抽象的
固体前临床调查作为临床研究的基础。高质量的临床试验仍然是评估介入治疗的明确措施。临床决策应独立于媒体和政治宣传。
冠状病毒疾病2019(Covid-19)仍然对全球卫生和经济造成了巨大影响。对Covid-19的初始斗争主要涉及非药剂学措施,包括社会偏差,面部面部面部面具,主动筛选和隔离等。在药理学干预方面,在针对严重急性呼吸综合征冠状病毒的疫苗开发中取得了巨大进展2(SARS-COV-2),尽管几种突变体变异的外观提高了持久免疫的担忧。既定药物的重新批准是在治疗或预防对Covid-19中寻找武器的另一种策略。虽然已经用治疗效果证明了包括皮质类固醇的免疫调节药物,但目前没有抗病毒药物已被视为保护性。
最初作为抗疟疾药物,氯化喹啉/羟氯喹在被广泛应用于治疗中的风湿性疾病,包括Systemic Lupus红斑和类风湿性关节炎[1].先前已经报道了氯喹的一些潜在的抗病毒作用(包括SARS-COV和人冠状病毒OC43感染)[2- - - - - -6但证据主要是临床前的,结果好坏参半。自2019冠状病毒病爆发以来,氯喹/羟氯喹一直是科学界的宠儿。据报道,在大流行早期,氯喹对SARS-CoV-2有抗病毒作用在体外细胞系模型[7].后来,其毒性较小的衍生物羟氯喹被证明在细胞模型中具有类似但稍弱的效力[8].初步回顾性分析报告了与标准护理相比,Covid-19患者的Covid-19患者的病毒间隙更快的病毒间隙(以及羟氯喹和二霉素的组合)[9]但是研究设计和数据解释仍然存在争议。
尽管缺乏进一步的证据,但羟氯喹对Covid-19的临床试验很快就会在全球范围内发射。在写作稿件时,已经有281名注册试验(Clinicaltrials.gov)羟基氯喹治疗Covid-19,有些人仍在招募。通过政治人物,羟基氯喹甚至被称为对抗冠状病毒的“游戏变化者”,并很快被授予紧急使用授权。
虽然有些研究人员促进了使用羟基氯喹(以及与阿奇霉素的组合)[10.]其他人报告了中性导致观察研究的结果[11.,12.小规模的介入试验[13.].在暴露后预防中也没有发现保护作用[14.].此外,羟氯喹不良反应的风险,包括QT间期延长也受到了关注[15.,16.].在这急于寻找Covid-19的治疗方法,社区等待着高质量的随机临床试验来吸引最终结论。
Praphac-Covid研究组进行了一项双盲安慰剂对照试验,以研究羟基氯喹和二十霉素治疗住院PCR确认的Covid-19患者的影响[17.].干预组施用中等剂量的羟基氯喹和二十霉素15天,而对照组接受安慰剂/安慰剂和标准护理。由于预先计划的临时分析,由于无用,预先终止了试验。研究人员得出结论,阿奇霉素和羟基甲基喹的组合没有改善Covid-19患者住院的存活或长度。这与ERS指南的最新建议一致[18.].
此前,开放标签恢复和团结试验报告了住院Covid-19患者中羟氯喹和阿奇霉素的中性效果[19.- - - - - -21.].来自巴西的Coalition I试验进一步表明,这两种药物的联合并没有改善轻到中度COVID-19患者的临床状况[22.].虽然ProPAC-COVID试验不是迄今为止首个或规模最大的研究羟氯喹对COVID-19疗效的试验,但它的优势在于,当顺序量表和出院等结果可能受到医生的影响时,它的双盲和安慰剂对照设计。另一个优点是所有试验参与者都经过实验室PCR的确认。中期分析时试验提前终止和样本量相对较小是主要限制,但总体而言,这项设计良好、依从性良好的试验为讨论COVID-19中的羟氯喹提供了有价值的信息。它还强调了高质量的随机对照试验在循证医学中的关键作用,特别是在如此严重的大流行期间。
羟氯喹和阿奇霉素是COVID-19大流行中最常用的改用药物。由于乐观的临床前和早期临床报告,或许也由于对未知疾病的恐惧以及急于找到治疗方法,羟氯喹的使用从2020年3月至4月迅速增加[23.].后来,随着逐步释放的临床证据,它在5月和6月的使用率急剧下降。随后的临床前调查还表明,羟氯喹在猴肾细胞系中的抗病毒作用(veroe6,如前所述[8])不转化为抑制原发性呼吸上皮细胞中病毒复制。它也没有赋予灵长类动物动物模型中的SARS-COV-2感染的保护[24.,25.].差异差异体内和在体外表型应该已经停止将羟基氯喹推向人类使用治疗Covid-19,但为时已晚,因为已经启动了许多临床试验并授权紧急使用。
如何应对研究并找到一种针对新出现的病原体的治疗方法,尤其是在大流行期间?新冠肺炎中羟氯喹的故事有很多值得学习的地方。首先,扎实的临床前研究是临床研究的基础。从化合物筛选,在体外在这种大流行时期,动物模型的分析、确认,一直到临床试验都可以加速,但为了节省时间,不应跳过任何临床前程序。事实上,所谓“战时”的及时突破,很大程度上依赖于“和平时期”完成的众多准备工作。如果大流行停止,就不能停止对科学研究的投资。其次,高质量的临床试验,无论何时可行,仍然是评估介入治疗的决定性措施。回顾性分析和观察性研究可能提供及时和有用的信息,但在评估这些证据时必须谨慎,多队列/研究的交叉验证是最佳的。从少数或单个队列中得出的结论,特别是当样本数量有限时,可能会有偏差。来自精心设计、严格遵守、最好是大规模随机临床试验的高水平证据对做出临床决定很重要。COVID-19临床研究的经验表明,在此类大流行期间,快速开展高水平随机对照试验是可行的,而简单、大型的平台试验可能是最强大的。第三,临床决策应独立于媒体和政治宣传。在急于寻找治疗方法的时候,保持冷静和客观可能是一种挑战,但保持中立是必要的。 Further, the pandemic is putting forward higher expectations for physicians and scientists – correct information has to be conveyed directly and precisely to the general public. We need to get prepared.
面对新的疾病,决定是由最佳可用证据制成的,并且在新的证据表明时会进一步修改。一些被认为是错误的选择或不恰当的选择可能是“正确”,在较早的时间内具有有限的证据。在此过程中,经验是积累的,医学是先进的,经验医学转变为基于证据的药物。
我们从当前的COVID-19大流行中吸取了很多教训。我们准备好迎接下一个挑战了吗?
脚注
兴趣冲突:徐博士没有披露。
利益冲突:曹博士没有什么可透露的。
- 已收到2021年7月18日。
- 接受2021年7月19日。
- 版权所有©作者2021。
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