文摘
严重肺动脉高血压患者(PAH)在纽约心脏协会(NYHA)功能类(FC) III / IV预后不佳,尽管生存利益与静脉epoprostenol演示。在这个试点研究,疗效和安全性三联合疗法的患者严重的多环芳烃进行了研究。
新诊断的数据NYHA FC III / IV PAH患者(n = 19)开始接受预付三联合治疗(应用波生坦静脉epoprostenol、和西地那非)回顾性收集从一个未来的注册表。
6分钟步行试验的距离,显著改善血液动力学观察经过4个月的三重组合治疗18例(p < 0.01);17个病人提高了NYHA FC I或II。一个病人是不包括在4月评估(由于紧急肺移植3)月(平均±。在最后的评价sd32±19个月),所有18个患者临床和血液动力学的持续改进。总生存期三重组合估计队列1 100%,2和3年。预计生存从法国方程计算为75% (95% CI 68 - 82%), 60% (95% CI 50 - 70%)和49%(95%可信区间38 - 60%),分别为2和3年。
这个试验研究提供了初步的证据,前期的长期效益三联合治疗患者的严重的多环芳烃。
文摘
前期三联合治疗显示承诺严重肺动脉高血压的长期疗效http://ow.ly/tKgHX
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种进步的和毁灭性的疾病特点是逐步增加肺血管阻力(PVR)。多环芳烃的复杂的发病机制涉及三个关键通路功能障碍:内皮素通路,环前列腺素途径和一氧化氮通路(1]。这种障碍导致细胞增殖,增加肺血管重塑和血管收缩,最终导致增加PVR和右心衰和死亡(1]。现代治疗的时代,更好地理解病理生理学的多环芳烃和PAH-specific的可用性疗法提高了PAH患者生存率;然而,尽管有这些进步,多环芳烃仍无法治愈的2]。
PAH严重性分类根据提供的指导纽约心脏协会(NYHA),哪些链接的症状多环芳烃与活动限制,范围从功能类(FC),症状是最小的,不限制体力活动,NYHA FC IV,症状严重,导致无法进行任何体育活动3]。目前的多环芳烃的管理指导方针建议环前列腺素,如epoprostenol,作为一线治疗的病人在FC III或IV (3]。尽管epoprostenol已经显示出改善特发性肺动脉高压患者的生存期随机对照研究(4],NYHA FC患者静脉,在FC三世可怜的心输出量,还有极其不良预后[2,5- - - - - -7]。
联合治疗的开始,一个额外的PAH-specific治疗药物添加到背景,建议患者没有充分应对单一疗法3]。然而,这种顺序相结合的方法建立了多环芳烃疗法已经有限的成功(8- - - - - -13]。此外,随机对照试验的结果与序贯联合治疗不均匀,与主端点(6分钟步行试验的距离的变化(6随钻测量)在所有这些试验)得到满足在五个人中只有两个研究[8- - - - - -10,12,13]。
已经假定前期联合治疗针对不同通路参与了发病机理的多环芳烃可能有利于NYHA FC患者III / IV,这研究在最近的一个随机对照试验和观察研究,临床特点与一些改善报告(14,15]。
目前的研究调查epoprostenol组成的三重组合疗法的疗效,应用波生坦和西地那非在PAH患者NYHA FC III / IV严重血流动力学障碍,并确定三联合治疗患者提供了增强的生存利益严重的多环芳烃。
方法
这项回顾性研究符合《赫尔辛基宣言》。尽管法国法律不需要伦理委员会批准或知情同意回顾性收集数据,对数据进行匿名并根据委员会的要求履行国家Informatique等自由,该组织致力于隐私,信息技术在法国和公民权利。委员会批准用于收集和分析数据的方法5月24日,2003(批准号842063)。
研究设计
回顾性分析,数据连续新诊断的多环芳烃(事件例)有严重症状的患者承认法国参考中心和多环芳烃的一些区域中心进行评估,并启动前期三重epoprostenol组成的联合治疗(静脉),应用波生坦西地那非和收集。患者符合入选标准为2007年12月至2012年7月。观察期间在2013年7月结束,报名后1年最后的耐心。
病人
成人患者(18 - 65岁)与特发性、遗传或anorexigen-associated PAH NYHA FC III / IV和严重血流动力学障碍有资格三联合治疗,包括在这项研究。严重的血流动力学障碍定义为心脏指数< 2.0 L·分钟−1·米−2和/或右心房压力> 20毫米汞柱和/或PVR≥1000达因·s·厘米−5。
PAH患者伴有结缔组织疾病、先天性心脏病、艾滋病病毒感染或门静脉高压被排除在外。非团体1肺动脉高压患者也被排除在外。
治疗方案
Epoprostenol
Epoprostenol充满不断使用便携式输液泵(CADD-Plus遗产,西姆斯Deltec Inc,圣保罗,MN,美国)。静脉输液的访问epoprostenol被插入一个永久的获得,逼进Groshong导管(巴德访问系统、盐湖城、UT、美国)锁骨下静脉。ng Epoprostenol疗法(1公斤−1·敏−1)是在患者住院病人接受专家发起的中心和剂量增加每12 h。5天,一次剂量的10 ng·公斤−1·敏−1已经达到,病人出院。剂量进一步up-titrated 1 ng·公斤−1·敏−1每2周最多16 ng·公斤−1·敏−1根据病人的耐受性。
应用波生坦
开始应用波生坦是与epoprostenol治疗剂量的62.5毫克,每日两次。4周后,这是增加到125毫克每日两次研究的其余部分。每2周肝功能测试进行前2个月,之后每月。如果肝酶升高(超过正常上限的3倍(ULN)),然后应用波生坦被停止或相应的剂量调整。
西地那非
西地那非开始学习第五天,年底第一epoprostenol滴定。昔多芬发起和维持在20毫克的剂量每天三次。
研究评估
变量在基线评估,三联合治疗开始后的4个月,每年一次,直到研究结束包括NYHA FC、6随钻测量和肺血液动力学(评估右心catheterisation (RHC))。急性肺vasoreactivity测试执行吸入一氧化氮在所有患者的血液动力学的评估。如果患者不能6分钟步行试验的测试执行在基线或任何后续访问,6随钻测量的零记录。最后访问被定义为时间点,一个完整的评价(包括RHC)进行。在整个研究期间不良事件记录。
统计分析
数据被存储在个人电脑数据表格。分析使用Microsoft Excel 2007中的StatEL统计软件包(科学的广告,法国巴黎)。所有数据都表示为±sd。比较的随钻测量和血液动力学的变量获得基线,4月和最终评估访问使用单向方差分析为正态分布变量配对组,非正态分布的非参数弗里德曼测试变量。事后比较了使用纽曼和Keuls测试或非参数Wilcoxon测试,是适当的。卡方测试独立是用来比较差异NYHA FC在基线评估,4月和最终评价。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
总体存活率都使用意向性治疗分析的方法。生存分析,诊断RHC(< 1日期前一周开始治疗)作为起点来确定长度的生存。截止日期是7月31日,2013年。kaplan meier方法被用来估计总体存活率在每个时间间隔。病人肺移植被认为是审查日期的移植。预计生存使用生存预测方程计算(通常称为法国方程)使用三个变量,性别,6在诊断,在诊断和随钻测量心输出量(如前所述)(16]。
结果
患者基线特征
在研究期间,19名患者被确认为收到前期三组合治疗方案,包括在分析中。两个额外的患者也被认为是有资格获得这种治疗方案,但在治疗开始之前就去世了。
基线人口统计学、运动能力和血液动力学所示表1。的13个病人基因检测,10是骨形态形成蛋白受体II型(BMPR2)突变携带者和被认为是遗传的多环芳烃。6分钟步行试验的测试6个病人无法执行基线。没有病人表现出积极应对急性肺vasoreactivity测试使用当前的标准:平均肺动脉压(肺动脉平均)减少从67.7±15.8毫米汞柱(范围47 - 103毫米汞柱),66.1±17.5毫米汞柱(范围45 - 100毫米汞柱)。
治疗剂量
在基线的平均剂量epoprostenol,月4和最终的访问所示表2。调整应用波生坦剂量在研究过程中并没有要求任何病人,尽管应用波生坦治疗11.5和32个月后被撤销两个病人由于肝酶升高。
月4和长期随访评估
19病人开始前期的三重组合方案,18经历了显著的临床和4个月的治疗后血液动力学的改善(p < 0.01)和17 NYHA FC I / II (图1和表2)。对前期三联合治疗一个病人开始并不包含在4月的评估。这个20岁的女性与特发性肺动脉高压临床和血液动力学的障碍和严重的基线(NYHA FC IV, 6随钻测量0 m;肺动脉平均103毫米汞柱,心脏指数1.40 L·分钟−1·米−2和PVR 3404达因·s·厘米−5)没有改进治疗和成功地进行了紧急心肺移植在3月。
所有在4月随访18例评估(随访时间:平均41.2±13.4个月;平均39.2个月;范围13.7 - -69.4个月)。最终完成评估,包括RHC,后进行32.3±19.4个月(范围8.5 - -73.3个月)。两个病人停止应用波生坦由于肝酶升高,但继续epoprostenol和西地那非双重治疗。NYHA FC的变化,6随钻测量和血液动力学治疗期间所示表2。所有患者有持续的临床和血液动力学的改善。显著增加在6月之间观察随钻测量4和最后的随访(p < 0.01)。截至2013年9月1日起,所有18个病人还活着,NYHA FC I / II。
生存分析
所有患者启动前期三联合治疗还活着后平均41.2±13.4个月的跟进。估计总体存活率分别为100%、100%和100%在1、2和3年,和各自的transplant-free生存估计分别为94%,94%和94%。预计生存从法国方程计算为75% (95% CI 68 - 82%), 60% (95% CI 50 - 70%)和49%(95%可信区间38 - 60%),分别为2和3年。
安全
大多数不良事件是典型的epoprostenol疗法(下巴疼痛,可控的头痛、腹泻或冲洗)。两个患者无症状的肝酶升高(ULN超过8倍),需要应用波生坦撤军后11.5和31.5个月三联合治疗。没有任何临床或血流动力学恶化后观察随访32和17.5个月的病人。
讨论
我们的研究描述了另一种治疗策略,目前建议(3)患者严重特发性和遗传的多环芳烃。病人与epoprostenol前期三联合治疗,应用波生坦在FC和西地那非经验的改进,运动能力和心肺血液动力学。此外,生存前景更好的在这些患者在前期三联合治疗比预期可能是基于方程来源于法国注册表。
病人评估在当前的研究中表示一个事件特别严重的人口多环芳烃就是明证NYHA FC IV的高比例的患者;血流动力学障碍的程度,特别是低心输出量;和患者的比例高BMPR2突变,这已被证明是与更严重的血液动力学的妥协在诊断(17,18]。除了一个病人,所有那些对待三联合治疗改善从NYHA FC III / IV至少FC II治疗4个月后,这个功能改进是持续在长期随访。实现NYHA FC II的起始治疗已被证明是更好的PAH患者预后的指标,因此,被认为是PAH患者的治疗目标(3,5,7]。此外,初步改善血流动力学变量保存最后访问(意思是32个月)进一步显著增加6随钻测量从4月的最后访问报告。虽然两个病人停止应用波生坦在长期随访阶段,他们在FC II或降低使用维护养成epoprostenol和西地那非。
心脏指数增加的血液动力学的改善和PVR报道这些病人可能导致与三重联合疗法治疗后观察到的生存利益。这些血液动力学的指数曾被认定为独立的预后因素多环芳烃(5,7,19,20.]。有趣的是,肺压力也明显下降(平均> 20毫米汞柱后4个月)与前期三联合治疗,这是非常不寻常的与所有其他PAH-targeted治疗方案。PAH患者应对血管舒张和接收钙通道阻滞剂,肺动脉平均下降显著增加心输出量/相关指数与一个长期生存密切相关21]。可以假定观测这种类型的血液动力学的响应与PAH-targeted疗法也可能导致生存受益。
最近的一项研究相似的患者群的K电磁脉冲et al。(15]表明,前期双重应用波生坦治疗和epoprostenol改善患者的血液动力学、FC、运动能力和临床状态在4月。他们发现,经过4个月的治疗,PVR显著改善患者双重疗法(−48±17%)的患者相比,epoprostenol单一疗法(−29±17%)。虽然不适合直接比较不同研究的结果,这些数据似乎符合本文提供的三重联合治疗分析;改变PVR从基线到月4−67±10%。关于总体存活率估计,不是所有的病人在研究K电磁脉冲et al。(15)取得了相同级别的治疗成功报道在前期三联合治疗。具体来说,整体存活率估计前期epoprostenol和应用波生坦联合治疗是100%,94%,94%和74%在1、2、3和4年,分别为87%,77%,67%和62% epoprostenol单药治疗组在研究K电磁脉冲et al。(15];这只代表一种趋势总体生存。没有显著差异的速度transplant-free生存,双重治疗组有三个病人需要肺移植在治疗前34个月(15]。在这项研究中,K电磁脉冲et al。(15),基线特征的分析表明,在双重治疗失败的患者基线值比患者治疗成功。有趣的是,患者的基线特征在目前的研究中,一般来说,类似于病人不受益于前期双K的联合治疗的研究电磁脉冲et al。(15]。
在当前的分析相对较少的患者,更大比例的人有更多的严重疾病,生存与三重联合治疗100%至3年。此外,只有一个19岁的病人三联合治疗没有改善在4月,需要心肺移植;如结果部分所述,她有严重的临床和血液动力学的缺陷。这些发现是特别相关,尽管增加意识,大多数的PAH患者在诊断NYHA FC III / IV,很大一部分是在第四NYHA FC (2,22]。这些患者的存活率,甚至在现代治疗时代,仍然贫穷;肺动脉高压在法国网络,例如,估计事件患者的生存(66% NYHA FC NYHA III和12.5% FC IV)在1、2和3年是85.7%,69.6%和54.9%,分别,尤其是贫困病人NYHA FC IV (2]。
前期双重联合治疗的潜力已经被研究应用波生坦在一个随机对照研究中涉及epoprostenol和严重的患者多环芳烃(14]。相比相对长期随访的病人在这里描述的观测调查和双重联合治疗分析(15),BREATHE-2研究调查结合16周的疗效和安全性。统计学无意义的趋势增强的好处的组合方案epoprostenol单一疗法提供了一个理由进一步研究前期联合治疗,但没有足够的证据表明这治疗方案是采用治疗指南。然而,联合治疗,PAH-specific疗法启动顺序变得正常的PAH患者临床管理的一部分,尽管缺乏强劲的临床资料。前期分析的双重疗法和当前的前期调查三联合治疗提供初步证据表明,可能有一个角色的前期方案组合,尤其是在患者严重的多环芳烃。
本研究的发现小的患者数量是有限的,人的高度选择疾病严重程度和病因学。此外,这不是一个随机对照试验,因此,这些结果不能直接与单一治疗方法与epoprostenol或连续的双重疗法epoprostenol和西地那非或epoprostenol和应用波生坦。大型随机对照试验需要提供进一步的长期数据严重PAH患者的预后生存/处理前期联合治疗。本研究在特发性或遗传PAH患者;进一步的试验也将帮助医生确定治疗不同的患者人群的最佳组合。这项初步研究的结果提供了初步的证据支持的长期好处前期三联合治疗患者严重的多环芳烃。
脚注
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支持声明:编辑提供的支持是l·奎因(英国元素沟通,Westerham)和由Actelion股价制药有限公司(瑞士Allschwil)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年7月9日。
- 接受2014年2月11日。
- ©2014人队