摘要
纽约心脏协会(NYHA)功能分级(FC) III/IV的严重肺动脉高压(PAH)患者预后较差,尽管静脉注射epoprostenol可改善生存。在这项初步研究中,研究了重度PAH患者三联治疗方案的有效性和安全性。
从前瞻性登记中回顾性收集了新诊断的NYHA FC III/IV型PAH患者(n=19)的数据,这些患者开始接受前期三联治疗(静脉注射epoprostenol,波生坦和西地那非)。
18例患者经4个月三联治疗后6分钟步行距离和血流动力学均有显著改善(p<0.01);17例患者改善至NYHA FC I或II。第4个月评估中未纳入1例患者(由于第3个月进行了紧急肺移植)。在最终评估中(平均±sd32±19个月),18例患者临床和血流动力学均得到持续改善。三组联合组在1、2和3年的总生存率估计为100%。根据法国方程计算的1年、2年和3年的预期生存率分别为75% (95% CI 68-82%)、60% (95% CI 50-70%)和49% (95% CI 38-60%)。
这项初步研究为重度PAH患者早期三联治疗的长期益处提供了初步证据。
摘要
前期三联疗法治疗重度肺动脉高压有良好的远期疗效http://ow.ly/tKgHX
简介
肺动脉高压(PAH)是一种进行性的毁灭性疾病,其特征是肺血管阻力(PVR)的进行性增加。PAH发病机制复杂,涉及内皮素通路、前列环素通路和一氧化氮通路三个关键通路的功能障碍[1].这种功能障碍导致细胞增殖增加,肺血管重构和血管收缩,从而导致PVR增加,最终导致右心衰和死亡[1].在现代治疗时代,对PAH病理生理学的更好理解和PAH特异性治疗的可用性提高了PAH患者的生存率;然而,尽管有这些进步,多环芳烃仍然无法治愈[2].
多环芳烃严重程度根据纽约心脏协会(NYHA)提供的指南进行分类,该指南将多环芳烃症状与活动限制联系起来,范围从症状轻微且不限制身体活动的功能类(FC) I到症状严重且导致无法进行任何身体活动的NYHA FC IV [3.].目前的多环芳烃管理指南建议将前列环素类药物,如epoprostenol,作为FC III或IV患者的一线治疗方法[3.].尽管在一项随机对照研究中,epoprostenol已被证明可以提高特发性PAH患者的生存率[4], NYHA FC IV患者,以及心排血量较差的FC III患者,预后仍极差[2,5- - - - - -7].
对于对单一疗法反应不充分的患者,建议开始联合治疗,其中在背景药物的基础上添加额外的多环芳烃特异性治疗[3.].然而,这种循序渐进的方法结合已建立的多环芳烃疗法的成功有限[8- - - - - -13].此外,采用序次联合治疗的随机对照试验的结果并不统一,主要终点(即所有这些试验中6分钟步行距离(6MWD)的变化)在五分之二的研究中得到满足[8- - - - - -10,12,13].
据推测,针对PAH发病机制中涉及的不同途径的前期联合治疗可能对NYHA FC III/IV患者有益,这已在一项随机对照试验和最近的一项观察性研究中进行了研究,并报道了临床特征的一些改善[14,15].
目前的研究调查了由epoprostenol、波生坦和西地那非组成的三联疗法对NYHA FC III/IV期严重血流动力学损伤的PAH患者的疗效,并确定三联疗法是否能增强严重PAH患者的生存益处。
方法
这项回顾性研究符合《赫尔辛基宣言》。尽管法国法律不要求道德委员会批准或知情同意进行回顾性数据收集,但数据是匿名的,并按照法国致力于隐私、信息技术和公民权利的组织国家信息委员会(Commission Nationale Informatique)和Liberté的要求进行了合规。该委员会于2003年5月24日批准了用于收集和分析数据的方法(批准号842063)。
研究设计
在这项回顾性分析中,收集了连续的新诊断的PAH患者(事件病例)的数据,这些患者症状严重,接受法国参考中心和一些区域中心的PAH评估,并开始前期三联治疗,包括epoprostenol(静脉注射)、波生坦和西地那非。符合纳入标准的患者在2007年12月至2012年7月期间入组。观察期结束于2013年7月,即最后一名患者入组后1年。
病人
NYHA FC III/IV中患有特发性、遗传性或厌食素相关PAH的成年患者(18-65岁),并伴有严重的血流动力学损伤,符合三联治疗的条件,并纳入了该研究。严重血流动力学障碍定义为心脏指数<2.0 L·min−1·米−2和/或平均右房压>20 mmHg和/或PVR≥1000 dyn·s·cm−5.
排除伴有结缔组织疾病、先天性心脏病、HIV感染或门脉高压的多环芳烃患者。非1组肺动脉高压患者也被排除在外。
治疗方案
Epoprostenol
使用便携式输液泵(CADD-Plus Legacy, Sims Deltec Inc, St Paul, MN, USA)连续输注环氧前列醇。通过将永久的隧道式Groshong导管(Bard access System, Salt Lake City, UT, USA)插入锁骨下静脉,获得灌注epoprostenol的静脉通道。环氧前列醇治疗(1 ng·kg−1·敏−1)在专家中心住院时开始,剂量每12小时增加一次。第5天,一次剂量为10 ng·kg−1·敏−1已经达到,病人就出院了。剂量进一步增加1 ng·kg−1·敏−1每2周最多为16 ng·kg−1·敏−1,取决于患者的耐受性。
应用波生坦
波生坦与epoprostenol治疗同时开始,剂量为62.5 mg,每日两次。4周后,在接下来的研究中增加到每天两次125毫克。前2个月每2周进行一次肝功能检查,此后每月进行一次。如果肝酶升高(超过正常上限(ULN)的三倍),则停止波生坦或相应调整剂量。
西地那非
西地那非在研究第5天,第一个epoprostenol滴定期结束时开始使用。西地那非起始剂量为20mg,每日三次。
研究评估
在基线、三联治疗开始后4个月以及每年一次直到研究结束时评估的变量包括NYHA FC、6MWD和肺血流动力学(通过右心导管(RHC)评估)。在第一次血流动力学评估时,所有患者都进行了吸入一氧化氮的急性肺部血管反应性试验。如果患者在基线或任何随访时无法进行6分钟行走测试,则记录6MWD为零。最终访视定义为进行完整评估(包括RHC)的时间点。在整个研究期间记录不良事件。
统计分析
数据存储在基于个人电脑的数据电子表格中。使用Microsoft Excel 2007中的StatEL统计包进行分析(广告科学,巴黎,法国)。所有数据均以均数±表示sd.对基线、第4个月和最终评估来访时获得的6MWD和血流动力学变量进行比较,对正态分布变量采用单因素方差分析,对非正态分布变量采用非参数Friedman检验。事后比较采用Newman和Keuls检验或非参数Wilcoxon检验。采用卡方独立检验比较基线、第4个月和最终评估来访时NYHA FC评估之间的差异。p值<0.05为有统计学意义。
采用意向治疗方法对总生存期进行分析。对于生存分析,以诊断性RHC的日期(治疗开始前<1周)为起点来确定生存时间。截止日期是2013年7月31日。Kaplan-Meier方法用于估计每个间隔的总生存期。接受肺移植的患者在移植之日被认为是截尾的。如前所述,使用生存预测方程(通常称为法国方程)计算预期生存,该方程包含三个变量,性别、诊断时的6MWD和心排血量[16].
结果
基线患者特征
在研究期间,有19例患者被确定为接受了前期三重联合治疗方案,并纳入分析。另外两名患者也被认为有资格接受这种治疗方案,但在治疗开始前死亡。
基线人口统计,运动能力和血流动力学显示在表1.在接受基因测试的13名患者中,10名为骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)突变携带者,被认为具有遗传性多环芳烃。6例患者无法在基线时进行6分钟步行测试。使用目前的标准,没有患者对急性肺血管反应性测试表现出阳性反应:平均肺动脉压(mPAP)从67.7±15.8 mmHg (47-103 mmHg范围)下降到66.1±17.5 mmHg (45-100 mmHg范围)。
治疗剂量
基线、第4个月和最后一次就诊时的平均剂量显示在表2.在研究过程中,任何患者都不需要调整波生坦的剂量,尽管两名患者在11.5个月和32个月后由于肝酶升高而停止了波生坦治疗。
第4个月和长期随访评估
在19例开始前期三联方案的患者中,18例在4个月的治疗后出现了显著的临床和血流动力学改善(p<0.01), 17例在NYHA FC I/II (图1而且表2).一名开始接受前期三联治疗的患者未纳入第4个月的评估。患者为20岁女性,特发性多环芳烃,基线时有严重临床和血流动力学障碍(NYHA FC IV, 6MWD 0 m;mPAP 103 mmHg,心脏指数1.40 L·min−1·米−2和PVR 3404 dyn·s·cm−5)并没有改善治疗,并在第3个月成功地进行了紧急心肺移植。
18例患者在第4个月评估后均进行随访(随访时间:平均41.2±13.4个月;中位39.2个月;范围13.7-69.4个月)。32.3±19.4个月(8.5-73.3个月)后进行最终完整评估,包括RHC。2例患者因肝酶升高停用波生坦,但继续使用epoprostenol和西地那非双联治疗。治疗期间NYHA FC、6MWD和血流动力学的变化见表2.所有患者均有持续的临床和血流动力学改善。在第4个月至最后一次随访期间,6MWD显著增加(p<0.01)。截至2013年9月1日,所有18例患者均存活并处于NYHA FC I/II。
生存分析
在平均随访41.2±13.4个月后,所有开始前期三联治疗的患者仍然存活。1年、2年和3年的总生存率分别为100%、100%和100%,无移植生存率分别为94%、94%和94%。根据法国方程计算的1年、2年和3年的预期生存率分别为75% (95% CI 68-82%)、60% (95% CI 50-70%)和49% (95% CI 38-60%)。
安全
大多数不良事件是典型的epoprostenol治疗(下巴疼痛、可控制的头痛、腹泻或潮红)。2例患者出现无症状的肝酶升高(超过ULN的8倍),需要在三联治疗11.5和31.5个月后停用波生坦。这些患者在随访32个月和17.5个月后均未观察到临床或血流动力学恶化。
讨论
我们的研究描述了一种替代目前推荐的治疗策略[3.]用于重度特发性和遗传性多环芳烃患者。前期接受epoprostenol、波生坦和西地那非三联治疗的患者在FC、运动能力和心肺血流动力学方面均有改善。此外,这些患者接受前期三联治疗的生存前景比根据法国注册表得出的方程所预期的要好。
本研究评估的患者群体代表了特别严重的多环芳烃的事件人群,NYHA FC IV患者的高比例证明了这一点;血流动力学受损的程度,尤其是极低的心排血量;而且有很高比例的病人BMPR2突变,已被证明与诊断时更严重的血流动力学损害有关[17,18].除1例患者外,所有接受三联治疗的患者在治疗4个月后均从NYHA FC III/IV改善至至少FC II,且这种功能改善在长期随访中持续。治疗开始后达到NYHA FC II已被证明是PAH患者预后更好的一个指标,因此被认为是PAH患者的治疗靶点[3.,5,7].此外,血流动力学变量的初步改善一直维持到最后一次就诊(平均32个月),据报道,从第4个月到最后一次就诊,6MWD进一步显著增加。虽然有2例患者在长期随访期间停用波生坦,但他们使用epoprostenol和sildenafil联合方案维持在FC II或更低水平。
在这些患者中,心脏指数增加和PVR下降的血流动力学改善可能有助于观察到三联疗法治疗后的生存获益。这些血流动力学指标以前已被确定为PAH的独立预后因素[5,7,19,20.].值得注意的是,前期三联治疗的肺压也显著下降(4个月后平均下降>20 mmHg),这在所有其他多环芳烃靶向治疗方案中是非常罕见的。对于对血管扩张剂有急性反应并接受钙通道阻滞剂的PAH患者,mPAP下降与心排血量/指数显著增加密切相关,与长期生存密切相关[21].有人可能会假设,多环芳烃靶向治疗观察到这种类型的血流动力学反应也可能导致生存获益。
最近K电磁脉冲et al。[15]显示波生坦和epoprostenol的前期双联治疗改善了患者的血流动力学、FC、运动能力和第4个月的临床状况。他们发现,在4个月的治疗后,双联治疗的患者PVR(−48±17%)明显优于单药治疗的患者(−29±17%)。虽然不适合直接比较不同研究的结果,但这些数据似乎与本文提出的三联疗法分析一致;PVR从基线到第4个月的变化为- 67±10%。关于总体生存估计,并非所有K电磁脉冲et al。[15]获得了与前面三联疗法相同的治疗成功水平。具体地说,前期epoprostenol和波生坦联合治疗的总生存率在1、2、3和4年时分别为100%、94%、94%和74%,而K的研究中epoprostenol单药治疗组的总生存率分别为87%、77%、67%和62%电磁脉冲et al。[15];这只代表了总体生存率的一个趋势。无移植生存率无显著差异,双联治疗组有3例患者在治疗的前34个月内需要肺移植[15].在K电磁脉冲et al。[15],基线特征分析显示,双重治疗失败的患者基线值比治疗成功的患者差。有趣的是,本研究中患者的基线特征总体上与K的研究中未受益于前期双联治疗的患者相似电磁脉冲et al。[15].
在目前分析的相对较少的患者中,更大比例的患者病情更严重,三联治疗3年生存率为100%。此外,19例接受三联治疗的患者中只有1例在第4个月时没有改善,需要心肺移植;如结果部分所述,她在基线时有严重的临床和血流动力学损伤。考虑到尽管意识不断提高,但大多数PAH患者在诊断时处于NYHA FC III/IV期,其中相当一部分处于NYHA FC IV期,这些发现尤其相关[2,22].即使在现代治疗时代,这些患者的存活率仍然很低;例如,在法国肺动脉高压网络中,发病患者(66% NYHA FC III和12.5% NYHA FC IV) 1、2和3年的估计生存率分别为85.7%、69.6%和54.9%,NYHA FC IV患者的生存率尤其低[2].
在一项涉及epoprostenol和波生坦的单一随机对照研究中,对严重PAH患者进行前期双重联合治疗的潜力进行了研究[14].与本文描述的观察性调查和双联合治疗分析中患者的相对长期随访相比[15,呼吸-2研究调查了该组合的疗效和安全性,为期16周。联合治疗方案优于epoprostenol单药治疗的统计学上不显著的获益趋势为进一步研究前期联合治疗提供了基础,但没有足够的证据使该治疗方案被纳入治疗指南。然而,尽管缺乏可靠的临床数据,PAH特异性治疗的联合治疗正在成为PAH患者正常临床管理的一部分。前期双联治疗的分析和目前对前期三联治疗的研究提供了初步证据,表明前期联合治疗方案可能发挥作用,特别是在严重PAH患者中。
本研究的发现受到患者数量少的限制,这些患者在疾病严重程度和病因方面被高度选择。此外,这不是一项随机对照试验,因此,这些结果不能直接与使用epoprostenol的单药治疗方法或使用epoprostenol和西地那非或epoprostenol和波生坦的序贯双联治疗方法进行比较。需要进行大型随机对照试验,以进一步提供关于接受前期联合治疗的严重多环芳烃患者的生存/预后的长期数据。这项研究是在特发性或遗传性PAH患者中进行的;进一步的试验也将帮助医生确定不同患者群体的最佳治疗组合。这项初步研究的结果提供了初步证据,支持重度PAH患者前期三联疗法的长期益处。
脚注
有关编辑评论,请参阅1556页.
支持声明:编辑支持由L. Quine (Elements Communications, Westerham, UK)提供,Actelion Pharmaceuticals Ltd (Allschwil, Switzerland)资助。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年7月9日。
- 接受2014年2月11日。
- ©2014人队