摘要
在不同表型的学龄前喘息障碍的定义上意见不一致。目前的工作组建议使用术语“偶发性(病毒性)喘息”来描述间歇性喘息和发作之间良好的儿童,并使用“多重触发喘息”来描述在离散发作期间和外部都喘息的儿童。只有在对诊断有疑问时才需要进行检查。
根据现有有限的证据,吸入短效β2-激动剂通过计量吸入器/间隔剂组合建议缓解症状。教育父母关于致病因素和治疗方法是有用的。应避免接触烟草烟雾;当致敏已经确定时,可以考虑避免过敏原。对于多诱因喘息,建议采用吸入性皮质类固醇维持治疗;收益通常很小。孟鲁司特推荐用于治疗阵发性(病毒性)喘息,可在出现病毒性感冒症状时开始使用。
考虑到表型的大量重叠,以及患者可以从一种表型转移到另一种表型的事实,几乎所有复发性喘息的学龄前儿童都可以考虑吸入皮质类固醇和孟鲁司特,但如果没有明确的临床益处,则应停止使用。
需要设计良好的大型随机对照试验,对患者进行清晰的描述,以改进目前对这些常见综合征的治疗建议。
人口研究表明,大约三分之一的儿童在三岁前至少有一次喘息发作,6岁时喘息的累积患病率接近50%1,2.大多数学龄前儿童的喘息与病毒性上呼吸道感染有关,在这个年龄段经常复发。因此,反复喘息是一个非常常见的临床问题,面对整个世界的从业者。据估计,学龄前喘息问题占用了英国总医疗预算的0.15%3..尽管患病率很高,但关于学龄前喘息的病理生理学和治疗缺乏证据。
通过一些出生队列研究,特别是通过强调不同表型的存在,加强了对学龄前喘息病的理解1,4,5.然而,这些不同表型对治疗的可能影响在目前的国际哮喘诊断和管理指南中很少得到承认6- - - - - -8.事实上,尽管两个儿科学会最近发布了学龄前喘息障碍的指南9,10迄今为止,关于学龄前儿童喘息障碍诊断和管理的全面循证指南尚未发表。目前的ERS工作队正是为此目的而设立的。工作组将表型定义为在某些方面有用的一组相关特征,例如在管理儿童或理解疾病机制方面。考虑到所有喘息障碍(包括哮喘)的多因素性质,特别是学龄前喘息障碍,文献中描述的临床表型极有可能是广泛谱系喘息障碍的极端11,12.因此,工作组认识到,本报告中定义的表型并不详尽,许多个别患者可能不符合所描述的类别。表型之间可能有重叠,它们可能随着时间而改变。
本工作组的目的是根据所有现有证据制定治疗6岁以下儿童喘息的指南。
方法
进行文献检索,以确定有关学龄前喘息的材料。确定了11个相关的研究领域,每个领域由一名临床图书馆员根据预先确定的一系列关键临床问题和关键字进行文献检索。检索策略由临床图书馆员与工作组中每个小组的代表合作构建。检索包括Cochrane图书馆、PubMed和EMBASE,策略包括筛选,以根据研究类型(综述、随机对照试验和其他类型的实验研究)和年龄范围(0-5岁)限制结果。搜索策略的细节可根据要求提供。在大多数情况下,结果仅限于英语语言材料。没有日期限制。
每个小组至少由三人组成,审查检索到的相关论文的参考文献,如果需要,从个人档案中添加额外的论文。从检索到的相关论文的证据被分级,根据最近的建议13根据以下标准:研究设计和质量(系统综述和随机对照试验:高质量;观察性研究:低质量;任何其他类型的文章:质量很低),数据的一致性和相关性。每个小组都编写了一份报告草稿。这已提交给整个工作队征求意见。然后,各个报告由工作组主席(P.L.P. Brand和A. Bush)合并,目前的手稿被组织成三个主要部分:定义、评估和治疗。根据每个小组审查和分级的证据,工作队主席列出了一份建议清单,并根据“建议分级评估、发展和评价”(GRADE)方法对这些建议进行分级13.GRADE工作组建议使用一种不同的、更容易解释的系统,将建议分为四组:应该(或不应该)做,或可能应该(或不应该)做,而不是将建议的强度分为A、B、C或D。建议只能被归类为当整个工作组一致赞同这一建议时应该(或不应该)做的事情。
结果
本工作队的主要发现之一是,在这一年龄组提出建议所依据的证据有限。当原始研究无法提供证据时,考虑将叙述性评论和已发表的专家意见纳入本报告。除非特别说明,所有提交的证据质量都很低。当更多的证据出现时,目前的建议可能会改变。
定义
用于6岁以下儿童的定义常常令人困惑。虽然许多后来被诊断为哮喘的人在学龄前阶段就出现了他们的第一个症状,但在学龄前儿童中诊断哮喘是困难的。根据最新版的全球哮喘倡议(GINA)指南,哮喘是一种临床谱高度可变的综合征,以气道炎症为特征6.然而,对学龄前儿童炎症的研究很少,在有喘息的幼儿中可能没有炎症14.因此,采用单症状描述方法,如表1所示⇓他被收养了。工作组的大多数成员同意不使用哮喘一词来描述学龄前喘息疾病,因为没有足够的证据表明学龄前喘息疾病的病理生理学与年龄较大的儿童和成人的哮喘相似。
呼哧呼哧被定义为呼气时胸部发出的具有音乐品质的连续高音调声音。这是学龄前儿童呼吸噪音的一种形式15.父母对喘息的理解和定义大相径庭;有些人认为它是一种像口哨、吱吱声或喘气一样的声音,而另一些人则将它定义为不同的呼吸速率或风格,或者认为它与咳嗽相同15- - - - - -19.因此,如果仅根据父母的报告,孩子可能会被贴上喘息的标签,而实际上他们并没有。因此,如果可能的话,应由卫生专业人员确认喘息,记住并非所有的卫生保健工作者都能同样准确地估计喘息的严重程度20..
根据定义,目前的工作队尚未解决无喘息的孤立性咳嗽的临床问题。关于诊断和治疗儿童慢性咳嗽的指南可在其他地方找到21.由于喘息是胸内气道狭窄和呼气流量受限的最终结果,无论潜在机制如何,儿童喘息的原因有很多,包括气道解剖异常,囊性纤维化和支气管软化。工作组一致同意,学龄前儿童喘息的鉴别诊断不应在本报告中详细讨论,原因有很多。首先,很少有证据,如果有的话,支持有关诊断方法的婴儿喘息的建议。其次,学龄前儿童喘息的鉴别诊断在教材中已经有详细的论述22,23.第三,大多数临床医生和研究人员在没有深入讨论其鉴别诊断的情况下,就会认识到学龄前儿童反复喘息的临床问题。
由于遗传因素和环境之间的大量相互作用,导致反复喘息的原因可能因儿童而异,并且随着时间的推移在儿童内部也有所不同24.和成人一样25在美国,遗传和环境因素的特定组合决定了个体患者的表型。然而,在临床实践中,这些因素大多是未知的。
流行病学研究中使用的表型(暂态与持续性喘息)只能用于回顾性1,4,5.虽然这些表型的使用提高了对机制的理解,但它们对临床医生用处不大。虽然短暂性喘息的流行病学表型通常被认为等同于偶发性喘息的临床表型,但这从未得到证实。因此,喘息时间模式的定义(对临床医生有用)与喘息持续时间的回顾性定义(用于流行病学研究;表1⇓).
喘息时间模式的定义
插曲式(病毒式)喘息
章节式(病毒性)喘息被定义为喘息在离散的情节,与孩子良好的情节之间。虽然不是学龄前儿童所特有的26,27,这种表型似乎在学龄前儿童中最常见1,4,5.它通常与病毒性呼吸道感染的临床证据相关,尽管在临床实践中很少进行微生物诊断研究。最常见的病原体包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒和腺病毒28.反复发作往往是季节性的。
发病频率和严重程度的潜在因素仅被部分了解,但首次发病的严重程度(这又与先前存在的肺功能受损和年龄较小有关)、特异反应性、早产和暴露于烟草烟雾有关29- - - - - -35.初始发作是否归为细支气管炎无关紧要。同样,尚不清楚最初发作的病原体是否在决定长期结果方面起主要作用。RSV和鼻病毒都与长期持续喘息的风险增加有关36- - - - - -38.就RSV而言,大多数研究表明,这在11岁时就消失了,并且与特异反应风险的增加无关37.对于鼻病毒,缺乏这样的长期数据。
偶发性(病毒性)喘息通常会随着时间的推移而下降,在6岁时消失,但可以作为偶发性喘息继续到上学年龄,转变为多重触发喘息或在年龄较大时消失1,26.
喘息持续时间的回顾性流行病学描述
通过前瞻性出生队列研究确定了学龄前喘息的结局和相关特征;然而,就个人而言,这些类别只能通过回顾性来识别1,4,5.因此,这些表型只能用于流行病学研究,在临床实践中没有价值。已经确认了三个群体(表1)⇓),但应强调的是,这些组别之间有相当多的重叠,而适用的年龄限制是武断的。
在图森出生队列中,34%的儿童在生命的前3年出现喘息,但其中60%的儿童在6岁时停止喘息。作为一个群体,这些有短暂喘息的婴儿在首次呼吸道疾病之前表现出肺功能下降,暴露于母亲吸烟,并且没有湿疹个人史或哮喘家族史的特征1.为了预测哪些学龄前喘息患儿在6岁以后还会继续喘息,这些历史数据与血液嗜酸性粒细胞增多症等特征结合起来,形成了哮喘预测指数39.虽然哮喘预测指数阳性的儿童组对吸入皮质类固醇(ICS)治疗有反应40,41,该指标对个别患者喘息随时间消失或持续的预测价值仅具有适度的临床价值39.
15%的儿童在3岁后开始喘息,6岁时仍在喘息,被定义为迟发性喘息。这与母亲哮喘、男性和鼻炎史有关1.这组人倾向于特异反应,在出生时和整个青少年时期都表现出正常的肺功能42.
在前3年出现喘息并持续到6岁以上的儿童被称为持续性喘息者1.这与出生后第一年的肺功能正常有关,但从学龄前到成年期肺功能下降(在大多数但不是所有队列研究中),并伴有特异反应和哮喘家族史1,4,5.
长期的结果
长期研究表明,25%的持续性哮喘儿童在6个月大时开始喘息,75%的儿童在3岁时开始喘息1,4,5,43.尽管在一般人群水平和更严重疾病的患者中,学龄儿童哮喘的长期结果已经得到了广泛的研究,但关于学龄前喘息到成年的结果的证据很少。正在进行的出生队列研究应该能够提供2010年代一般人群的结果信息。考虑到更严重的早期喘息,2岁前因急性喘息住院的儿童中有一半到5岁时无症状,70%到10岁时无症状,但到17-20岁时只有57%44- - - - - -46这表明青少年时期有复发的倾向。女性、婴儿时期被动吸烟和对过敏原的早期敏感是症状持续到成年早期的危险因素,但病毒类型和早产不是。
建议:表型定义(基于低水平证据)
1)出于临床目的,应根据喘息的时间模式进行描述,并将其分为阵发性(病毒性)喘息或多诱因喘息。
2)短暂性、晚发性和持续性喘息的使用可能仅限于基于人群的队列研究,不应在临床上使用。
3)哮喘一词可能不应该用于学龄前儿童,因为缺乏有关潜在炎症的数据。
评估
病史及体格检查
病史采集和体格检查的目的是确认学龄前儿童患有喘息障碍,确定症状的模式、病情的严重程度和任何可能的触发因素,并寻找提示其他诊断或相关疾病的特征。对这些病症的详细诊断试验超出了本报告的范围,并已由其他人讨论23.
调查
学龄前喘息障碍的诊断可以仅通过病史进行。任何检查的类型、侵入性和数量在很大程度上取决于发病率的程度和对诊断的怀疑23.这是临床判断的问题。大多数临床医生同意,只有当症状从出生时就存在,气道阻塞异常严重,恢复非常缓慢或不完全(导致生命最初几年住院时间延长或反复),在没有病毒感染的情况下仍在发作,或者有时在父母非常焦虑的情况下,才有理由进行调查22,23.几乎没有研究证据来指导调查的选择。在根据固定诊断方案进行调查的有严重持续症状的婴儿和学龄前儿童中,观察到相当数量的病理结果,这表明侵入性检查是合理的51,52.
微生物调查
利用目前的病毒培养和PCR技术,可以鉴定出广泛的呼吸道病毒,包括最常见的致病病毒28.然而,没有证据表明,无论是在短期(急性发作)还是在长期,这都有助于治疗,仅推荐用于研究目的。
过敏原致敏试验
在人群研究中,学龄前儿童哮喘致敏率的报告差异很大1,4,5.目前有有限的证据表明,在向医护人员介绍哮喘的学龄前儿童中普遍存在过敏反应。一项研究比较了2-5岁经医生证实对支气管扩张剂反应良好的喘息儿童与健康的无喘息儿童,发现32%的喘息儿童对一种或多种空气过敏原的皮肤刺痛试验结果呈阳性,而健康儿童为11%(似因比2.9)。53.一般情况下,1 - 4岁儿童对吸入性过敏原的致敏会使6岁儿童患哮喘的可能性增加2 - 3倍54.1岁时对鸡蛋的致敏是3岁时对空气过敏原过敏致敏的合理标志,特异性为>90%,敏感性为>30%55.
早期测定血清总免疫球蛋白E不能预测预后56.尽管学龄前喘息患儿嗜酸性阳离子蛋白水平升高与症状持续有关57在美国,两组之间的重叠程度使得这种测量在临床中毫无用处。血液嗜酸性粒细胞增多可作为哮喘预测指标的一部分,但该指标的预测价值(特别是阳性结果的预测价值)较低39.
放射学检查
没有证据表明胸部x线片有助于诊断或治疗学龄前儿童急性或复发性喘息58.诊断成像技术的改进可以通过提供气道结构、气道壁厚度和气道口径的细节来提高对早期儿童喘息障碍的机制和长期结果的理解。然而,目前,专门的成像应该局限于不寻常或严重的疾病22.
胃食管反流的测量
胃食管反流在有慢性或反复呼吸道症状的婴儿和学龄前儿童中很常见59在美国,证明和治疗婴儿喘息胃食管反流的有益效果尚未显示。
肺功能检查
研究表明,用力呼气流量减少与喘息有关50,52,60,61.学龄期儿童肺功能低下62- - - - - -64和婴儿65似乎一直持续到成年早期。因此,目前尚不清楚学龄期喘息儿童的肺功能缺陷是否反映了喘息儿童肺和气道的发育特征、症状时的疾病活动或继发于气道炎症的重塑。婴儿气道反应性的存在与儿童肺功能降低和儿童后期哮喘风险增加有关66但这一年龄组的气道反应性机制尚不清楚,可能包括炎症以外的因素67.
目前尚无研究支持肺功能测试在非特异性症状儿童中有用,或在区分阵发性喘息和多诱因喘息方面有用。然而,在个体患者中,学龄前儿童肺功能(和支气管扩张剂反应)的测定有助于从其他疾病中区分常见的喘息障碍68,69.
呼出一氧化氮和其他气道炎症评估
呼出一氧化氮分数升高(F伊诺)已在气喘婴儿中发现,特别是当他们是特应性时70,71,并且在使用吸入性糖皮质激素治疗期间恢复正常72和montelukast73,74.F伊诺在婴儿中受到环境暴露和遗传易感性的影响75.参考价值F伊诺是否只适用于4岁以上的儿童76.对于<4岁的不合作儿童,测量F伊诺没有标准化,也没有证据支持测量或监测的有效性F伊诺在这个年龄段。其他炎症测试,如诱导痰分析,在学龄前儿童中根本没有研究过。
气道壁活检和支气管肺泡灌洗
很少有研究将支气管肺泡灌洗或支气管活检应用于学龄前喘息障碍。大多数此类研究都是在具有严重或不寻常临床特征的儿童中进行的,这限制了研究结果的普遍性。炎症的程度和浸润的组成是可变的,在一些研究中以中性粒细胞为主,在另一些研究中以嗜酸性粒细胞为主,而在另一些研究中两者都没有证据77.唯一一致的发现是喘息儿童的网状基底膜增厚77但在婴儿(中位年龄12个月)中,即使出现可逆性气流阻塞和特异反应,也不适用14.最近的一项研究表明,在29个月的中位年龄时,一些确诊喘息的儿童表现出嗜酸性气道炎症和网状基底膜增厚,这意味着12-30个月的年龄窗口期可能存在旨在预防已确诊气道炎症的干预措施78.为了提高对学龄前喘息障碍病理生理学的理解,迫切需要对大组具有代表性的发作性和多诱因喘息患者进行支气管肺泡灌洗和支气管活检,以进一步研究气道炎症。不幸的是,这类研究受到伦理和实际限制的阻碍。目前,这种侵入性检查只能在专门中心的特殊情况下使用。
建议:评估(基于非常低水平的证据)
1)应通过病史记录来评估喘鸣的模式和触发因素、个人和家族特异反应史以及家庭吸烟。
2)父母报告的喘息应尽可能由健康专业人员确认。
3)对需要长期治疗和随访的患者应进行过敏致敏试验。
4)除非喘息异常严重、难以治疗或伴有不寻常的临床特征,否则不应进行其他调查。
治疗
环境操作
减少烟草烟雾暴露
有一致的有力证据表明,被动暴露于环境中的烟草烟雾是有害的,就诱发和加剧学龄前喘息而言79,应该坚决劝阻。
避免过敏原
在整个人群或高危亚群体(一级预防)中,避免过敏原以防止症状发展的方法不在这里讨论。在治疗学龄前喘息以减轻现有症状(二级预防)时使用环境控制的基本原理是,过敏原暴露有助于症状的严重程度80.有一些证据表明,早期接触过敏原会增加喘息的风险,但这取决于过敏原、人群和其他环境因素81.早期致敏和高暴露于致敏过敏原的组合与3岁时肺功能明显较差有关82.生命前3年对多年生过敏原的致敏与学龄时肺功能下降有关,同时在生命早期对多年生过敏原的高暴露加剧了这一情况83.学龄前高过敏原暴露可增强哮喘致敏儿童气道高反应性的发展(晚年致敏和暴露的影响要弱得多)83.
将学龄特应性哮喘儿童从家中转移到低过敏原环境的高海拔疗养院,可以暂时改善气道炎症和哮喘严重程度的标志物水平84.一些研究表明,在家里避免过敏原也可能对这个年龄段的孩子有一些好处85,86.然而,目前尚不清楚在正常生活中是否可以实现所需的大幅减少暴露,以及它是否会对幼儿产生有益的影响,因为没有对患有喘息的学龄前儿童进行过敏原避免效果的研究87.
家长与病人教育
父母对学龄前儿童喘息障碍及其治疗的知识和理解往往不足(特别是在药物治疗和上述症状和预防措施方面)。88;然而,很少有关于喘息儿童的教育研究明确地关注学龄前儿童。
许多教育研究纳入了年龄低至2岁的儿童,但研究小组的年龄范围往往没有描述,也很少对年龄更小的儿童的结果是否不同进行分析。例如,科克伦评论对2-18岁哮喘儿童和青少年的教育干预不包括对年幼儿童的结果的单独分析89.事实上,在这篇综述中包含的32项研究中,只有一项专门研究学龄前儿童90;另外两项包括2岁以下儿童的研究被排除在外。
在少数针对学龄前儿童的研究中,那些使用多次教学课程的研究显示出发病率的改善,有更多的无症状天数和更好的照顾者生活质量90,91以及知识的提高和自我效能的提高92,结果与年龄较大的儿童相似。这些研究都使用了不同的格式:阅读家庭手册,然后在下一次咨询时进行从业者审查92,由护士进行小组教学90家庭教育91.另一项针对患有急性喘息的学龄前儿童的大型随机对照试验发现,教育计划对随后的医疗保健利用、残疾评分、父母的生活质量和父母对哮喘的知识没有影响93.这项研究包括两次结构化的20分钟一对一会话,第一次是在住院期间,另一次是在1个月后。这就提出了一种可能性,即长时间的多次教育可能对学龄前儿童更有效。
事实上,所有关于学龄前儿童的研究都将教育目标锁定在父母或照顾者身上。然而,幼儿本身可以从哮喘教育和实际技能培训中受益。一项研究发现,与对照组相比,接受了包括图画书和录像带在内的适合发育的教育干预的2-5岁儿童表现出了更好的哮喘知识,以及更好的依从性和健康状况94.
因此,尽管教育学龄前儿童的父母(也许也是孩子自己)似乎是有效的,并被建议,在具体的教育方法可以推荐之前,还需要更多的工作。
药物治疗
短效β2受体激动剂
吸入快速作用β2-激动剂是目前最有效的支气管扩张剂,因此是治疗急性喘息症状的首选药物。双盲安慰剂对照研究证明了显著的支气管扩张作用95- - - - - -98以及对支气管收缩剂的保护作用99,One hundred.在婴幼儿和学龄前儿童治疗时吸入快速作用β2受体激动剂。因此,婴儿具有功能性β2β受体,这些受体的刺激可以产生与年龄较大的儿童相同的效果,尽管吸入β的反应是矛盾的2-激动剂已被报道用于婴儿50,101.β口服2-激动剂也有效,但受到全身副作用的限制102.β静脉滴注2-激动剂仅在幼儿非常严重的急性喘息中显示出比每小时吸入治疗的优势103.
吸入后,β2-激动剂通常耐受良好。副作用,如肌肉震颤、头痛、心悸、躁动和低钾血症,只有在使用高剂量时才会出现104.
Single-isomerR-沙丁胺醇在理论上比沙丁胺醇的消旋混合物更可取(尽管贵得多)年代-异构体没有治疗活性104.然而,没有证据表明,临床有效性或优越性的使用R-沙丁胺醇与该年龄组的消旋混合物比较。
吸入糖皮质激素
可考虑使用吸入性糖皮质激素治疗当前症状,或可能用于预防症状进展(疾病缓解)。每一项依次考虑,如下所示。
吸入糖皮质激素治疗多诱因喘息症状
一项对吸入糖皮质激素治疗多诱因喘息学龄前儿童的随机双盲对照试验的系统综述显示,吸入糖皮质激素在重要的健康结果方面有显著改善,包括症状、加重率、肺功能和气道高反应性106.治疗效果似乎比在学龄儿童和成人中看到的效果要小。例如,对患有多重诱因喘息的学龄前儿童使用吸入性呼吸器的研究报告显示,吸入性呼吸器可使病情恶化减少~ 50%107,108.与安慰剂组相比,患儿每天使用200 μg−1氟替卡松出现症状的天数平均减少5%106.
学龄前儿童吸附剂的剂量-反应关系尚不完全清楚。剂量相关效应已显示,在ICS日剂量高达400 μg·d的治疗下,加重率会增加−1倍氯米松当量(或200 μg·天−1fluticasone)通过带间隔器的加压计量吸入器(pMDI- s)107高剂量也不会带来进一步的好处。然而,在一项研究中,每天0.25、0.5和1.0 mg雾化布地奈德的比较显示出与安慰剂相似的改善109,而另一个建议剂量关系范围在0.25-1.0毫克布地奈德雾化b.i.d。110.患者之间的反应有显著的个体差异。在一个事后对症状频繁、年龄为>岁和/或有哮喘家族史的幼儿(12-47个月)进行的两项大型随机对照试验分析显示,氟替卡松(200 μg·天)治疗效果最佳−1),而症状不常见、无哮喘家族史、年龄<2岁的患者治疗效果不显著111.最近两项使用吸入氟替卡松治疗哮喘婴儿和学龄前儿童的研究未能发现肺功能有任何改善112,113.特应性标记物,如特应性皮炎或过敏性鼻炎史,并没有提高对ICSs反应的机会111.然而,根据哮喘预测指数(包括特应性皮炎、过敏性鼻炎和嗜酸性粒细胞增多症)选择的患有喘息的学龄前儿童对ICSs有反应40,41.
局部副作用,如声音嘶哑和念珠菌病,在学龄前儿童中很少见114,可能是因为通常使用计量吸入器与间隔器(MDI-S)组合给药。关于吸入类固醇的全身副作用的研究结果并不一致。在1年200 μg·日的研究中−1氟替卡松在学龄前儿童中的作用,氟替卡松治疗儿童的身高增长与红糖苷治疗儿童的身高增长相似114.然而,在另一项研究中,吸入200 μg·日2年后,身高增长减少了1.1厘米−1氟替卡松与安慰剂比较41.吸入性类固醇治疗对学龄前儿童生长的长期影响尚未被研究过。临床相关的肾上腺功能影响仅在接受高剂量ICSs (>400 μg·d)的儿童中观察到−1beclometasone当量)106.在一项对358名1 - 3岁儿童的研究中,白内障的风险没有增加,这些儿童每天接受ICSs治疗≥1年114.尚未对学龄前儿童进行其他潜在的全身副作用研究。
因此,吸入性呼吸器对患有多重触发喘息的学龄前儿童有效,但其效果小于年龄较大的儿童,并且对身高的影响存在一些担忧。这证明了在患有多重诱因喘息的学龄前儿童中长期使用ICS的方法比在年龄较大的儿童和患有哮喘的成人中使用ICS的方法更为关键。许多临床医生倾向于首先进行为期~ 3个月的ICS试验。如果没有改善,不应加强治疗,而应停止治疗,并应进行进一步调查,以确定症状的原因。如果患有多重诱因喘息的学龄前儿童对ICS治疗反应良好,目前尚不清楚这是由于治疗还是由于症状的自然消退。因此,建议在ICS治疗后(几乎)完全无喘息的儿童停止治疗。也有临床医生,如果停药后症状复发,只继续使用吸入性糖皮质激素治疗多诱因喘息,并对重新使用药物有反应。
吸入糖皮质激素治疗阵发性(病毒性)喘息症状
吸入性呼吸器治疗阵发性(病毒性)喘息的临床益处存在争议106.系统综述的结论是,间歇性大剂量吸入糖皮质激素(1600 - 3200 μg·天)−1布地奈德)对阵发性(病毒性)喘息有一定疗效(口服类固醇用量减少50%,但对住院率或症状持续时间无影响),但维持治疗为400 μg·天−1贝氯米松当量不能减少发作性(病毒性)喘息的次数或严重程度106,115.应该强调的是,现有的证据是基于一些小型试验,这些试验可能不足以检测治疗效果。例如,使用吸入性糖皮质激素维持治疗阵发性(病毒性)喘息效果的研究仅分析了41例患者116.最新的研究,仅以摘要形式发表,表明间歇性治疗1.5毫克·天−1对于发作性(病毒性)喘息≤10天使用氟替卡松可减轻症状的严重程度和持续时间,但代价是身高略有下降117.因此,在这个年龄段使用高剂量间歇性类固醇需要仔细考虑。
鼻用皮质类固醇减少阵发性(病毒性)喘息
虽然过敏性鼻炎的治疗可能有助于改善学龄儿童和青少年的哮喘,但一项针对反复喘息的学龄前儿童使用鼻皮质类固醇的随机对照试验未能证明有任何益处118.
全身糖皮质激素
一项对急性哮喘住院儿童全身皮质类固醇的系统回顾发现,皮质类固醇治疗的儿童比安慰剂治疗的儿童提前出院的可能性高7倍,出院后1-3个月内复发的可能性低5倍(需要治疗3例)。121.尽管这篇综述包括了几项针对学龄前儿童的研究,但没有分别进行分析。对两项研究的系统回顾发现,没有证据表明父母主动口服皮质类固醇与入院、不定期体检、症状评分、支气管扩张剂使用、父母和患者印象、医生评估或旷工或旷课天数等方面的益处有关122.
白三烯修饰符
孟鲁司特是唯一获准用于儿童治疗的半胱氨酸白三烯受体拮抗剂,每日口服一次,剂量为4mg。目前尚无临床相关副作用的报道123.
Cromones
关于在学龄前儿童中使用铬糖酸钠的临床文献很少,在婴儿中也没有报道。的科克伦评论结论:红钼素治疗多诱因喘息学龄前儿童的有益效果尚未得到证实129.大多数研究质量较差,但一项设计良好的随机对照试验发现,多诱因喘息对1-4岁儿童的症状评分或加重频率没有影响130.目前还没有在学龄前儿童中使用奈多克米尔的研究。
黄嘌呤
的科克伦评论黄嘌呤(茶碱和氨茶碱)在儿童哮喘慢性治疗中的作用,对学龄前儿童喘息症状和加重的影响较小,大多不显著131.然而,这些研究都是小规模的。目前还没有比较黄嘌呤和其他治疗学龄前喘息的药物的好的研究。
抗组胺药
抗组胺酮替芬和西替利嗪已在学龄前喘息中进行了研究。在科克伦评论结论是,接受酮替芬治疗的儿童减少或停止支气管扩张剂治疗的可能性是接受安慰剂治疗的儿童的2.4倍。在哮喘症状和恶化方面,也有不太一致的益处134.然而,这些研究的解释受到这样一个事实的阻碍,即对患者的描述不足以将他们归类为发作性(病毒性)喘息或多重触发喘息。此外,20世纪80年代最初的有利报道从未在后来的研究中得到证实。目前还没有很好的研究将酮替芬与其他哮喘药物进行比较。
在一项针对特应性皮炎婴儿的随机试验中,西替利嗪与安慰剂进行了比较,目的是预防哮喘的发展。在3岁时,两组之间的喘息患病率没有差异。在一个因果在猫、屋尘螨或草花粉放射过敏吸附剂测试阳性的患者亚组分析中,西替利嗪似乎具有保护作用135.这需要在进一步的研究中得到证实。目前尚无西替利嗪治疗学龄前喘息患儿的研究。
其他治疗方案
目前还没有关于免疫疗法或流感免疫对学龄前喘息儿童的影响的研究。
交付的设备
作为一般原则,吸入给药优于口服和肠外途径,以便迅速缓解症状并最大限度地减少全身副作用。学龄前儿童的吸入治疗受到许多因素的阻碍,包括狭窄的气道,湍流增加,沉积在呼吸树的高处,以及缺乏合作和协调。尽管有传闻证据表明,一些学龄前儿童可能能够有效和可靠地使用干粉吸入器136在美国,专家们一致认为,这些设备不应该用于学龄前儿童,因为它们缺乏产生足够高吸气流量的能力137.类似地,学龄前儿童在不使用间隔装置的情况下不能使用pmdi,因为在吸气努力的适当时机方面存在困难。因此,需要考虑的两种吸入系统是pMDI-S和雾化器。
一项系统综述显示吸入β2-激动剂用pMDI-S治疗急性喘息婴儿和学龄前儿童比用喷雾剂有效;恢复更快,住院的风险降低了60%138.目前还没有研究比较这两种给药装置的长期治疗效果。pMDI-S相对于喷雾器的经济、实用和卫生优势支持pMDI-S作为学龄前儿童吸入药物的首选给药手段。
虽然没有正式的证据支持这一点,但人们一致认为,合作的孩子应该尽可能使用带口的间隔装置137.3岁以下不合作儿童应使用隔离物和口罩;一个严密的面罩密封被认为是重要的最佳药物输送。哭闹的孩子不太可能接受任何药物到下呼吸道139.
筛选研究表明,学龄前儿童的递送剂量每天都有很大的变异性140.在开处方和判断治疗效果时,应牢记这一点。
如果使用垫片,应注意静电荷会减少MDI-S的传递。新的未清洗和未底漆的塑料垫片是静电充电的,因此,产量减少药物输送141.这可以通过用洗涤剂清洗塑料垫片,让它滴干,用5-10次气雾剂或使用金属垫片来解决。然而,目前还没有关于洗涤剂洗涤方法安全性的数据。由于喷雾剂底漆是三种方法中最昂贵和浪费的,所以不建议使用。
方法论的注意事项
与他人一致106,工作组发现很难综合证据的治疗效果在学龄前喘息的原因很多。首先,纳入标准通常不明确。研究包括了患有哮喘或喘息的儿童,但没有进一步的说明。即使指定了纳入标准,由于临床异质性或缺乏不同表型的区分,汇集此类研究往往是不可能的。其次,不同研究之间的治疗方法(药物、剂量和给药装置)差异很大。第三,研究了不同的结果参数,其中大多数既没有标准化也没有验证。第四,研究数量和入组患者数量普遍较低,特别是对于发作性喘息的吸入性呼吸器的研究。第五,考虑到学龄前儿童的喘息症状倾向于自发解决,而且最麻烦的症状是偶发性的,父母和护理人员对治疗的依从性可能很低,尽管很少有研究对此进行调查。一项专门针对这一问题的研究发现,患有严重喘息的学龄前儿童的父母在孩子喘息时40%的情况下不会给他们的孩子使用支气管扩张剂,即使他们知道他们的依从性受到监测,即使他们被指示在孩子喘息时使用吸入支气管扩张剂142.最后,年龄似乎是一个重要的影响因素,因为孩子越小,对任何治疗的反应就越差。
治疗建议(基于低水平证据,除非另有说明)
1)被动吸烟对所有年龄段的喘气学龄前儿童都是有害的(高级别证据),应坚决劝阻。
2)在学龄前喘息治疗中减少环境过敏原暴露的建议基础上,没有足够的证据。
3)应向气喘学龄前儿童的父母提供教育计划,使用多次教学课程,介绍气喘的原因、识别警告信号和治疗方法。
4) pMDI-S组合应作为学龄前儿童吸入治疗的首选给药装置(高水平证据)。
5)合作型儿童宜使用带口垫的间隔器。
6)对于不合作的幼儿,最好使用间隔器和紧身衣口罩。
7)塑料垫片在使用前应用洗涤剂处理,以减少其静电电荷。
急性喘息发作
1)吸入短效β2-激动剂应根据需要用于学龄前儿童急性喘息的对症治疗。这些药物在婴儿中应谨慎使用,因为在这个年龄组中有反常反应的报告。
2)不应使用其他给药途径(口服和静脉注射)。
3)不应使用单异构体沙丁胺醇。
4)在短效β中加入异丙托溴铵2严重喘息患者可考虑使用-激动剂。
5)对于急性喘息严重到需要住院的学龄前儿童,可能应该进行口服皮质类固醇的试验。
6)不应给予父母发起的短期口服皮质类固醇治疗。
7)虽然大剂量ICS治疗在治疗学龄前儿童急性喘息中似乎有较小的有益效果,但由于费用高且缺乏与支气管扩张剂治疗的比较,不建议使用这种治疗。
多重触发喘息的维持治疗
1) ICSs日剂量最高可达400 μg·day−1多诱因喘息的学龄前儿童应给予相当于倍氯米松的治疗。
2)当对这种治疗的反应较差时,患者不应使用更高剂量的治疗,但可能应转介给专家进行进一步的评估和调查。
3)如果吸入类固醇的反应良好,可能应在几周或几个月后停止治疗,以判断症状是否已消失或是否需要继续治疗。
4)在学龄前儿童中,应使用ics测量线性生长。
5) 1岁以下的婴儿可能不应该使用糖吸入剂。
6) 1-2岁的婴儿只有在症状麻烦且对治疗有明确反应时,才应开吸入性糖皮质激素。
7)多诱因喘息的学龄前儿童可考虑孟鲁司特的试验。
8)有喘息的学龄前儿童不建议使用克罗蒙酮类、酮替芬和黄嘌呤类药物。
9)在随机对照试验之外,不建议对患有喘息的学龄前儿童进行免疫治疗。
10)有喘息的学龄前儿童不建议接种流感疫苗。
阵发性(病毒性)喘息维持治疗
1)孟鲁司特4毫克,每日1次,可能用于治疗阵发性(病毒性)喘息。
2)对于发作性(病毒性)喘息的学龄前儿童,特别是发作频繁或哮喘家族史呈阳性时,可考虑进行吸入糖皮质激素试验。
权益声明书
P.L.P. Brand、E. Baraldi、H. Bisgaard、A.L. Boner、J.A. Castro-Rodriguez、A. Custovic、J.C. de Jongste、E. Eber、M.L. Everard、U. Frey、M. Gappa、L. Garcia-Marcos、W. Lenney、S. McKenzie、G. Piacentini、G.A. Rossi、P. Seddon、M. Silverman、A. Valiulis、W.M.C. van alderen、J.H. Wildhaber、G. Wennergren和A. Bush的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
致谢
本研究作者的隶属关系如下。P.L.P.品牌:阿玛莉亚公主儿童诊所,Isala诊所,Zwolle;J.C. de Jongste:鹿特丹伊拉斯谟医疗中心/索菲亚儿童医院儿科呼吸内科;P.J.F.M. Merkus:奈梅亨内梅亨医疗中心儿童医院呼吸内科儿科,奈梅亨;和W.M.C. van Aalderen:阿姆斯特丹学术医疗中心艾玛儿童医院儿科肺科(全荷兰)。E. Baraldi:帕多瓦大学医学院儿科、呼吸内科和过敏科、新生儿重症监护科;A.L. Boner和G. Piacentini:维罗纳G.B.罗西综合诊所儿科部;F. Midulla:罗马大学La Sapienza儿科急诊系,罗马;和G.A.罗西:热那亚G. Gaslini研究所肺病科(全意大利)。H. Bisgaard:丹麦小儿哮喘中心,哥本哈根大学医院,丹麦哥本哈根。 J.A. Castro-Rodriguez: School of Medicine, Pontifical Catholic University of Chile, Santiago, Chile. A. Custovic: North West Lung Research Centre, Wythenshawe Hospital, Manchester; M.L. Everard: University Division of Child Health, Sheffield Children's Hospital, Sheffield; J. Grigg: Academic Unit of Paediatrics, Institute of Cell and Molecular Science, Barts and The London Medical School, London; S. McKenzie: Fielden House, Royal London Hospital, Barts and The London NHS Trust, London; N. Wilson: Dept of Paediatrics, Royal Brompton Hospital, London; A. Bush: Dept of Paediatric Respirology, National Heart and Lung Institute, Royal Brompton Hospital and Imperial College, London; W. Lenney: Academic Dept of Child Health, University Hospital of North Staffordshire, Stoke-on-Trent; J.Y. Paton: University Division of Developmental Medicine, Yorkhill Hospitals, Glasgow; P. Seddon: Royal Alexandra Children's Hospital, Brighton; and M. Silverman: Dept of Infection, Inflammation and Immunology, University of Leicester, Leicester (all UK). J. de Blic: Paediatric Pneumology and Allergology Service, Paris Public Assistance Hospitals, Necker Hospital for Sick Children, Paris, France. E. Eber: Respiratory and Allergic Disease Division, Dept of Paediatrics and Adolescent Medicine, Medical University of Graz, Graz, Austria. U. Frey: Paediatric Respiratory Medicine, Inselspital, Berne University Hospital and University of Berne, Berne; and J.H. Wildhaber: Dept of Paediatrics, Fribourg Bertigny Hospital, Fribourg (all Switzerland). M. Gappa: Dept of Paediatric Pulmonology and Neonatology, Medical University of Hanover, Hanover, Germany. L. Garcia-Marcos: Institute of Respiratory Health, University of Murcia, Murcia, Spain. P. Le Souëf: School of Paediatrics and Child Health; P.D. Sly: Division of Clinical Sciences, Telethon Institute for Child Health Research, Centre for Child Health Research; and S. Stick: Centre for Asthma, Allergy and Respiratory Research (all University of Western Australia, Perth, Australia). P. Pohunek: Motol University Hospital, Prague, Czech Republic. A. Valiulis: Vilnius City University Hospital, Vilnius, Lithuania. G. Wennergren: Dept of Paediatrics, Gothenburg University, Queen Silvia Children's Hospital, Gothenburg, Sweden. Z. Zivkovic: Centre for Paediatric Pulmonology, Dr Dragisa Misovic Medical Centre, Belgrade, Serbia.
- 收到了2008年1月6日
- 接受2008年5月26日
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