摘要
肺动脉高压(PAH)和肺静脉闭塞疾病(PVOD)的遗传原因已被确定,导致对遗传咨询的需求日益增加。
2003年至2014年间,法国肺动脉高压转诊中心为529名PAH和100名PVOD患者提供了遗传咨询。
在72例表现为散发性多环芳烃的患者中发现了多环芳烃易感基因突变(17%的病例;62个突变BMPR29英寸ACVRL1(ALK1)和一分之一英格)和94例有PAH家族史的患者(89%的病例;89个突变BMPR2,三英寸ACVRL1(ALK1)和两英寸KCNK3)。双等位基因突变EIF2AK4在所有有PVOD家族史的患者中(n=19),在7例(8.6%)患者中以散发性PVOD为表现。对272名遗传性多环芳烃患者的亲属进行症状前遗传学诊断,其中36.4%的人发现了突变。现在为无症状突变携带者提供筛查方案,以便在早期阶段检测多环芳烃,并确定无症状患者预后的预测因素BMPR2突变携带者。BMPR2筛查允许我们为两对夫妇提供胚胎植入前诊断BMPR2突变。
遗传咨询可在肺动脉高压中心实施。
摘要
多环芳烃和PVOD的遗传原因已经确定;遗传咨询可以在卫生保健中心实施http://ow.ly/TLbee
介绍
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种影响肺动脉小动脉的罕见重症疾病,肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增生异常导致肺血管阻力增加和右心室衰竭[1- - - - - -3.]。多环芳烃可发生在许多不同的临床情况下,如结缔组织疾病、HIV感染、先天性心脏病、门静脉高压和厌氧症暴露[4]。当散发的疾病发生,没有任何家族史或易感条件,多环芳烃被称为特发性。1954年,Dresdaleet al。[5]描述了多环芳烃在家族背景下发生的第一例病例,表明存在遗传形式的疾病。从那时起,许多家族性多环芳烃病例被描述,允许理解遗传性多环芳烃是作为不完全外显的常染色体显性性状传播的。尽管先前认为遗传预期发生在遗传性多环芳烃中,但最近证明这是一种与观察多环芳烃易感基因突变的亲缘携带者时间不完整有关的人工产物[6]。
2000年,基因突变BMPR2(骨形态发生蛋白受体II型)基因被确定为遗传性多环芳烃的主要原因。该基因编码一种II型受体(BMPRII),属于转化生长因子(TGF)-β超家族[7- - - - - -10]。BMPRII受体最初被描述为参与骨和软骨生长和分化的调节[11,12],但最近,它也被证明在其他细胞类型(包括内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞)的生长、分化和凋亡的调节中发挥关键作用[13]。当多环芳烃发生在家族背景下,种系突变BMPR2在至少70%的病例中被发现[14- - - - - -19]。BMPR2在3.5-40%的散发性多环芳烃病例中也可检测到突变[14- - - - - -16,20.]。在个人或家族有遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)病史的患者中,PAH的发生使得另外两个参与PAH和HHT发展的基因得以确定:ACVRL1(ALK1)(激活素A受体ii型样激酶1)和英格(endoglin) [16,21])。参与TGF-β信号通路的Smad蛋白编码基因的罕见突变也有报道(SMAD9[22,23),而SMAD1和SMAD4[22])。2012年,A贾斯廷等.[24发现…的牵连CAV-1(caveolin-1)突变,使用全外显子组测序研究患有多环芳烃的第三代多重影响家族成员。2013年,M一个等.[25研究表明,KCNK3(钾通道,两个孔域K亚家族,成员3)的通道病变参与了遗传性PAH的发展,确定了三名家族性PAH患者和三名特发性PAH患者携带突变KCNK3基因。
肺静脉闭塞性疾病(PVOD)是一种罕见的可误诊为多环芳烃的疾病[26],但肺血管重构主要发生在PVOD的肺静脉和小静脉[27,28]。最近,我们已经证明了双等位基因突变参与EIF2AK4真核翻译起始因子2α激酶4基因在遗传性PVOD发生中的作用[j]19,29]。点播由于EIF2AK4突变是一种外显率未知的常染色体隐性遗传病。罕见的PVOD病例报道携带BMPR2突变(27,28,而是仔细的临床和病理检查新创应对这些病例进行评价,同时寻找EIF2AK4突变。
自2003年1月以来,法国肺动脉高压转诊中心向所有被认为是散发性、家族性或由厌氧症引起的多环芳烃患者以及散发性和家族性PVOD患者提供遗传咨询和检测。在这里,我们回顾了我们12年来在肺动脉高压遗传咨询方面的经验。
材料与方法
病人
PAH的定义是,在消除其他原因的毛细血管前肺动脉高压后,右心导管插管时测量的平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,肺动脉楔压(≤15 mmHg)正常。根据我们先前描述的方案,所有受试者在基线时通过右心导管进行血流动力学评估[30.,31]。特发性多环芳烃是在排除相关疾病和没有多环芳烃家族史后诊断出来的,最新的分类系统总结了这一点[4]。家族性多环芳烃如果家族中有一个以上的多环芳烃确诊病例,就会被识别出来。
在肺活检、死后肺样本或肺移植后获得的肺中存在广泛和弥漫性肺静脉和小静脉阻塞时,PVOD被认为是确诊的。当患者满足以下特征时,PVOD被认为是“极有可能的”:毛细血管前肺动脉高压,在高分辨率胸部计算机断层扫描上出现两种或两种以上PVOD的影像学异常(淋巴结肿大,小叶中心磨玻璃影和小叶间隔线),肺对血红蛋白水平校正后的一氧化碳弥散能力低(DLCOc)。特异性多环芳烃治疗开始后出现肺水肿也支持PVOD的诊断[27,31,32]。
法国遗传咨询建议
遗传咨询遵循生物伦理学法律(2008年4月4日第2008-321号法令),该法律规定了规定和审查个人遗传特征的条件,以及为医疗目的通过遗传指纹进行鉴定的条件,并修订了《公共卫生法》(表1)。
法国遗传咨询指南和2015年联合欧洲呼吸学会(ERS)和欧洲心脏病学会(ESC)肺高压诊断和治疗指南的伦理原则[188bet官网地址1,2是适当地告知病人以避免伤害,允许病人保留他们的自主权(在没有外部压力的情况下披露基因检测的过程、风险和益处),并允许平等地获得基因咨询和检测。我们鼓励患者与家人分享遗传信息。由于遗传结果的心理影响,向所有患者和家属系统地提供心理学家咨询。
到目前为止,对18岁以下儿童进行预测性基因检测仍然是一个有争议的问题,因为缺乏预防和治疗多环芳烃的治疗方法。因此,在法国,目前没有为18岁以下无症状儿童提供多环芳烃基因检测。
在法国肺动脉高压转诊中心进行基因检测
自2003年1月以来,法国肺动脉高压转诊中心一直提供遗传咨询和BMPR2突变筛查(点突变和大重排)针对所有被认为是特发性PAH的患者、有PAH家族史的患者、暴露于厌氧药的患者以及合并其他罕见疾病的肺动脉高压患者。当没有突变时BMPR2在有多环芳烃家族史的患者中,筛查ACVRL1(ALK1),英格进行(点突变和大重排)。作为ACVRL1(ALK1),英格突变仅与老年HHT的完全外显率相关,在遗传咨询和筛查中看到的所有患者中都寻求HHT的临床症状ACVRL1(ALK1)突变发生在年龄在35岁以下或有HHT临床症状(复发性鼻出血、皮肤粘膜毛细血管扩张和动静脉畸形,尤其是肺、肝和脑循环)的患者身上。如果没有突变BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格在有多环芳烃家族史的患者中BMPR2启动子,SMAD9,KCNK3和CAV-1随后进行基因检测。
我们最近证明了双等位基因的参与EIF2AK4突变是遗传性PVOD的主要原因[29]。自2014年以来,在我们中心随访的确诊或“极可能”PVOD的患者(流行或意外)也进行了检测EIF2AK4突变。如果没有EIF2AK4在显示“极可能”PVOD或有PAH/PVOD家族史的患者中发现突变,进行PAH易感基因筛查。所有患者在进行基因检测前均提供书面知情同意书。这些程序遵循最新的2015 ECS/ERS指引[1,2]。
分子的方法
基因编码区和内含子连接点突变的筛选BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格,SMAD9,KCNK3,CAV-1和EIF2AK4
使用半自动Extragene®提取器(genomic Industry, Archamps, France)和DNA提取试剂盒(Promega France, charbonni
pcr扩增产物被纯化并直接测序,如前所述[16]。使用SeqScape 2.5版本(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)对所得序列数据进行分析,并与GenBank的参考序列进行比较BMPR2(NM_001204.6),ACVRL1(ALK1) (NM_000020.2),英格(NM_001114753.1),SMAD9(NM_005905.5),KCNK3(NM_002246),EIF2AK4(NM_001013703)和CAV-1(NM_001753)。在所有情况下,任何发现的序列变异都被测定两次以确认观察到的变化。核苷酸编号遵循参考序列中ATG翻译起始密码子A对应的+1 cDNA编号(www.hgvs.org/mutnomen)。
筛选大的重排BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格
SALSA多重连接依赖探针扩增P093 HHT问题混合试剂盒(MRC-Holland,阿姆斯特丹,荷兰)用于筛选一个或多个外显子的重排BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格,根据制造商的标准协议。多重PCR片段分析在ABI 3730 DNA分析仪上进行,结果分析使用GeneMapper 4.0版本(应用生物系统公司,福斯特城,CA, USA)。在每个实验中,两个未受影响个体的DNA样本作为对照。通过将峰值调整到与对照扩增子相同的水平,将电泳图叠加在对照DNA产生的电泳图上。
结果
PAH患者的遗传咨询和检测
截至2014年12月,共对529例PAH患者进行遗传咨询和检测,其中106例患者来自77个有PAH家族史的家庭。在该队列中,492例(93%)患者在PAH时超过18岁。在17% (n=72)被认为患有特发性或厌氧性疾病的患者中发现了pah易感基因突变。在这个人群中,我们确定了62例(86%)BMPR2突变携带者9人(13%)ACVRL1(ALK1)突变携带者和1 (1%)英格突变载体(图1一个)。在89% (n=94)家族性PAH病例中发现了PAH易感基因突变。其中89人携带aBMPR2突变,三个携带一个ACVRL1(ALK1)突变和两个携带aKCNK3突变(图1 b)。多环芳烃突变分布见图2所鉴定的所有突变列于在线补充表S1中。
a)筛查无PAH家族史的PAH患者的肺动脉高压(PAH)易感基因。b)多环芳烃家族易感基因筛选。HHT:遗传性出血性毛细血管扩张。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/2/541/F2.medium.gif)
散发性和家族性肺动脉高压(PAH)和肺静脉闭塞性疾病(PVOD)患者及其无症状亲属的突变分布-:未测试。
在641例建议进行遗传咨询和检测的患者中,3例患者拒绝进行遗传咨询,9例患者在遗传咨询后拒绝进行基因检测,占患者的比例<2%。患者引用的原因包括无法应对阳性结果或因为遵守反对遗传方法的宗教信仰。
BMPR2在PAH患者中发现的突变
我们确定了127种不同的BMPR2突变(在线补充表S1)。这些突变遍布全身BMPR2除了外显子13 (图3)。我们在启动子区发现了29个错义突变,59个无义突变,13个剪接缺陷,23个缺失和1个重复,以及2个变体。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/2/541/F3.medium.gif)
本地化的BMPR2法国肺动脉高压转诊中心对肺动脉高压(PAH)患者中发现的突变进行了随访。SP:信号肽。
尽管细胞质尾部结构域占BMPRII蛋白大小的50%,但101个点突变中有87个(86%)位于BMPRII蛋白的激酶结构域或细胞外结构域,只有14个点突变(14%)位于细胞质尾部结构域[33]。
为了估计的频率新创突变BMPR2我们选择了一组PAH患者,他们是aBMPR2突变但没有多环芳烃家族史。在这些患者中,我们寻找家族性的存在BMPR2来自父母的DNA样本发生了突变。13例符合上述标准的多环芳烃患者的父母双方均可获得DNA样本。在四名患者中,家族性的BMPR2父母双方均未检测到突变,通过信息标记分析排除了错误父系的可能性(图4)。这4例患者中有3例(ABH058, ABH100和ABH177)是先前在我们的队列中发现的突变携带者(图3在线补充表S2)。在患者ABH086中发现的突变c.449dup是我们队列中任何其他患者中未发现的独特突变。这4例患者基线时的临床和血流动力学特征见在线补充表S2,与其他遗传性PAH病例相似[16,34]。
![图4](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/47/2/541/F4.medium.gif)
展示患者家谱新创突变的BMPR2.
对10例有多环芳烃家族史的多环芳烃患者进行了基因启动子区域突变筛查BMPR2.发现了两个未知意义的变异(在线补充表S1)。这些变异在人类遗传变异数据库(1000个基因组或外显子组变异服务器)中未被描述,bbbb400对照等位基因测序均未显示这些变异。使用生物信息学预测工具MatInspector,我们确定了一个受这些变体之一(c - 1585g > a)影响的推定转录因子结合位点。然而,功能分析将是必要的,以表征这些变异对转录活性的影响BMPR2在我们得出它们潜在的有害影响之前。
ACVRL1(ALK1),英格在PAH患者中发现的突变
诊断时,10例散发型多环芳烃患者和3例家族型多环芳烃患者(来自两个不同的家族)均有HHT的体征或家族史。ACVRL1(ALK1),英格在这种情况下,首先进行筛选。基因突变ACVRL1(ALK1)在10例散发患者中的9例和两种家族型多环芳烃(图1和2)。如前所述[16的突变ACVRL1(ALK1)通常定位于外显子10,特别是在编码ALK1蛋白NANDOR盒的区域。剩下的散发性病人携带一种英格突变(在线补充表S1) [21]。这种突变以前在HHT患者中被描述过(HHT突变数据库中报道的突变:http://www.hhtmutation.org)。
35岁以下散发性多环芳烃患者84例,10个家族无基因突变BMPR2被鉴定的基因被筛选为突变ACVRL1(ALK1)。没有发现突变。然而,三种变体的意义不明ACVRL1(ALK1)鉴定为:c.1049-5C>G;c.293A > G;c.314-16T > C。先前在HHT患者中描述了c.293A >g变体(HHT突变数据库中描述的变体:www.hhtmutation.org)。
SMAD9,CAV-1和KCNK3PAH患者的突变筛查
10例无血缘关系的家族性多环芳烃患者BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格进行了基因突变筛查SMAD9,CAV-1和KCNK3.未发现突变SMAD9和CAV-1(图1和2)。然而,基因突变KCNK3在两名不相关的患者(图1 b和2) [25]。
作为科学研究,为了估计频率KCNK3在散发性PAH人群中,对另外14例散发性PAH患者进行了测序KCNK3突变和未发现突变[25]。
EIF2AK4PAH患者的突变筛查
剩下的八个可遗传的多环芳烃家族中,没有突变BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格,SMAD9,CAV-1和KCNK3被识别,被筛选突变EIF2AK4.未发现突变(图2)。
PVOD患者的遗传咨询和检测
我们对100例PVOD患者进行了遗传咨询和检测,其中96例在PAH诊断时年龄超过18岁。我们从12个家族中发现了19例家族性PVOD患者。在所有家庭中,我们发现了双等位基因突变EIF2AK4(图2在线补充表S2)。我们还测试了81例显示散发性PVOD的患者。Bi-allelicEIF2AK4在7例散发性PVOD患者中发现了突变(9%)。
17EIF2AK4突变携带者先前被描述[29我们报道了在两例遗传性PVOD患者中发现的新突变(c.2609C>T, p.Ala870Val和c.4910C>T, p.Leu1637Pro突变);c.3633dup, p.His1212Thrfs*8和4318c> T, p.Gln1440* mutations)。
所有散发性PVOD病例均无EIF2AK4对突变进行筛选BMPR2发现了突变和无突变。最近才发现有牵连EIF2AK4所有家族性PVOD病例均进行筛查BMPR2和ACVRL1(ALK1)突变,筛选5个PVOD家族KCNK3,CAV-1和SMAD9突变。家族性PVOD患者中未发现这些pah易感基因突变。
一种变体BMPR2在一名PVOD患者中发现了EIF2AK4。该变异定位于外显子5 (c.604A>T;p.Asn202Tyr),在其他PAH或PVOD患者中未发现,因此可能代表中性变异。
PAH和PVOD患者基因检测的结果
存在多环芳烃易感基因突变的情况下
患者存在多环芳烃易感基因突变(无论家族史如何)),将患者归为遗传性疾病(肺动脉高压分型1.2组)[1,2]。多环芳烃BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格,KCNK3或CAV-1突变是一种常染色体显性疾病,具有不完全外显性。在BMPR2突变携带者的外显率估计男性为14%,女性为42% [6]。这些患者被告知其家庭(父母、兄弟姐妹和后代)患PAH的可能风险。我们鼓励患者与其亲属分享这些遗传信息,并告知他们进行遗传咨询和症状前诊断的可能性。
引起多环芳烃突变的患者有50%的风险将家族突变遗传给他们的后代。在法国,这些患者的生育选择是不生育、收养、不进行基因检测(生育机会)生孩子、配子捐赠或进行植入前诊断。目前,男性多环芳烃患者携带BMPR2突变提供了植入前诊断的可能性。由于多环芳烃有危及生命的妊娠风险,建议有生育能力的妇女避免妊娠。
在没有突变的情况下,在患者中检测到散发性多环芳烃
在这种情况下,我们告知患者,在目前的知识状态下,没有发现易感突变。症状前基因检测不能提供给其他家庭成员。因此,我们建议不要对其他家庭成员进行系统筛查。患者被告知,家族中仍有可能存在无法识别的突变分离,如果出现多环芳烃症状,请家庭成员告知我们。
在没有突变的患者显示家族形式的多环芳烃
在这种情况下,PAH患者被告知,一种未知的遗传原因可能在家族中分离,但我们无法识别它。因此,不可能向家庭成员提出症状前诊断和植入前诊断。所有家庭成员都应该意识到他们有患多环芳烃的潜在风险。对遗传树进行仔细的分析,可以确定常染色体显性遗传性状的强制性携带者,并对其进行仔细的随访。
PVOD患者遗传咨询的具体问题
点播由于EIF2AK4双等位基因突变是一种外显率不确定的常染色体隐性遗传病。因此,必须告知患者兄弟姐妹罹患PVOD的风险。到目前为止,还没有关于a的杂合子携带者的临床表型的数据EIF2AK4突变,但我们在我们的队列中发现的29个杂合子携带者中未观察到任何PVOD的迹象。一般人群中杂合的频率估计为<1/8000 [29]。我们告知患者与兄弟姐妹分享这些遗传信息的法律义务,并告知他们进行遗传咨询和症状前诊断的可能性。
PAH或PVOD患者高危亲属的遗传咨询
我们的策略使我们能够识别具有遗传性疾病的患者,从而确定患PAH或PVOD风险增加的亲属。当在患者中发现易感基因突变时,可以为18岁以上的亲属提供遗传咨询和症状前遗传诊断。亲属被告知他们携带家族突变的风险、他们患病的风险以及将突变遗传给后代的风险。他们还获得了有关PAH或PVOD症状、疾病特征和预后的完整信息。
所有亲属都有机会有充足的时间考虑是否进行基因检测。此外,遗传结果在血液样本采集后1个月即可获得。这种延迟使亲属有机会改变主意,暂时或永久地暂停症状前诊断。在法国,没有对18岁以下无症状的亲属提供PAH和PVOD的症状前基因检测,因为认为PAH或PVOD没有预防性治疗方法(表1)。
截至2014年12月,272名PAH患者亲属同意进行症状前遗传学诊断(一级亲属n=216;二级亲属n=56)。这使我们鉴定出99名(36.3%)无症状的pah易感基因突变携带者:96名aBMPR2突变,一个携带者ACVRL1(ALK1)突变和a的两个携带者KCNK3突变(图1)。
对于遗传性PVOD的常染色体隐性遗传,仅建议对携带双等位基因的PVOD患者的兄弟姐妹进行症状前诊断EIF2AK4突变。对两个兄弟姐妹进行了基因检测,他们都没有携带双等位基因EIF2AK4突变。
我们对48名无症状亲属进行了调查,以记录他们接受症状前基因诊断的原因:42%的人进行基因检测是为了了解自己的遗传风险,35%的人是为了了解后代的遗传风险,10%的人是为了生育和可能的植入前诊断,10%的人是为了告知家人自己的遗传状况,8%的人是为了了解有多环芳烃风险的家族分支,6%的人是为了消除是否是携带者的疑问,如果他们是家族突变的携带者,6%是为了从专门的随访中受益,6%是为了帮助多环芳烃领域的研究。还有一名亲属接受了遗传咨询,但由于阳性或阴性结果的心理影响,拒绝了随后的基因检测。然而,17名亲属(4名BMPR2进行基因检测的突变携带者从未返回进行基因咨询以获得结果。
经遗传咨询后患多环芳烃的亲属
4名无症状亲属(1男3女)在遗传咨询后延迟24、41、48和96个月发展为PAH。在诊断PAH时,3名亲属患有严重PAH,纽约心脏协会(NYHA)功能III级,伴有严重血流动力学损害(mPAP 34-70 mmHg,心脏指数(CI) 1.66-2.5 L·min)−1·米−2)。1名亲属在分娩后2个月被诊断为轻度PAH (NYHA功能级II, mPAP 25 mmHg, CI 3.77 L·min)−1·米−2)。所有4名患者目前都在接受特定的多环芳烃治疗,并且还活着。
遗传的后果导致无症状携带者突变的多环芳烃易感基因
如果在亲属中没有发现家族突变,则此人患PAH的风险与一般人群相同。这个人不需要临床监测多环芳烃,也没有将家族突变遗传给后代的风险。相反,如果是家族性的BMPR2在无症状亲属中发现突变,这个人患多环芳烃的风险如果是男性估计为14%,如果是女性估计为42%。的外显率ACVRL1(ALK1),英格,KCNK3和CAV-1多环芳烃的突变是未知的。迄今为止,还不可能区分携带突变的无症状受试者将发展为多环芳烃和那些永远不会发展为该疾病的人。此外,这个人有50%的风险将导致突变的疾病传播给他们的后代。这个人的生育选择是不生孩子、收养、不进行基因检测(生育机会)生孩子、捐献配子或接受植入前诊断。
无症状者随访BMPR2突变携带者
尽管有了新的治疗方法,多环芳烃仍然是一种预后不良的疾病,除了在选定的病例中进行肺移植外,无法治愈。然而,最近的研究表明,早期诊断与较好的长期预后有关[35]。因此,建立多环芳烃的早期诊断似乎很重要,特别是在高风险人群中,如多环芳烃易感基因突变的无症状携带者。对于如何跟踪这一人群,目前还没有普遍的共识或指导方针。然而,考虑到这些受试者发生多环芳烃的高风险(外显率从14%到42%不等)与由于对这一人群的特征了解有限,因此对这些个体进行前瞻性随访似乎是必要的。目前,对无症状的PAH致病突变检测呈阳性的个体,以及未发现致病突变的遗传性PAH患者的一级亲属,每年进行超声心动图筛查或在出现症状时进行筛查[36]。一项正在进行的纵向研究应该阐明诸如最佳筛查策略和无症状多环芳烃进展的预测因素等问题BMPR2携带者(DELPHI-2研究;www.clinicaltrials.gov:NCT01600898)。
最后,我们报道了一对有广泛的多环芳烃家族史的夫妇的第一个植入前诊断BMPR2突变(37]。从那时起,已经为两对夫妇提供了植入前诊断,另外还有三对夫妇申请了这项手术。这个策略可以提供给BMPR2突变携带者,以避免遗传传递给后代。目前,由于在怀孕的情况下有发生该疾病的风险,以及我们对卵巢刺激对a。a的女性的影响缺乏了解,当女性携带家族性突变时,不建议进行植入前诊断BMPR2突变。
讨论
在12年的遗传咨询活动中,我们在法国肺动脉高压转诊中心对629名PAH或PVOD患者进行了基因检测。这项系统的研究使我们确定了192名携带PAH/ pvod易感基因突变的患者。26例PVOD患者携带双等位基因EIF2AK4突变。此外,我们确定了12例PAH患者的突变定位于ACVRL1(ALK1),两名基因突变的患者KCNK3来自127个不同家庭的151名患者携带了基因突变BMPR2.这些突变遍布全身BMPR2除了外显子13。突变主要发生在蛋白质的第一部分(胞外结构域和激酶结构域),只有14%的突变发生在细胞质尾部结构域。似乎所有的多环芳烃携带者ACVRL1(ALK1)突变有HHT的个人症状和/或HHT症状可以在其家庭成员中识别。这一观察结果表明,应该对所有PAH患者系统地进行HHT体征的有针对性的询问,以筛查ACVRL1(ALK1在这种情况下的第一次。在没有个人和家族HHT迹象的情况下,筛查ACVRL1(ALK1)似乎没有必要,除非缺少家庭数据。此外,值得注意的是,在此期间,我们选择不进行筛选SMAD9,KCNK3和CAV-1的启动子BMPR2在被认为患有特发性多环芳烃的患者中,由于家族型多环芳烃基因中这种突变的频率很低,并且很难得出启动子区域变异的有害作用BMPR2.然而,在未来,下一代测序可能允许筛选所有突发PAH/PVOD患者血管疾病相关的所有基因。
有趣的是,虽然在明显特发性PAH患者中只有17%的突变携带者,而在家族性PAH患者中有89%的突变携带者,但我们在这两组中突变携带者的绝对数量大致相同:特发性PAH患者中有62个突变携带者,而在有家族病史的PAH患者中有89个突变携带者。这一观察结果强调了对所有被认为是特发性多环芳烃的患者提出遗传咨询和检测的重要性。此外,正如Thomson等.[38,我们确定了四名携带甲型h1n1流感病毒的患者新创突变BMPR2.因此,在的背景下新创突变,即使后代没有患病的风险,后代也必须被告知他们的风险,并且应该被跟踪。一些遗传性多环芳烃病例仍然没有可识别的基因突变。事实上,在11%有家族病史的多环芳烃患者中未发现多环芳烃易感基因突变。这些发现表明,其他(尚不清楚的)基因可能参与多环芳烃的发展,当报告怀疑新的多环芳烃易感基因时,对所有未确定突变的剩余家族进行系统筛选。
对所有突变携带者的亲属进行症状前遗传学诊断,并对272例PAH患者无症状亲属进行基因检测,其中发现99例无症状亲属携带PAH易感基因突变。BMPR2/ACVRL1(ALK1) /英格/KCNK3突变的特征是PAH的不完全外显,迄今为止还不可能确定哪些无症状突变携带者最终会发展为PAH。此外,这种疾病的预防和治疗都不可行,导致这些突变携带者发生多环芳烃的相关遗传或环境因素仍然未知。因此,在亲属中进行基因检测可以了解家族突变的携带状况,但突变携带者将面临其他恐惧和不确定性,因为我们无法确定他们是否会患上该疾病、发病年龄或疾病进展。因此,无症状突变携带者的基因检测结果可能会产生重大的心理影响,产生恐惧和焦虑的感觉。一些亲属报告说,他们为把这种突变遗传给孩子或没有像其他家庭成员那样患上这种疾病而感到内疚。我们的队列研究显示,基因检测的结果对没有携带家族突变的亲属也有影响。虽然他们被保证不会有患多环芳烃的风险,也不会有将突变遗传给后代的风险,但有些人表现出内疚、愤怒、怯懦、不公正和被遗弃的感觉。由于所有这些原因,在整个症状前诊断过程中必须提供适当的心理支持,并且必须就了解其遗传状况的利弊提供仔细的咨询。
研究表明,PAH的早期诊断和及时干预可能转化为更好的长期预后[35,39]。症状前遗传筛查可能是有意义的,因为它将导致对无症状突变携带者进行仔细和定期的临床随访,并有助于早期诊断PAH。因此,在法国肺动脉高压转诊中心,我们提供所有无症状患者BMPR2突变携带者有一个程序,可以在早期阶段发现疾病。这种临床筛查包括临床检查、心电图和每年一次的超声心动图检查或每当出现疾病症状时。然而,没有任何策略得到验证,自2012年3月以来,我们启动了一项研究计划(DELPHI-2研究;www.clinicaltrials.gov:NCT01600898),以确定这些无症状突变携带者的最佳筛查策略和筛查频率。
最后,对a的识别BMPR2无症状受试者或男性PAH患者的突变也可能导致产前诊断或植入前诊断的考虑。这两种技术被用来避免一个有突变的人出生,这种突变可能导致危及生命和无法治愈的疾病。这些技术用于其他疾病,如亨廷顿氏病或囊性纤维化,但由于PAH的不完全外显,它们在PAH中仍存在争议BMPR2突变。由于这种毁灭性疾病的严重性和堕胎对父母的潜在影响,我们小组赞成在经过合议制和伦理讨论后,对选定的夫妇进行植入前诊断。
总之,BMPR2,ACVRL1(ALK1),英格,KCNK3和CAV-1突变易导致多环芳烃的发展,双等位基因EIF2AK4突变易导致PVOD。我们12年的经验表明,遗传咨询可以在肺动脉高压转诊中心实施。需要更多的数据来验证无症状多环芳烃筛查算法BMPR2突变携带者。
脚注
编辑评论见Eur呼吸器2016;47: 388-389 [doi:]10.1183/13993003.01858 -2015]。
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- 收到了2015年5月7日。
- 接受2015年10月14日。
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