文摘
细菌通常是孤立在稳定的慢性阻塞性肺病(COPD)。真菌是否也常出现和相关疾病的临床和病理特征是不确定的。我们研究了丝状真菌文化和IgE敏化作用的频率来自烟曲霉属真菌和在COPD受试者临床结果的关系。
COPD受试者招募进入一年观察研究。肺功能评估,过敏原检测和痰分析炎症,细菌和真菌在慢性阻塞性肺病进行主题和健康吸烟和不吸烟的控制。
丝状真菌培养在基线49%慢性阻塞性肺病(63 128)的主题,其中75% 63 (47)答:来自烟。真菌培养三22控制(两人答:来自烟)。痰液细胞总数和吸入皮质类固醇剂量显著增加在慢性阻塞性肺病患者积极的丝状真菌文化基线(p < 0.05)。敏化作用,答:来自烟出现在13%的慢性阻塞性肺病主题和肺功能较差(用力呼气量在1 s 39%预测与51%的预测;p = 0.01),但与丝状真菌的文化。
答:来自烟敏化作用与肺功能不佳。积极的丝状真菌文化是一种常见的慢性阻塞性肺病的特征。的临床意义尚不确定。
文摘
答:来自烟敏化作用与COPD肺功能差;积极真菌文化的临床意义尚不清楚http://ow.ly/qfr5q
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)与重要的相关发病率和死亡率(1]。它的特点是不可逆的气流阻塞2与底层肺气肿和小气道闭塞,一般共存(3,4]。航空公司的COPD患者常常被“殖民”与可能的病原微生物(5),引起气道炎症增加(6]。细菌和病毒都与慢性阻塞性肺病急性加重的主要原因,而真菌定殖和感染的潜在作用在COPD的发病机制了解甚少。最常见的真菌属导致pulmonary-associated真菌感染曲霉属真菌(7),大范围的综合症,包括腐生的入侵,过敏性疾病和侵袭性曲霉菌感染8),通常由于来自烟曲霉属真菌(7]。此外,过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA) [9- - - - - -12),发现一般在哮喘和囊性纤维化(13),在慢性阻塞性肺病越来越认可(14]。此外,敏化作用答:来自烟被发现与贫穷有关肺功能严重哮喘患者(15]。损害宿主防御系统和免疫活性的免疫功能不全的病人,包括那些与慢性阻塞性肺病,因此可能会促进对真菌感染的易感性。这如何影响等重要的临床结果COPD疾病严重程度、炎症和加重目前未知。
我们提出的存在丝状真菌在慢性阻塞性肺病患者的气道和敏化作用答:来自烟与疾病严重程度有关,气道炎症和加剧。研究这个问题,我们进行了纵向研究探讨真菌文化在COPD患者稳定状态和加剧。
方法
主题和测量
主题与慢性阻塞性肺病诊断根据全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)指南2)被招募的一部分biomarker-directed随机对照研究(16]。受试者诊断哮喘,活跃的肺结核或其他临床相关肺部疾病被排除在外。所有COPD受试者接受了肺功能测试包括可逆性测试(17]。痰收集用于分析的常规微生物潜在的病原微生物(定义为流感嗜血杆菌,莫拉克斯氏菌属复活,链球菌引起的肺炎,金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌)[18]和真菌学[15,19]。简言之,∼150毫克的稀释痰液接种到马铃薯葡萄糖琼脂板含有氯霉素(16μg·毫升−1)、庆大霉素(4μg·毫升−1)和氟康唑(μg·5毫升−1)。盘子被孵化在37°C和检查日常长达7天。答:来自烟殖民地被集落形成和显微镜。PCR测序的大亚基或内部核核糖体操纵子的转录间隔区区域用于其他丝状真菌的检测,如前所述[19]。
痰也处理为评估生产cytospins痰和微分单元数量(总20.,21]。静脉血液收集评估外周血微分细胞计数和血清C反应蛋白。健康状况和症状评分测定使用的是圣乔治呼吸问卷(伦敦大学,伦敦,英国)22),慢性呼吸道疾病项访谈式问卷(CRQ)(加拿大麦克马斯特大学,汉密尔顿)23)和视觉模拟量表(血管)域的咳嗽,呼吸困难,痰液生产和痰液流脓(24]。受试者在稳态和恶化的访问;之前的样本集合进行随机和机构的任何治疗。不吸烟和吸烟nonobstructed控制被邀请去参加一个学习访问,与肺功能测试,痰诱导和人口数据收集。皮测试是用来评估特异反应性Dermatophagoides pteronyssinus、狗、猫、草花粉和真菌主产,来自烟,葡萄孢菌,枝孢属herbarum和青霉菌chrysogenum(Alk-Abello、Hørsholm、丹麦)。总IgE水平,有浓度过敏原特异性IgE抗体水平,猫,狗,猫尾草,d . pteronyssinus和答:来自烟,答:来自烟免疫球蛋白水平测量使用抗过敏原吸收实验250系统(Phadia有限公司、牛仔裤、英国)。
批准的这项研究是莱斯特郡、北安普敦郡、拉特兰伦理委员会和所有科目给通知书面同意。
统计分析
统计分析了使用棱镜version 4(美国GraphPad,圣地亚哥,CA)和SPSS版本16(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。提出了参数和非参数数据均值±扫描电镜和中位数(四分位范围),除非另有说明。对数转换数据给出了几何平均(95% CI)。未配对的比较或成对参数或非参数组,t, Mann-Whitney u测验和Wilcoxon配对测试使用。比较三组以上参数和非参数变量方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯检验,和卡方测试被用于比例。可重复性的答:来自烟文化评估两个稳定的访问患者3个月,使用科恩κ统计。逻辑回归分析用于评估变量的关系在1 s (FEV用力呼气量1)%预测,痰液嗜酸性粒细胞计数(对数转换),痰中性粒细胞计数(对数转换)和恶化频率1)的存在答:来自烟只有文化和2)敏化作用答:来自烟使用块输入方法。标准多重回归分析被用来评估气道炎症的关系恶化的频率,真菌文化与肺功能和真菌敏化作用。执行逻辑回归goodness-to-fit使用Hosmer-Lemeshow卡方和平方(真实和pseudo-R2分别为多个和逻辑回归)测试是用来估计方差的解释模型。< 0.05的假定值作为阈值的意义。
结果
丝状真菌文化和基线人口数据是在128年获得COPD患者(89男性和39岁的女性)。平均FEV1在COPD受试者pred 48±3%。控制数据在22个男性和14个女性(8)受试者平均(范围)58岁(41 - 79)年;平均(范围)10(0 30)包年吸烟史的人,意味着FEV1pred 116±3%。慢性阻塞性肺病患者的临床特点和控制了表1。丝状真菌被隔离在49%(63 128)的慢性阻塞性肺病患者为主曲霉属真菌或青霉菌物种(在线补充表E1)。答:来自烟培养在37%(47 128)的患者,虽然识别吗曲霉属真菌物种存在于42%(55 128)的患者。致病菌(流感嗜血杆菌,复活的,肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌),答:来自烟培养发现14%(18 128)的患者在基线稳定状态。对照组的比例有积极的丝状真菌文化是COPD受试者(14%相比显著降低与49%;平均差36%,95% CI 14 - 48%;p = 0.002)。
特异反应性和a .来自烟
异位性,定义为一个积极的皮肤刺痛测试和/或有浓度过敏原特异性抗体升高,被发现在34%的慢性阻塞性肺病患者。和合serum-specific IgE抗体和皮肤刺痛常见的过敏原测试,显示良好的强度的协议(κ= 0.63,95% CI 0.49 - -0.76)。敏化作用,答:来自烟(积极的皮肤针刺试验和/或升高答:来自烟IgE抗体)在13%的病人。敏化作用,答:来自烟相应的丝状真菌,无论文化、肺功能(FEV较低有关139% pred与pred 51%;平均差11%,95% CI 3 - 20%;p = 0.01) (图2)。没有气道炎症的不同参数,在那些健康状况恶化或频率或不敏感答:来自烟。FEV1% pred是最好的预测答:来自烟敏化作用(表4)。
答:来自烟殖民
可重复性的答:来自烟文化对70名受试者的研究在两个稳定访问3个月。κ协议统计(95% CI)为-0.04 (-0.29 - -0.21)。这是要低于观察到单独的机会。这些病人,13%和39%答:来自烟艾滋病患者或culture-negative分别在两个。嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的系统性和气道炎症患者之间没有不同的培养措施答:来自烟,其他的丝状真菌和真菌,既不重复访问,也在患者持续硕果丝状真菌或从不真菌在两次。
答:来自烟在急性加重
110年发作与丝状真菌文化从80年病人被抓获。积极的丝状真菌文化被发现在38%的恶化事件;而28%的恶化事件都是培养阳性答:来自烟。在气道炎症没有差别,FEV CRQ变化1或血管成绩之间那些讲究的答:来自烟比那些没有在恶化。相应的丝状真菌和细菌培养数据在79年有加重恶化事件。共培养的答:来自烟和病原菌中观察到14%(79)11日恶化事件。有44岁和35 - nonbacteria-associated慢性阻塞性肺病加重病人的细菌。收购答:来自烟不是不同bacteria-associated和nonbacterial-associated发作(20%与55%,p = 0.07)。从基线在肺功能没有变化,健康状况和症状评分在细菌或nonbacteria-associated发作和文化答:来自烟在基线和恶化(在线补充表E2和E3)访问。
讨论
这里我们报告与COPD受试者,敏化作用答:来自烟肺功能较差有关。积极的丝状真菌的文化,特别是答:来自烟常见在COPD患者的痰和增加相比,控制。然而,重复性答:来自烟文化在稳定状态是贫穷和急性加重的患病率并没有改变。积极的临床意义丝状真菌在慢性阻塞性肺病文化因此仍不确定。
在我们的研究中,超敏反应答:来自烟中检测出13%的慢性阻塞性肺病相关科目,减少肺功能独立的答:来自烟痰培养。这与之前是一致的观察发现严重哮喘患者使用相同的真菌文化技术(15]。是否敏化作用答:来自烟导致气流阻塞的原因或者是受损的结果和改建气道,因此更有可能在受试者患有严重慢性阻塞性肺病是不确定的。严重哮喘的敏化作用和丝状真菌文化之间的关系表明,持久的殖民可能促进敏化作用。虽然我们无法复制殖民化的发现在我们的研究中,它仍然是合理的,敏化作用反映了随着时间的推移增加了丝状真菌暴露。
敏化作用,答:来自烟是ABPA的特性。虽然我们没有进行计算机断层扫描在这项研究中,没有一个对象实现了G的标准的reenberger和同事(11,12ABPA]。这些ABPA的不完全满足标准也被先前的慢性阻塞性肺病研究(所示14]。在严重哮喘哮喘与ABPA和真菌敏感,抗真菌治疗已经证明临床益处,尽管这种影响很小的大小(25- - - - - -27]。抗真菌治疗是否可以有效地减少发作和慢性阻塞性肺病患者的疾病进展与丝状真菌敏化作用还有待检验。
航空公司的殖民化,定义为“潜在的致病微生物的存在没有一个相关的炎症反应”在COPD患者中是很常见的,发生在30% (5]。使用真菌培养技术专家,我们已经表明,丝状模具(主要的存在答:fumigatus)与慢性阻塞性肺病几乎一半的受试者,发现,中性气道炎症是最好的预测答:来自烟痰培养。的存在答:来自烟或任何丝状真菌文化也与更高的剂量吸入糖皮质激素有关。免疫抑制的皮质类固醇治疗侵袭性曲霉病和有关研究已经确定,皮质类固醇疗法是一个独立的预测COPD患者侵袭性曲霉菌感染的重症监护(28,29日]。当前慢性阻塞性肺病准则提倡FEV患者吸入糖皮质激素的使用1< 50%,复发加重,降低未来的风险加重(2]。目前尚不清楚是否有一个吸入皮质类固醇剂量反应倾向答:来自烟殖民的易感人群或侵袭性曲霉菌感染的风险增加有关;这需要进一步的研究。
殖民的曲霉属真菌免疫活性的人不履行的标准明确的或可能的侵袭性曲霉病(30.,31日]。然而,这个定义都集中在丝状真菌检测从呼吸道样本收集在一个单一事件。有一个缺乏文学研究中的数据重复答:来自烟文化在COPD受试者在稳定状态,甚至更少的调查答:来自烟在急性加重。在这项研究中我们不能确定的可重复性答:来自烟文化在随后的稳定的访问。然而,我们的研究强调了研究的重要性病原体和气道炎症的关系表达式在纵向研究中,我们旨在探索丝状真菌定殖在COPD气道的分类及相关重要的临床结果。虽然我们无法证明有持久性答:来自烟文化在一群患者的重复访问,新兴知识对于复杂的微生物群的航空公司在慢性阻塞性肺病32建议丝状真菌的作用,特别是答:来自烟,需要进一步探讨COPD的发病机制。加强了我们的研究通过分析丝状真菌文化non-COPD航空公司的控制,显示,尽管相似的特异反应性率有显著降低检测真菌和答:来自烟文化控制对象。尽管对照组没有匹配年龄或吸烟,丝状真菌的检测痰明显降低特异反应性的和独立的地位。最终关心的是我们是否有无意中包括哮喘和认为这些患者慢性阻塞性肺病患者。然而,为了减少这种偏见严格排除标准筛选是一个为现任或前任哮喘史,是否自我报告被诊断出的,并使用当前肺活量的慢性阻塞性肺病的诊断标准按照黄金指南(2]。因此,是否我们的发现答:来自烟敏化作用和肺功能恶化相关疾病或长期暴露在较大的研究需要进一步评估。
据我们所知,这是第一份研究丝状真菌答:来自烟在慢性阻塞性肺病加重病人的文化水平。与我们的假设,我们发现,丝状真菌,特别是文化利率答:来自烟不是在慢性阻塞性肺病加重病人的增加。研究表明,细菌和真菌相互作用包括促进生存和毒性的真菌,或丝形成的抑制作用33]。此外,细菌和真菌生物膜的发展可以提供一系列国防环境抵抗抗生素属性(33]。在这项研究中我们发现答:来自烟文化的存在与否并不影响伴随的细菌培养;发作期间是否丝状真菌和细菌感染之间的相互作用是重要的有待完全确定。
总之,我们已经表明答:来自烟常见的慢性阻塞性肺病患者的痰液,这是无论疾病严重程度。我们还表明,IgE敏化作用答:来自烟在COPD受试者与低肺功能的检测答:来自烟痰文化相比,增加控制但不相关的急性加重。然而,真菌在慢性阻塞性肺病的临床意义和响应抗真菌治疗仍有待确定,需要进一步的研究。
确认
作者要感谢所有的研究志愿者参与了这项研究,下面的人对他们的援助在研究:米歇尔·伯恩贝弗利哈格顿,玛丽亚·雪莱Amisha Singapuri和萨拉·特里(部门的感染,免疫和炎症,肺部健康研究所NIHR呼吸生物医学研究单位,莱斯特大学,莱斯特,英国)和Hemu帕特尔(部门临床微生物学,莱斯特皇家医院,莱斯特大学医院NHS信托,莱斯特,英国)。
脚注
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声明:资助的研究的支持医学研究委员会(英国)高级Wellcome奖学金(石球Brightling)和中部地区哮喘过敏研究协会。这项研究是在实验室资助的一部分欧洲区域发展基金(ERDF 05567)。本文介绍了独立研究的资助国家健康研究所(NIHR)。作者的观点是,不一定NHS, NHR或卫生部。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年10月11日。
- 接受2013年4月10日。
- ©2014人队