文摘
识别疾病的表型可能改善慢性肺移植患者的理解障碍(复合)。这项研究的目的是评估的影响限制肺肺容积测量和困气的复合。
共有396个双边肺移植受者进行分析。包在发作,进一步基于体积描记法的范畴。限制性的复合(R-CLAD)被定义为从基线肺活量的丧失。包层与空气捕获(AT-CLAD)被定义为一个残余体积比肺活量增加。结果复合发病后生存。患者临床信息不足被排除在外(n = 95)。
301肺移植受者,94(31.2%)开发的复合。患者R-CLAD (n = 20)和AT-CLAD (n = 21),分别有一个明显恶化的生存比模拟患者(p < 0.001) / AT-CLAD。R-CLAD和AT-CLAD都与死亡率增加有关,当控制多个混杂变量(风险比(人力资源)3.57,95%可信区间1.39 - -9.18;p = 0.008;和人力资源2.65,95%可信区间1.05 - -6.68;p = 0.039)。此外,肺容积的测量是有用的识别患者表型相结合。
长期随访的肺容积测量肺移植受者允许识别患者更糟糕的结果的风险和保证特殊考虑。
文摘
肺容积的测量肺移植受者允许识别病人的糟糕结果的风险http://ow.ly/FCzy3084Al2
介绍
慢性肺部同种异体移植物功能障碍(复合)是肺移植术后长期生存的主要限制因素。它被定义为持续用力呼气量下降1 s (FEV1)> 20%的价值实现,没有其他原因(1]。然而,复合有一个异构性质,被认为是在移植医学的一个主要挑战。分化表型的穿着可能会进一步在肺移植受者精密医学,可能有助于识别高危病人。
最近,一种限制性的复合据报道(2,3]。这个条件,称为限制性的同种异体移植物综合症(RAS),与实质和胸膜增厚,以一个更进步的病程。诊断标准是基于肺功能测试,成像研究和组织病理学特点在临床过程的背景下3]。
然而,正在进行的讨论的诊断方法,其术语和症状说明了这个条件的复杂性(1,4,5]。在某些情况下一个明确的歧视可能不可能,因为RAS和闭塞性细支气管炎综合征(BOS)甚至可能发生连续或同时3]。
鉴于最优诊断方法及其预后价值仍不确定,生理特征的识别可能允许患者的表型出现复合和主动识别病人的糟糕结果的风险。在这方面,移植后肺量测定的指标分析和识别提出了特定的肺功能模式(4]。特别是,最近的两项研究表明,一个用力肺活量(FVC)在复合开始下降,暗示的限制性通气的缺陷,与贫穷有关的结果(6,7]。
除了肺量测定的指标,静态肺容积的测量和肺能力可能是有用的识别和区分特定的生理表型。在这种背景下,Sato等。(3)表明,肺活量下降10% (TLC) RAS的诊断精度高,较低的薄层色谱与贫穷相关的结果(8]。困气也可以评估肺容积测量,,阻塞性肺部疾病,患者可能是更重要的比气流参数的功能限制,呼吸困难和结果(9- - - - - -11]。然而,困气的影响患者的仍然是未知的。
常规的价值的测量静态肺容积和肺能力,除了肺量测定法,到目前为止还没有被研究过。因此本研究的目的是评估的诊断和预后影响肺容积测量的患者。
方法
病人和研究设计
所有双边肺移植病人在我们的中心从1990年4月到2013年12月(n = 396)包括在研究和分析了回顾性分析。大学进行的这项研究是慕尼黑,德国,经当地伦理委员会批准(没有问题。630 - 15)。
移植前诊断分为间质性肺病(ILD),慢性阻塞性肺疾病(COPD),囊性纤维化和“他人”(12]。
随访观察患者直到死亡,再移植或2015年3月31日。结果生存包后发病死亡或再移植(时间),(如前所述6,8]。
肺移植受者评估和监测,以及死亡原因的分类,介绍了补充材料。
慢性肺部同种异体移植物功能障碍
包被定义为一个持久FEV1下降20%基线FEV1 (FEV1、FEV1的基线< 80%),目前至少3周根据当前的建议(13,14]。基线FEV1 (FEV1的基线)被定义为均值的两个最佳测量残移植后,至少3周。患者的潜在混杂造成的条件被排除在分析(n = 8) (图1)。
FVC (FVC的基线值基线)、残余体积(房车基线)和薄层色谱(TLC)基线)被定义为两个指标的均值的两个最佳FEV1值。
残比FVC (FEV1 / FVC)及RV比TLC (RV / TLC)评估了从单一测量包的时候出现。此外,随时间变化被表示为一个比例复合开始测量的两个指标的均值的两个最佳FEV1值(FEV1 / FVC的基线(%)和RV / TLC基线分别为(%))。
限制性的复合(R-CLAD)被定义为一个持续下降的TLC > 10%的基线(即。薄层色谱、薄层色谱基线< 90%)复合发作的时候,先前报道(3]。空气滞留在复合发病增加(AT-CLAD)被定义为一个房车TLC≥50%的比率(即。RV / TLC≥50%)。
临床综合征RAS被定义为一个限制性肺功能(FVC / FVC模式基线< 80%,FEV1 / FVC的> 70%或TLC /薄层色谱基线< 90%)包的时候出现3,6)和持久的存在实质浸润和/或(子)胸膜增厚对成像研究[3,4)在肺功能下降的背景下(15]。所有患者的回顾性评估主要由两个独立的移植医师的临床综合征。
无论是R-CLAD还是AT-CLAD患者分为模拟/ AT-CLAD和作为对照组。
时间从移植复合被定义为时间的日期的第一个两个测量用来证实复合。复合在发病的严重程度评估FEV1、FEV1的绝对值基线。Severe-onset包和包早发性被定义为FEV1 /残基线≤65%的发作和复合移植后2年内,分别为(16]。
统计数据
统计数据的完整描述是提供的补充材料。
的Mann-Whitney u测验是用来测试如果两个独立的团体对不同指标变量。组之间的差异对分类变量是使用确切概率法进行了测试。
生存曲线之间的差异的两组测试使用生存率较危险比例或近比例时17),结果正如kaplan meier曲线(18]。
因为目前的数据完成比例风险的假设,我们使用Cox回归模型生存时间依赖的多个风险因素(19]。允许的造型光滑的非线性效应,我们使用惩罚样条函数实现的样条函数R包“生存”。瓦尔德测试是用来评估风险因素的重要性的Cox模型。
5%的显著性水平是用于所有统计测试。所有使用统计分析软件R,版本3.0.1 [20.]。
结果
研究人群
总共396名患者接受了双边肺移植在研究期间。其中,95名患者临床信息不足被排除在外。最后研究人口由301名患者。入学人数中描述图1。
均值±sd年龄在移植的时候是42.3±12.6年。共有164名患者(54.5%)是女性。均值±sd随访5.84±4.36年。在研究期间,9083肺功能指标进行了评估,意味着±sd30.9±19.9每个病人肺功能的措施。
慢性肺部同种异体移植物功能障碍
共有102名患者(33.9%)开发了FEV1下降,实现了复合的定义。然而,在八个病人(7.8%)、混杂条件现在和他们被排除在进一步分析(图1)。在53个剩余的包94例(31.2%),合并后的端点死亡(n = 48;90.6%)或再移植(n = 5;9.4%)观察。
94患者的中位总存活数是7.30年,而发病生存在的中位数是2.36年。时间穿着是4.08±3.73年。
限制性的
包的94名患者,20例(21.3%),相应损失的薄层色谱(即。薄层色谱、薄层色谱基线< 90%)在复合发病分为R-CLAD (图1)。所示表1慢性阻塞性肺病,R-CLAD患者更有可能(40.0%与10.2%;p = 0.005),也不太可能有ILD (15.0%与44.1%;p = 0.030),移植前诊断的患者比那些既没有R -也没有AT-CLAD(模拟/ AT-CLAD)。复合早些时候发生在患者R-CLAD(2.6±2.5年与5.0±4.2年;p = 0.005)。总共11例(55.0%)有一个伴随FVC / FVC的损失基线< 80% (表1)。
生存时间在穿着R-CLAD患者发病明显低于模拟/ AT-CLAD(患者生存率较,p < 0.0001);2年生存率在复合发作了28.6% (95% CI 14.0 - -58.3%)与76.1% (95% CI 65.0 -89.1%)和平均生存时间是303天与2689天(图2一个)。
多元Cox回归,R-CLAD较差的结果显著相关(风险比(人力资源)3.57,95%可信区间1.39 - -9.18;p = 0.008),当控制了年龄,性别,移植前诊断、复合,复合在发病的严重程度,开胸的方法,类型的免疫抑制,使用阿奇霉素和年移植(表2)。
此外,无论R-CLAD状态、TLC /薄层色谱基线作为连续变量与生存相关的多元回归分析(表3)。TLC /薄层色谱基线,更高的风险发现值低于90%,这进一步增加了线性递减TLC /薄层色谱基线(图3一)。
患者2年内R-CLAD移植患者的生存的趋势不如发达R-CLAD移植后超过2年(生存率较,p = 0.074;补充图S1)。
总共17例(85.0%)和R-CLAD在研究期间去世。死因是CLAD-related 14的17个病人(82.4%)。在9个病人(64.3%),死亡原因是infection-associated,如表S1中描述的补充。
影像学上胸部计算机断层扫描(CT)扫描时R-CLAD所示表4。
18例(90%)患者R-CLAD收到最后的临床诊断RAS,相比之下,只有一个病人non-R-CLAD组(p < 0.0001)。R-CLAD因此相关诊断准确性高的RAS(敏感性95%,特异性为97%,阳性预测值90%,阴性预测值99%)。
穿着和困气
包94患者21例(22.3%),相应增加RV / TLC在复合发病分为AT-CLAD≥50%。所示表1患者,AT-CLAD患者年龄比模拟/ AT-CLAD(46.3±11.2年与39.6±13.0年;p = 0.039)。与模拟/ AT-CLAD相比,复合发生前(2.3±1.5年与5.0±4.2年;p = 0.004),在(FEV1、FEV1发作更严重基线62.0±14.5%与72.0±10.4%;p = 0.0003)患者AT-CLAD (表1)。总共13个病人(61.9%)阻塞(即。FEV1 / FVC的< 70%)。10 AT-CLAD患者(47.6%)有一个伴随FVC / FVC的损失基线< 80%。
AT-CLAD能显著降低生存(生存率较,p < 0.0001)。2年生存包估计在发病是20.0% (95% CI 8.3 - -48.1%)与76.1% (95% CI 65.0 -89.1%)。平均生存时间240天与2689天(图2 b)。
在多个Cox回归分析,AT-CLAD与糟糕的结果(HR 2.65, 95%可信区间1.05 - -6.68;p = 0.039),当控制了年龄,性别,移植前诊断、复合,复合在发病的严重程度,开胸的方法,类型的免疫抑制,使用阿奇霉素和年移植(表2)。此外,无论AT-CLAD地位,RV / TLC作为连续变量与生存相关的多元回归分析(表3)。增加死亡风险观察RV / TLC∼45%,增加与增加RV / TLC (图3 b)。
患者AT-CLAD移植后2年内有相似的生存患者AT-CLAD移植后超过2年(生存率较,p = 0.209;补充图S2)。
总共17例(81.0%)和AT-CLAD在研究期间去世。死因是CLAD-related 15 17个病人(88.2%)。其中,死因是infection-associated八个病人(53.3%),如补充表所示S1。
影像学上胸部CT扫描的时候AT-CLAD所示表4。
纵向变化RV / TLC,即。RV / TLC基线(%),包在发病没有添加重要的预后或诊断信息。在多个Cox回归,RV / TLC似乎比RV / TLC有更好的预后价值基线(在%;补充表S2和补充图S3)。
模拟/ AT-CLAD
详细描述患者的R -和AT-CLAD提供表1和补充材料。
R - AT-CLAD (R + AT-CLAD)
6个(6.4%)患者的94包实现的标准和R - AT-CLAD,表明复合的结合表型。在这些患者中,意味着TLC /薄层色谱基线包和RV / TLC在发病分别为83.3±8.4%和55.0±6.2%,分别。详细介绍患者的肺功能价值结合表型中提供了补充材料(补充表S3)。生存时间在穿着发病总表型患者明显低于患者模拟/ AT-CLAD(生存率较,p = 0.0013)。平均生存时间308天与2689天。然而,生存曲线结合表型患者没有差异相比R-CLAD或者只AT-CLAD(补充图S4)。影像学和代表患者的胸部CT扫描结合表型(补充图S5)提供的补充材料。
讨论
我们已经调查了纵向肺容积测量的实用的监测肺移植受者。我们已经表明,全面肺功能测试包允许生理表型的鉴定,此外,肺限制和空气滞留在肺功能测试与较差的预后相关,因此需要特殊考虑。
纤维化改变的同种异体移植物慢性排斥反应的迹象是承认几年前,和相应的临床综合征最近被确定(2,3]。RAS与实质浸润条件相关的特点是更进步的复合。然而,RAS的诊断标准是复杂的,是基于肺功能测试,成像研究和组织病理学特征。这些必须上下文中解释的临床过程4]。年代ato等。(3)描述的一个很好的协议的TLC < 90%的基线RAS的临床诊断,而年代uhling等。(21)最近提出了一个截止TLC < 80%为限制性的定义。在我们的分析中,诊断精度高的TLC < 90% (即。R-CLAD)确认。这是关联到一个高灵敏度(95%)和特异性(97%)临床诊断的RAS。
R-CLAD患者更有可能有慢性阻塞性肺病,也不太可能有ILD的移植前比R -和AT-CLAD患者诊断。这种联系是与先前的报道3,6,22,23),应该在更大的患者群的进一步调查。
患者复合,TLC被认定为预后标记更糟糕的结果的多元回归分析。TLC的不到90%的基线值的发病与糟糕的生存包层出现后,不论时间复合的复合和严重程度。不利的结果的风险和减少TLC线性增加。TLC移植后早期的损失似乎特别不利,而损失的TLC后期移植后可能会更少的有害的。这进一步反映了RAS的异构特性,正如前面提出的(4]。发病早期和快速进步的过程可能需要一个更激进的方法比晚发型,慢性病程。特别是最近成功的报道antifibrotic治疗患者的RAS (24,25]建议的潜在临床应用价值与R-CLAD肺移植受者的早期识别。
不幸的是,连续薄层色谱测量并不经常表现在许多移植中心。最近,FVC包在发病被确认为其预后和诊断限制性肺功能下降的标志(6,7]。连续薄层色谱测量是否优于FVC的肺活量的评估需要进行大群的患者。在CT扫描,R-CLAD被间隙变化特征,与上层以及降低肺部主要表型。
通过评估剩余体积的比值在肺呼气末(RV)的最大体积能够吸入(TLC),可以确定空气滞留的程度。肺移植受者与空气滞留在穿着出现在特定的风险为贫困的结果。包在这些患者在发作更严重。然而,残比FVC相似AT-CLAD患者及患者模拟/ AT-CLAD。此外,在多元回归分析中,空气滞留与糟糕的生存密切相关,而控制复合在发病的严重性。综上所述,这些数据允许我们来确定一个新的和不同的生理表型的复合肺容积测量,不能仅仅归因于复合在发病的严重程度。
AT-CLAD比模拟/ AT-CLAD早发生。然而,在R-CLAD相比,AT-CLAD的不利影响生存似乎是独立于发作的时间。的上下文中所选择的截止,AT-CLAD R-CLAD一样频繁,但AT-CLAD患者存活率较低的中值和生存时间在穿着比R-CLAD患者发病。AT-CLAD面临各种患者CT扫描发现,但毛细支气管炎的迹象,支气管扩张和间隙的变化是主要的。类似于我们的观察,困气与支气管扩张和ILDs常见成像研究[26]。CT扫描在——和过期的价值来评估患者的困气的程度BOS报道之前(27- - - - - -29日),将加强这个新表型的概念。不幸的是,这些都是在整个研究期间不可用。
截止在选择AT-CLAD基于为50%事后风险和接近的空气滞留程度阻塞性肺部疾病患者群体的(30.]。然而,需要确认截止在不同的患者群穿着和其他相关临床特点。无论一个特定的阈值,RV / TLC作为连续变量与生存密切相关。更高风险的风险被发现在45%,线性增加。
困气由单一测量是评估RV / TLC在复合发病和随时间变化的。有趣的是,单一测量与强有力的预后价值,而增加了RV / TLC在移植后期间不具体。这表明,困气的存在可能会比随时间动态变化相关。
困气是指保留吸气期间到期,由于完整或部分气道关闭。它与不同的疾病有关30.- - - - - -33),并结合各种常见呼吸道和实质的变化(26]。糟糕的原因结果的患者和困气需要进一步详细地研究。困气的临床后果是肺恶性通货膨胀,有几个不利影响,包括呼吸道肌肉功能障碍和气体交换,增加呼吸和呼吸困难,工作和受损的运动性能34]。类似的效果可能是负责早逝在肺移植受者复合发病后,但这需要进一步的探索。然而,增加了RV / TLC具体评估肺恶性通货膨胀比的测量功能余气量,也可以出现当房车仍然是静态或增加的TLC比例下降。
在这种情况下,6.4%的患者达到相关标准对R -和AT-CLAD,表明复合的结合表型。它曾被观察到RAS和BOS甚至可能发生连续或同时3,4]。在我们的群体中,结合表型与模拟/ AT-CLAD相比更糟糕的生存。然而,它没有不同R-CLAD AT-CLAD只,分别。合并后的表型患者的数量还是相当小的。因此,可靠地和彻底地描述这种表型,需要更大的群组研究中。肺容积测量可能是有用的识别这个特定人口的患者进行进一步的描述。
我们研究的结果应该被解读为针对其局限性。首先,研究是一个只有一个中欧肺移植组和可能不完全适用于其他人群。其次,这项研究回顾,生成一段超过二十年。尽管各种变量,改变了在研究期间,被认为是在我们的分析中,随着时间的推移改变治疗肺移植受者可能影响穿着。膈麻痹没有系统地评估在我们的研究中,可能会影响肺容积测量。然而,我们提供的数据从一个迄今为止最大的患者群的报道。因为所有患者随访在我们的中心,无论时间移植后,只包括双边肺移植受者,我们群的特征。此外,我们有一个实质性的和详细的数据,来自超过9000个肺功能测试。
总之,肺容积测量的监测肺移植受者允许我们识别患者群体与特定生理表型的复合的风险更糟糕的结果。和有针对性的,这提供了潜在的早期临床干预。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是支持的德国肺癌研究中心(DZL)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年7月4日。
- 接受2016年12月15日。
- 版权©2017人队