抽象的
介绍结节病相关的肺动脉高压(Saph)与单中心研究中的存活率降低有关。建立了长期随访的Saph(退休表)的国际登记处,以丰富我们对这种结节病的并并发症的了解。该分析旨在阐明岩鞘患者的无流动存活相关的因素。
方法自注册管理机构注册时间以来,重申载于自我报告时间以来的静克患者的结果。分析的信息包括右心导管数据,肺功能测试,胸部射线照相,诈骗阶段和6分钟步行距离(6MWD)。COX回归模型用于识别无移植存活的独立预测因子。
结果215例患者的数据随访平均值±SD.2.5±1.9岁可用于分析。在159名前一种患者中,Kaplan-Meier调整的1-,3-和5年的无移植存活分别为89.2%,71.7%和62.0%。事件组的Kaplan-Meier调整后的1-,3-和5年的无移植存活率分别为83.5%,分别为70.3%和58.3%,分别为94.7%,72.2%和66.3%。一氧化碳肺部扩散能力降低的患者(DLCO)(预测)的<35%)和预先预测的6MWD <300米在预先进行的移植存活率显着差。减少6MWD并保存强制呼气量(FEV1)/强迫肺活量(FVC)比值被确定为毛细血管前队列中降低无移植生存率的独立危险因素。
结论减少DLCO在注册表注册时(<35%pred)和6MWd(<300米)与整体普动群队列的无流体存活率有关。保留的FEV.1/ FVC比率被确定为恶化结果的独立危险因素。
抽象的
减少6分钟步行距离和扩散能力降低与结节病相关性肺动脉高压患者的生存降低相关http://bit.ly/2UQfWJh
介绍
结节病是一种流行于全世界的多系统疾病[1,2].肺部参与术语似乎是不变的,高达95%的患者在终生的过程中表现出某种形式的肺病。结节病相关的肺动脉高压(Saph)是与显着发病率和增加的死亡率相关的并发症[3.].
从2010年到2013年,统一缔约国的结节病发生率为每10万元的4.6%和8.4患者,预期患病率预期为每100 000 [4].据报道,静止时SAPH的患病率在6%至20%之间,运动时高达43% [3.,5- - - - - -9],肺移植患者的比率为75% [4].
Saph被分类为第5组肺动脉高压[10.,11.].虽然Saph患有纤维化疾病患者的患者发生,但它已在没有实质受累的情况下描述的[12.].除了肺实质纤维化导致的肺血管的纤维化扭曲外,其他因素也可能与动脉和静脉两侧肺血管的肉芽肿性改变有关。此外,肺外因素,如肺门淋巴结病或纤维性纵隔炎对肺动脉大动脉的外源性机械压迫,以及它们的相关合并症,包括阻塞性睡眠呼吸暂停、肝病和心力衰竭[13.].
由于SAPH相对较少,进一步探索这个以前被低估的实体的最实际的方法是通过前瞻性注册的开始。因此,建立了一项观察性国际结节病相关性肺动脉高压登记(ReSAPH),前瞻性地收集发生和流行的SAPH患者的数据。我们以前报道过ReSAPH人群的基线特征[14.],现在提供了对毛细血管前亚群患者的结果分析。
材料和方法
基于美国胸部社会/欧洲呼吸协会(ERS)/世界结缔组病和其他肉芽肿性疾病标准的患者诊断患者188bet官网地址15.],至少一种后续访问的数据和肺动脉高血压的血液动力学诊断读入11中心观察登记处[14.该项目于2011年10月启动。根据2015年欧洲心脏病学会/ERS指南定义,所有患者需要至少有一次平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg的右心导管(RHC) [10.].事件案件被定义为在进入登记处的1年内肺动脉高压的诊断,而普遍存在的病例在历史上诊断出超过一年。所有信息都被记录在基于安全的基于Web的电子数据库(Redcap)中[16.].在将任何病人输入数据库之前,都要获得当地机构审查委员会的批准。作者在准备这份报告时使用了STROBE(加强流行病学观察性研究报告)清单[17.].
对于每个事件患者,第一个RHC识别肺动脉高压用于诊断并计算无移植的存活。对于普遍的患者,作为从登记处进入的时间计算生存时间。例如,在注册表条目前1年诊断患病的普遍存在患者从诊断中持续5年,在第1年和第4(48个月)的右键截断的生存时间。记录的RHC值包括平均右心房压力(RAP),MPAP和收缩压(SPAP)和舒张(DPAP)肺动脉压力,以及肺毛细管楔压(PCWP)和热渗透心输出。毛细血管前静脉定义为MPAP≥25mmHg,PCWP≤15mmHg[10.].计算肺血管阻力(cPVR)按mPAP - PCWP/心输出量计算。
统计资料包括年龄、性别、种族和结节病病程。当有条件时,对进入研究时的最新胸片进行回顾和分级[18.]通过注册调查员。诈骗分期并非集中裁决。记录的生理研究包括强迫致命能力(FVC),1 s中的强制呼气量(FEV1),FEV.1/肺活量比,肺对一氧化碳的单次呼吸扩散能力(DLCO)及步行6分钟路程(6MWD) [15.,19.,20.].要求调查人员记录肺动脉高压治疗的历史和目前使用,但没有对治疗的选择没有方向。没有捕获治疗的持续时间。比较了患者的人口统计学和关注肺动脉高压(PAH)治疗。预定义的切割点为6MWD,DLCO,研究mPAP和cPVR与无移植生存的相关性[21.- - - - - -23.].
参与的临床中心有辛辛那提大学医学中心(Cincinnati, OH, USA)、克利夫兰诊所(Cleveland, OH)、Inova Fairfax医院(Falls Church, VA, USA)、阿拉巴马大学(Birmingham, AL, USA)、天普大学(Philadelphia, PA, USA)、南加州大学(Los Angeles, CA, USA)、犹他大学(盐湖城,UT, USA),梅奥诊所(罗切斯特,MN, USA),伊拉斯谟大学医学中心(鹿特丹,荷兰),基督医院(辛辛那提,OH),皇家布朗普顿医院(伦敦,英国)和沙特国王大学(利雅得,沙特阿拉伯)。
统计分析
使用Stata 11.0(Stata Corp.,College Station,TX,USA)和SAS(第9.4版; Cary,NC,USA)进行统计分析。数据显示为平均值±SD.或n(%),在适当的地方。组间差异比较采用t检验、卡方检验、Fisher确切检验或Mann-Whitney-Wilcoxon秩和检验。生存时间从第一次识别出事件患者的RHC日期和流行患者的SAPH诊断日期计算。采用Kaplan-Meier法估计结果累积概率,采用log-rank检验比较组间差异。单变量Cox比例风险模型用于评估基线协变量和全因死亡率之间的关联(以风险比(HR)和95%置信区间表示)。在多变量模型中考虑单变量参数,p<0.10。对于最终的多变量模型,p<0.05被认为有统计学意义。对于期望共线项(IE。sPAP、dPAP、mPAP), p值最低者被认为具有最显著的统计学意义,并纳入多变量模型。Kaplan-Meier分析用于评估累积生存率的差异。移植患者在移植时被认为是右截尾。涉及组间比较的所有统计检验均为双尾检验,p值<0.05认为有统计学意义。
结果
毛细管前队列基线数据描述
在6年的时间内(最后入组日期2017年9月12日)共有215名患者入组(图1).大多数患者(215名中有159名(73.9%)患有毛细血管前肺动脉高压,其中60%的患者来自美国,24%来自西欧,16%来自沙特阿拉伯。资料和方法部分列出了参与中心的名单。整个前毛细血管队列(从这里开始称为“前毛细血管队列”)的平均年龄为56.9±10.6岁,其中72.3%为女性,56%为非洲裔美国人,31.4%为白种人,从结节病最初诊断到SAPH的平均持续时间为12.6±11.8年(表格1).125例(78.6%)患者影像学上有Scadding分期(表2.).
148例(93.1%)患者的综合血流动力学分析(11例无心输出量记录)(表格1).队列的平均mPAP为36.9±9.2 mmHg (图2A),平均PCWP 9.3±3.2 mmHg,平均心脏输出5.4±1.7 L·min−1。平均cPVR为5.9±3.4木单位(WU) (图2B.),平均TPR为7.8±3.9 WU。
平均FVC为62.4±19.7%DLCOpred 40.0±15.9%。气流阻塞(FEV1/FVC <70%),其中58例(36.5%)(表格1).患者在功能上有限,平均6MWD为302.6±119.3米(表2.), mPAP与6MWD无相关性(r=−0.11,p<0.187) (图3).122例(76.7%)患者在研究开始时接受结节病特异性治疗,而115例(72.3%)患者接受多环芳烃特异性治疗(表3).
事件的比较与基线时流行的毛细血管前亚组
人口统计学在事件(n = 81,50.9%)和普遍存在的群体(n = 78,49.1%)之间相似,除种族外,后期群体的非洲裔多数人(65.4%)与46.9%) (表格1).在流行组,从SAPH诊断到登记的平均时间是60.4±46.5个月,从最近的RHC和登记到登记的平均时间是15.2±9.7个月。在事件组中,从SAPH诊断到注册的平均时间为3.7±6.1个月。肺功能检查显示了类似的限制;然而,事件队列显示FEV的阻塞较少1/ FVC比率(75.2±16.1与66.6±16.2,p=0.001),平均值较高DLCO(12.1±13.3更易·分钟-1·毫米汞柱-1与6.8±4.6更易·分钟-1·毫米汞柱-1, p = 0.003)。组间肺动脉高压的严重程度相似,尽管流行组的sPAP在数值上略高(56.2±14.1 mmHg)与60.2±15.7毫米汞柱,p = 0.0939)。流行组更有可能接受多环芳烃特异性治疗,并接受较低剂量的强的松。
毛细血管前队列的无移植生存分析
死亡41例(25.8%),移植9例(5.7%)。总体而言,kaplan - meier调整后的1年、3年和5年无移植生存率分别为89.2%、71.7%和62.0%。在事件亚组中,kaplan - meier调整后的1年、3年和5年无移植生存率分别为83.5%、70.3%和58.3%。在流行亚组中,kaplan - meier调整后的1年、3年和5年无移植生存率分别为94.7%、72.2%和66.3%。两亚组无移植生存率无差异(p<0.202) (图4).
在毛细血管前队列中,无移植生存率与任何人口统计学特征(包括年龄、性别或种族)无关。胸片上有无实质或纤维囊性疾病也与预后无关。重度肺动脉高压(定义为mPAP≥35 mmHg)和中位cPVR≥4.4 WU不是预后恶化的预测因素。然而,严重的气体输送损害(DLCO<35% pred)和6MWD <300 m是无移植生存率降低的有力预测因子(p=0.015和p<0.001) (图5).在普遍的队列中,6MWD <300米被发现是无减少的移植存活率的预测因子(P <0.009)(图6).在事故队列中,严重的气体转移障碍和6MWD <300米的既有强劲的预测因子都会降低的移植存活率(P <0.037和P <0.002)(图6 b).肺动脉高压的最新定义[11.]应用于队列,排除20例cPVR < 3wu的患者并没有改变上述相关性(图表未提供)。入组时多环芳烃特异性药物的使用与无移植生存期的改善无关;然而,接受多环芳烃特异性药物治疗的患者似乎有更严重的SAPHDLCO百分率及较高的RAP、sPAP、mPAP及cPVR (表4.).
预先携带无移植存活的单变量预测因子
无预期的移植存活率与更高的6MWD(HR 0.95,95%CI 0.92-0.97; P = 0.001),年龄(HR 1.05,95%CI 1.05-1.08; P = 0.009)和DLCO(HR 0.97,95%CI 0.94-0.99; P = 0.012)(表5.).通过单因素分析,唯一具有统计学意义的无移植生存的血流动力学参数是sPAP (HR 1.02, 95% CI 1.00-1.04;p=0.051), FEV较低1/ FVC比率(HR 1.02,95%CI 1.00-1.05; P = 0.061)。出现事件和普遍组的数据表5.。
毛细血管前队列中无移植生存的多变量预测因子
利用本文所述的每个结构域的独立预测因子创建了最终的多变量Cox比例危害模型。具有单变量危险比的统计学意义的参数,其p值为<0.10,被认为是包含在模型中的。对于预期的共线术语,例如血流动力学参数,最终模型中包含最低p值的变量。在最终的多变量模型中,FEV1/ FVC(HR 1.05,95%CI 1.06-1.10; P = 0.019)和6MWD(HR 0.94,95%CI 0.89-0.99; P = 0.003)仍然独立于结果预测因素(表6.).
讨论
SAPH的流行程度和影响直到最近才得到认识。由于SAPH的发生率相对较低,以往的报道大多来自单中心回顾性研究[3.,5,6,9,11.,21.- - - - - -30.].为了解决这一问题,我们建立了一个多中心的国际观察登记处,以获取广泛的地理和种族多样性人群的SAPH的人口统计、治疗和结果。前178例SAPH患者的人口学特征已有报道[14.].本文进一步建立了该出版物,是迄今为止迄今为止含Saph患者的结果的最大报告。
多项研究表明,肺高压的发展与结节病患者的高死亡率相关[1,3.,5,11.,25.].在本报告中,整个队列的结果与之前描述的结果相似[22.,31.- - - - - -33.],〜71%的3年的移植存活。死亡率与任何人口统计参数之间没有关联。早期的研究表明,肺动脉高压的存在与第4阶段实质疾病的患病率较高有关[30.].在本书处,在没有中央裁决的胸部射线照片上评估讨论分期。随着随后的固有局限性,79%的Saph患者可用于诈骗分期,65.6%具有4阶段的疾病。只有2%的患者有1阶段疾病,表明肺部不透明度对成像的缺陷是一种相当敏感的试验,对没有遮蔽的缺陷。
虽然许多因素与单变量分析中的生存有关,但只有FEV1/ FVC比率和6MWD经受妥善审查多元分析,以出现与分析的队列中的结果独立相关。展示了较低的FEV的关联1/预后改善的FVC是第一个这样的描述。先前的研究[30.[妨碍肌肤生理学和Saph之间没有相关性。我们推测,遮蔽患者具有障碍物的证据可以代表一个主要的气道受累的子集可能对连续血管疾病的可能性较小,从而将更好的结果分布。替代解释可能是较高FEV患者的肺血压降低1/ FVC比率。
目前还没有发表治疗SAPH的指南。治疗SAPH的有限支持性证据大多来自单中心和/或回顾性研究[27.,33.- - - - - -39.].如前所述,在这队队列中,美国的中心不太可能使用PAH疗法而不是非美国中心[14.].大多数患者(约72%)正在接受治疗,类似于最近法国的一项登记,几乎所有受试者都接受了标签外药物治疗[6].在本研究中,在纳入研究时使用多环芳烃特异性治疗似乎与提高无移植生存无关。然而,治疗时间没有记录,这可能影响了结果。此外,接受治疗的患者在基线时出现了更严重的SAPH,这可能意味着如果不进行治疗,结果会更糟。这似乎是合理的,供给者可能会觉得更有理由治疗更严重的SAPH患者使用说明书外PAH疗法,从而反映了一种明显的“护理标准”,这是基于专家的意见,只有一个安慰剂对照试验[39.].
在之前发表的法国登记中,纳入了血流动力学严重受损的患者,3年和5年生存率分别为74%和55% [8].尽管我们的人口代表了更多样化的队列,但这些发现与我们的人口相似,这包括事件和普遍的子组。正如预期的那样,患有流行队列的患者没有更长的移植存活。对此的解释可能是两倍:由于富集病例和掺入疾病课程进一步的富集患者和铅额偏差,普遍群体的生存偏倚。登记处的目标是捕获尽可能多的患者这种罕见的结节病症;因此,作者认为研究设计是合理的。
在肺动脉高压中,通常是反映右心室衰竭的变量,如心脏指数和右心房压力,与结果最密切相关[39.].ReSAPH队列的血流动力学相对保持良好,反映右心室功能保存良好,只有19%的患者右心房压力>10 mmHg,而只有28%的患者心脏指数<2.5 L·min−1·M.−2。在本分析中,通过MPAP和PVR测量的肺动脉高压的严重程度未表现出与较差的结果相关。由于注册处招募更多患者,我们计划重新分析数据。对此明显缺乏关联的可能解释可能是严重性的偏见;具体而言,仅在注册表中包括MPAP≥25mmHg的患者,而不允许更广泛的MPAP值频谱可能静音任何可能的关联。此外,三分之二的患者对PAH疗法的事实可能进一步影响了任何与结果的关联。有趣的是,法国数据库,甚至更多患者用PAH疗法治疗,也未能证明任何血液动力学参数和生存之间的关联[8].
我们队列中的大多数患者接受了强的松治疗。抗炎药物治疗在SAPH中并没有显示出持续的益处,尽管在小系列研究中有20-30%的应答率的报道[33.].此外,这些研究均未纳入IV期纤维囊性病变患者,而这一人群占ReSAPH患者的大多数。在ReSAPH和French中,使用类固醇治疗与更好的预后无关[8]注册机构。
在结节病时,肺动脉高压的存在与6MWD降低有关[5,9,30.].在这项分析中,在主要队列和流行和事件亚组中,6MWD是迄今为止最强的死亡率预测因子。这种相关性为使用6MWD作为未来SAPH临床试验的功能性和潜在可修改的替代终点提供了支持。尽管一些对SAPH患者进行PAH治疗的介入研究在6MWD中未显示出对治疗的应答[35.,38.],也有其他研究证实其作为治疗效果的反应性替代品的效用[27.,37.].
总之,这项研究是迄今为止对发生和流行的毛细血管前SAPH患者进行的最大的登记。尽管该分析存在注册数据的固有局限性,包括一些缺失数据,但它清楚地表明,功能障碍(如6MWD所示)和扩散能力降低与SAPH患者的生存降低相关。梗阻性表型和改善预后之间有趣的联系以前没有报道过,需要进一步研究。我们对不同人群SAPH患者结果的描述突出了与此相关的一些问题,这些问题有望成为未来研究的基础。与结果独立相关的因素包括生理(FEV)1/FVC比和扩散能力)和功能(6MWD)参数。这些相同的因素可能有助于为未来SAPH的富集临床试验提供信息(DLCO和FEV1/FVC比率)和结果(6MWD)。
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脚注
本研究注册于www.clinicaltrials.gov标识号NCT01467791。
作者捐款:S.D.Barnett,V.Kouranos,O.A。班博林和A.U.井进行了所有数据分析,以及O.A。Shlobin负责起草稿件。O.A.Shlobin,V.Kouranos,R.P. Baughman,A.u。井和S.D.Nathan全部为稿件的写作提供了重要的输入。所有作者均致力于患者入门和监督其每个网站的数据输入。 All authors reviewed the final manuscript.
利益冲突:O.A. Shlobin报告了联合治疗公司、拜耳公司和强生公司在提交作品之外的个人咨询费用。
利益冲突:V. Kouranos没有什么可披露的。
利益冲突:S.D.Barnett无需披露。
利益冲突:阿尔哈马德没有什么可披露的。
利益冲突:D.A. Culver报告说,在研究进行期间,吉利德为注册提供了机构资助;咨询委员会工作的个人费用由强生和强生提交工作之外。
利益冲突:J.巴尼没什么可披露的。
利益冲突:F.C.科尔多瓦没有什么可以披露的。
利益冲突:E.M. Carmona报告了吉利德在研究进行期间对临床试验的财政支持;来自CHEST的咨询和开发教育材料的个人费用,来自爱思唯尔投稿作品之外的编辑工作的个人费用。
利益冲突:Scholand M.B. Scholand曾担任勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和基因泰克(Genentech)的顾问委员会工作和临床试验研究员,并在提交的工作之外担任纤维原(Fibrogen)和Global Blood Therapeutics的临床试验研究员;已发布专利《快速和缓慢衰退状态下慢性阻塞性肺疾病进展评估仪器、组合物和方法》。
利益冲突:M. Wijsenbeek没有什么可披露的。
利益冲突:S. Ganesh没有什么可披露的。
利益冲突:E.E. Lower报告了吉利德、拜耳和基因泰克在研究期间的资助。
利益冲突:P.J.Ngel没有什么可披露的。
利益冲突:J. Wort报告了在所提交的工作之外的Mistelion Pharmaceuticals和Payer Pharmaceuticals的赠款和个人费用,来自MSD的个人费用。
利益冲突:L. Price报告了Actelion和Johnson & Johnson在进行研究期间的个人费用和教育支持。
利益冲突:A.U. Wells报告了勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、罗氏(Roche)、Intermune和拜耳(Bayer)在提交作品之外的个人费用。
利益冲突:S.D. Nathan报告了联合治疗公司、拜耳制药公司、Bellerophon公司和Actelion公司在研究进行期间的个人咨询费。
Conflict of interest: R.P. Baughman reports grants from Gilead, Bayer, Genentech, Foundation for Sarcoidosis Research and National Institutes of Health, grants and personal fees for consultancy from Actelion, grants and personal fees for consultancy and lectures from Mallinckrodt, during the conduct of the study.
支持声明:GILEAD药品提供了不受限制的教育补助金,以支持登记处。辛辛那提大学的研究数据库由国家卫生大学(NIH)临床和翻译科学奖(CTSA)计划资助,授予1UL1TR001425-01。CTSA计划由NIH的国家推进翻译科学中心领导(NCATS)。
- 收到了2019年2月13日。
- 接受2020年2月11日。
- 版权所有©ers 2020