文摘
对后囊性纤维化的早期预测因素(CF)结构性的肺部疾病。这项研究调查了渐进结构的早期预测肺异常儿童完成了澳大拉西亚的CF支气管肺泡灌洗(ACFBAL)临床试验在5岁时,参加了一个观察随访研究(CF-FAB)。
八个澳大利亚和新西兰CF中心参与CF-FAB并提供后续胸部计算机断层扫描(CT)扫描儿童完成了ACFBAL研究与基线扫描5岁。CT扫描是注释使用PRAGMA-CF得分。序数回归分析和线性回归来调查PRAGMA-CF之间的关联(CF Perth-Rotterdam注释了网格的形态学分析)结果在随访期间和变量测量ACFBAL研究。
157 ACFBAL儿童(平均±99sd13岁±1.5年)参加了CF-FAB研究。支气管扩张的概率在后续增加呼吸道疾病严重性的基线CT扫描。在多元回归(保留因子p < 0.05)支气管扩张的程度在随访与基线肺不张(或7.2,95% CI 2.4 -22;p≤0.001),支气管肺泡灌洗(BAL)日志2白介素(IL) 8(或1.2,95%可信区间1.05 - -1.5;p = 0.010)和身体质量指数z分数(或0.49,95%可信区间0.24 - -1.00;5岁时p = 0.05)。比例空气被困在随访与BAL日志2引发(系数1.3,95%可信区间0.57 - -2.1;5岁时p < 0.001)。
呼吸道疾病的程度,肺不张,气道炎症和童年早期的营养状况不良的风险因素进步结构性肺病在青春期。
文摘
儿童与囊性纤维化,呼吸道疾病严重程度在胸部电脑断层5岁青少年支气管扩张的风险增加,其程度是预测的穷营养、气道炎症和肺不张http://bit.ly/2Nnk8LW
介绍
肺囊性纤维化患者(CF)被认为是结构在出生时正常。然而,降低呼吸道细菌感染和慢性中性粒细胞炎症开始不久1,2]。有助于早期结构性肺部疾病(3,4]随着年龄的发展,导致变量的比例被困空气/低灌注,气道壁增厚、粘液堵塞和支气管扩张5,6),和后面的肺功能下降7]。在生命早期支气管扩张的程度通常是温和的,但气道壁增厚、粘液堵塞和空气被困在婴儿期更加突出,甚至检测(3,8]。有人建议,更严重的肺病,学龄前期儿童可能会经历加速发展的结构性肺部疾病在学校期间(9),但早期生活因素之间的关系,后来结构性肺病尚未完善。
澳大拉西亚的CF支气管肺泡灌洗(ACFBAL)研究(澳大利亚临床试验注册中心:ACTRN0126050006656639) 1999 - 2009年期间进行的一项随机对照试验。ACFBAL研究旨在检查的临床价值使用支气管肺泡灌洗(BAL)诊断下呼吸道感染与CF(婴儿和学龄前儿童10]。受试者随访的前5年生活与详细的前瞻性收集的临床资料,包括出生体重、呼吸道微生物学和肺急性加重(11]。孩子接受人体测量(体重、身高),胸部计算机断层扫描(CT)扫描,肺量测定法(用力呼气量在1 s (FEV1))和BAL岁时完成了研究5年。CF-FAB研究是一个纵向观察ACFBAL队列随访研究(CF-FAB研究;ACTRN12613000778785)和2013 - 2017年期间进行评估的临床和心理变化在童年和青春期后期,并检查早期生活因素的长期临床结果在CF。
本文的目的是检查在儿童参与了ACFBAL研究i)临床因素之间的关联和ii)的一系列措施的肺部健康儿童早期(5岁)和结构建立的肺部疾病在早期青春期胸部CT扫描表现CF-FAB研究。
方法
CT扫描
ACFBAL协议涉及连续低剂量、高分辨率CT扫描没有对比。呼气CT片在三个等距的水平。大多数ACFBAL扫描是在孩子们进行清醒和训练的屏息扫描。18孩子们扫描下进行全身麻醉临床或后勤方面的原因。CF-FAB协议使用低剂量,spirometer-controlled吸气和呼气容积CT扫描没有对比,都是在孩子们醒了。
图像分析
不同的CT扫描成像技术被用于ACFBAL CF-FAB研究,CT扫描结果变量被目测没有直接的可比性。我们分析了CT扫描使用Perth-Rotterdam注释了网格的形态学分析CF (PRAGMA-CF)方法。短暂,PRAGMA-CF [12]吸气CT扫描,一个网格覆盖10等距的轴向片。以层级顺序网格细胞被注释:我)支气管扩张;(二)粘液堵塞;3)气道壁增厚;(四)肺不张;和v)正常。呼气扫描,网格细胞被注解为空气被困,正常或肺不张。对于每个sub-score,体积分数表示为肺总量的百分比。此外,综合分数(%疾病)是反映计算求和%所有组件相关的呼吸道疾病支气管扩张,%粘液堵塞,%气道壁增厚的等级秩序不再申请这项措施。ACFBAL扫描是在随机顺序由一个观察者(observer 1)使用PRAGMA-CF,而另一个观察者(2)得分CF-FAB扫描。观察家们被蒙蔽临床状态和其他CT扫描结果。18随机选择ACFBAL扫描被观察者2评估得分也inter-observer协议。观察者还改25个随机选择的CF-FAB扫描2个月后第一次得分评估intra-observer可靠性。
统计分析
作为不同的CT扫描成像技术用于CF-FAB ACFBAL研究CT扫描结果变量不能使用个别病人之间的绝对变化分析纵向扫描。此外,基线%空气被困不包括的技术使用了三片ACFBAL不敏感相对于后续扫描采用体积的方法。
%支气管扩张在随访倒塌分为三个类别:没有;最小(≤1%);支气管扩张和> 1%。1%的截止的整数值接近中值非零值。FEV的z分数计算1(13)和营养措施(2000年疾病控制中心增长参考图表:www.cdc.gov growthcharts / cdc_charts.htm)。
回归方法研究了支气管扩张的程度之间的关联(序数回归)和%空气被困在后续(线性回归),基线CT扫描和临床措施。积极倾斜解释性变量转换为对数规模以2为底,这样优势比和回归系数代表预期结果改变每一倍的早期生活解释变量。极端的偏态存在,由于大部分0,基线CT变量二分(支气管扩张、肺不张、粘液堵塞)进行分析。风险因素进行单独调整后续的性别和年龄。那些展示协会假定值< 0.1评估与逆向选择多元回归,保留最终模型中的解释变量与p值< 0.05。协会提出了置信区间和双边假设机率为95%。支气管扩张的预测概率计算从一个序数回归模型为每一个因素(p < 0.05)提出了调整了年龄在随访和95%置信区间没有支气管扩张、支气管扩张在随访≥1%,随着年龄的增长在随访举行它的意思。作为全身麻醉可能与潜在的肺不张出现在胸部CT扫描,进行敏感性分析排除全身麻醉下的所有执行基线扫描检查之间的关系在剩下的基线扫描肺不张,后来支气管扩张。
内部类相关系数(ICC)计算使用单向方差分析检验intra-observer CF-FAB扫描结果变量的可靠性。Bland-Altman情节检查inter-observer协议ACFBAL扫描结果变量。
执行统计分析使用占据版本15.1(美国StataCorp、大学城、TX)。
结果
图中显示分布的变量在基线和随访结果
图3显示了吸气PRAGMA-CF小分的成分在基线和随访分类通过减少%疾病。结构的最大组成部分肺部疾病在基线被发现%气道壁增厚但是,在随访,%支气管扩张和%粘液堵塞作出了最大的贡献。
支气管扩张在随访
96工厂的优质儿童随访CT扫描能够得分,81名(84%)射线支气管扩张的证据,与类似的比例(81%)中观察到的73名儿童配对基线和随访CT扫描(补充表E1)。15个孩子没有射线支气管扩张的迹象在跟进补充表E1)和最大肺容积影响支气管扩张12.2%以中位数(四分位范围)肺容积影响支气管扩张0.88% (0.29 - -2.4)。
基线肺不张强烈预测后来的%支气管扩张(表2)。肺不张的存在与增加7倍的几率更高水平的%支气管扩张在随访。相比之下,更高水平的%的几率支气管扩张在童年和青春期后期减半为每一个标准差增加体重指数(BMI)在5岁,虽然有一个平均−0.18 (95% CI 0.33 - 0.03−−;p = 0.022) z分数不同BMI CF工厂和ACFBAL研究时间点(补充图E1)。一倍的白介素8 (IL)浓度BAL液体样品在5岁更高水平的%的几率增加支气管扩张在以后的生活中大约20%。没有证据表明混杂当时发现母亲吸烟和教育ACFBAL招聘的研究中,这些协变量没有进一步考虑。在多元回归模型中,肺不张,BMI z分数,落下帷幕引发和保持独立的预测因素后支气管扩张,肺不张的最有力的证据协会(表2)。全身麻醉下的灵敏度分析不包括执行基线扫描证实肺不张及支气管扩张之间的关系并不是由于全身麻醉的风险增加肺不张。事实上,排除这些18扫描之后,更高水平的支气管扩张的可能性在后续从7倍的存在之中增加了肺不张(或9.4,95% CI 2.9 -30;p < 0.001)。
使用拟合模型来推导预测概率说明的强度与基线肺不张:支气管扩张> 1%的概率为0.77 (95% CI 0.58 - -0.89)在女性(平均年龄的研究小组)如果出现肺不张,相对于0.29 (95% CI 0.14 - -0.49)如果肺不张没有在基线(值较低,但类似的男性)的差异。剩余没有预测的概率的支气管扩张在随访0.25 (95% CI 0.13 - -0.44)相比,女性没有基线肺不张0.04(95%可信区间(0.01 - -0.11)在那些基线肺不张。同样,拟合模型显示支气管扩张> 1%的概率为0.77 (95% CI 0.51 - -0.91)相比,女性如果粘液堵塞在场为0.46 (95% CI 0.30 - -0.63)如果没有基线,并在后续没有支气管扩张的预测概率为0.18 (95% CI 0.09 - -0.32)相比,女性没有基线粘液堵塞为0.05 (95% CI 0.02 - -0.17)在那些与基线粘液堵塞。
后续的预测概率和95%置信区间为每个性支气管扩张(没有)和最低最高(> 1%的肺容积)类别所示图4%的整数值疾病、BMI z分数和BAL日志2(引发)水平在5岁。图展示了绝对风险预测变量的变化,提供了一个更直接的临床解释比报告的优势比表2。
讨论
在这项研究中,我们观察到的模式的变化潜在可逆的结构性肺病的特征主要由气道壁增厚5年岁的青春期的粘液堵塞和不可逆转的支气管扩张。肺不张5年增加两岁的概率和更高水平的支气管扩张的可能性在童年和青春期后期,虽然5岁时呼吸道疾病的程度,以%疾病在青春期的概率,增加更广泛的支气管扩张,强调早期的呼吸道疾病的重要性。相反,一个更大的体重指数z分数在5岁与随后的支气管扩张的可能性较低。这些发现表明一个潜在的机会之窗早期干预防止疾病进展,应该作进一步的调查。气道炎症被公认为与支气管扩张的发展(4,14),在这项研究中引发水平BAL的两倍年龄5年增加的几率更高的%支气管扩张了20%。气道炎症的早期生活也与空气滞留在青春期强调早期气道炎症的重要性。这些发现进一步强调的重要性建立在儿童早期有效的治疗,以防止,或者至少减少,与CF儿童结构性肺部疾病的进展。
肺不张时常见有部分或完整的支气管阻塞。之间的联系早期肺不张及支气管扩张的以后发展并不意外,当一个人认为人们从异物支气管扩张和管腔内的障碍物之间的联系(15)和过敏性支气管肺的曲霉病支气管阻塞,粘液堵塞和肺不张是常见16]。动物实验也显示支气管阻塞之间的关联和支气管扩张,特别是呼吸道感染和炎症的存在(17,18]。
气道炎症和后结构变化之间的联系是很认可(4,14),但是确切的病理生理机制仍知之甚少。同样,尽管改善营养状况之间的关系和长期的临床结果,包括积极影响生存和肺功能是建立在CF (19- - - - - -21),支气管扩张和困气的联系机制营养状况可能会影响结构肺病是未知的。
可能修改的肺不张的临床因素,生命早期的营养气道炎症和贫穷被确定以后发展的支气管扩张。然而,很少有研究幼儿检查改善粘液间隙对CF肺部疾病的影响。有可能增加气道间隙与吸入mucoactive代理和物理疗法或通过提高CF跨膜电导调节器(雌性生殖道函数可以减少肺不张的风险。修改在CF气道炎症是具有挑战性的,因为与一些抗炎剂相关的不良反应,同时也需要保持在慢性呼吸道感染的设置保护性免疫。然而,气道炎症就是明证引发水平升高在BAL样本年龄与% 5年呈正相关支气管扩张和%空气被困在后续,强调儿童早期气道炎症的重要性作为一个潜在的生物标记为后续结构肺损伤。最后,改善营养状况在CF已经承认是与更好的健康结果和相应的小心注意营养是早期CF管理的基石之一。
然而,本研究的结果是有几个局限性。支气管扩张可能已经错过了在基线ct扫描质量差异和使用的协议,尽管不太可能大面积支气管扩张会被忽略的5]。%的敏感的跟踪疾病随着时间的推移,应该使用相同的体积和CT扫描协议在后续扫描相比在基线22]。在当前的研究中,这是不可能的和CT扫描图像的质量在基线和随访有几个原因之间存在着显著的差异。参与中心有不同的CT扫描仪。此外,ACFBAL基线CT扫描的扫描协议不同于在随访。ACFBAL使用顺序吸气呼气图像,图像和三个在随访时,体积吸气和呼气扫描。这可能导致低估在基线肺结构异常的严重程度,可能会稀释的证据。CT扫描质量的另一个重要因素是在5岁,孩子不能与呼吸以及合作需求,屏息,因为他们可以在以后的童年23]。年龄和技术差异可能与变量有关通胀水平和增加CT扫描的结果变量的变异性。没有肺活量计的指导,儿童吸入的平均肺容积扫描是77%(55 - 106%)的肺活量和体积测量呼气水平扫描更变量,与体积平均140%的水平测量残余体积(范围83 - 293%)5]。CT扫描结果%气道壁增厚受到通货膨胀水平的影响,在完整的灵感气道扩张和气道壁变薄,使它更加难以比较纵向(24]。然而,支气管扩张仍然更清晰可见,甚至在呼气末作为纵向扫描,因此更健壮的结果。PRAGMA-CF分级评分系统,因此需要一些谨慎当解释气道疾病预测的单个组件后支气管扩张。然而,使用%疾病5年岁时考虑了呼吸道疾病的总组件,因此可以避免一些潜在的问题区分层次系统的各个组件。最后,还有一个广泛的年龄范围(9.4 - -15.8年)的后续扫描,所以结果调整年龄(5]。
多中心纵向研究涉及成像的孩子挑战在长时间的间隔,当比较数据和吸气和呼气演习的性能在不同的年龄和CT扫描质量仍然是重要的因素被认为是(22]。自动分析的扫描可以在未来取代手工注释和视觉评分方法来量化异常扩大和增厚的航空公司25]。
总之,我们调查的预测价值PRAGMA-CF在5岁和临床变量的第一个5年生活的CF为以后学龄儿童肺结构的变化。我们发现支气管扩张的概率在青春期早期呼吸道疾病的程度呈正相关的%疾病在5岁时胸部CT扫描。结构性变化,胸部CT扫描,并可能修改的临床因素,包括体重指数z分数和BAL引发水平在5岁独立与青少年支气管扩张的风险有关。我们还发现BAL引发水平在5岁与更高层次的空气被困在随访。重要的是要认识到,这些都是联系和因果关系不能从这种类型的研究推断。然而正确进行临床试验是必要的检查是否减少气道炎症和肺不张,和改善黏膜纤毛的清除粘液在生命的初期,可能导致长期减少支气管扩张,而改善儿童营养状况的CF少也可能导致肺损伤。
补充材料
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确认
我们愿意承认Jochem博世为他帮助荷兰鹿特丹伊拉斯谟MC PRAGMA-CF得分。我们也要感谢尼古拉斯·盖尔布里斯班儿童健康研究中心的数据管理支持和准备图1。最后,我们想要表达我们的感谢所有的孩子和他们的家庭的参与ACFBAL和CF-FAB研究和研究和临床团队,参与支持研究网站。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
下面的调查人员构成ACFBAL研究调查人员组:克莱尔·e·温赖特(昆士兰儿童医院,布里斯班昆士兰大学,布里斯班),Keith Grimwood(格里菲斯大学和黄金海岸健康),乔伊斯·切尼(布里斯班昆士兰,儿童医院),Narelle乔治(昆士兰病理学),约翰·b·卡林(墨尔本默多克儿童研究所),科林·f·罗伯逊(墨尔本皇家儿童医院),苏珊娜维德马(墨尔本默多克儿童研究所),迷迭香Carzino(墨尔本默多克儿童研究所),Marj穆迪(迪肯大学、墨尔本),大卫·s·阿姆斯特朗(墨尔本莫纳什医学中心)、彼得·j·库珀(儿童医院在威斯特、悉尼),a(詹姆斯)马丁(妇女和儿童医院,阿德莱德),布鲁斯·怀特海德(约翰亨特儿童医院,纽卡斯尔),凯瑟琳·a·伯恩斯(星际飞船和奥克兰大学的儿童医院奥克兰),伤害A.W.M. Tiddens(伊拉斯谟MC,索菲娅儿童医院,鹿特丹,荷兰)。
下面的调查人员构成了CF工厂研究调查人员组:克莱尔·e·温赖特(昆士兰儿童医院,布里斯班昆士兰大学,布里斯班),Keith Grimwood(格里菲斯大学和黄金海岸健康)、彼得·d·狡猾(布里斯班昆士兰大学),伤害A.W.M. Tiddens(伊拉斯谟MC,索菲娅儿童医院,鹿特丹,荷兰),杰伦特罗杰斯(SAHMRI和弗林德斯大学医学院,阿德莱德),理查德(约翰)的女性(墨尔本皇家儿童医院),科林·f·罗伯逊(墨尔本皇家儿童医院)、彼得·j·库珀(儿童医院在威斯特、悉尼),凯瑟琳·a·伯恩斯(星际飞船和奥克兰大学的儿童医院奥克兰),苏珊娜维德马(墨尔本默多克儿童研究所),a(詹姆斯)马丁(妇女和儿童医院,阿德莱德),布鲁斯·怀特海德(约翰亨特儿童医院,纽卡斯尔),大卫·阿姆斯特朗(墨尔本莫纳什医学中心),约翰·b·卡林(墨尔本默多克儿童研究所)、彼得·沃克(约翰·亨特儿童医院和纽卡斯尔大学,纽卡斯尔)。
额外的贡献:我们感谢所有现任和前任的临床和研究人员从昆士兰儿童医院,布里斯班:娜塔莉·史密斯,尼古拉斯·盖尔Careana苔藓,卡特里娜杰斯,Peta蓍草;韦斯特米德儿童医院,悉尼:Merilyn麦克阿瑟,山姆·福布斯高精度肖兰Selvadurai;墨尔本皇家儿童医院:Sarath Ranganathan,菲尔·罗宾逊,娜塔莉Zajakovski;星际飞船,儿童医院奥克兰Jan泰特罗谢尔苔藓;伊拉斯谟MC,索菲娅儿童医院,鹿特丹,荷兰:毛巾Van Der由。
作者的贡献:研究概念和规划:刚建成时温赖特,维德马,k . Grimwood P.D.狡猾c.a伯恩斯,j·b·卡林,P.J.库珀严峻Robertson R.J.宏伟,M.P.C.凯默van de Corput, j·切尼和H.A.W.M. Tiddens。数据收集:c.a伯恩斯,P.J.库珀严峻Robertson R.J.宏伟,JC和温赖特。图像分析:N.E. Wijker, M.P.C.凯默van de Corput和H.A.W.M. Tiddens。数据分析:统计分析由美国维德马JC的建议。N.E. Wijker,刚建成时温赖特,H.A.W.M. Tiddens和k Grimwood导致了计划的统计分析。所有作者都参与数据解释和准备,审查和批准最终的手稿。
支持声明:本研究支持由澳大利亚国家卫生和医学研究理事会(9937868、351541、351541)。刚建成时温赖特通过从业者奖学金支持儿童医院基金会布里斯班(RG0692016)。
利益冲突:N.E. Wijker报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:美国维德马报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:k Grimwood报告授予澳大利亚国家健康与医学研究委员会,在进行这项研究的。
利益冲突:P.D.狡猾的报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:c.a伯恩斯报告赠款从澳大利亚国家健康与医学研究委员会和教师研究发展基金,新西兰,奥克兰大学在开展研究的。
利益冲突:J.B.卡林报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:P.J.库珀报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:严峻罗伯逊报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:R.J.宏伟的报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:M.P.C.凯默van de Corput报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:j·切尼报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:H.A.W.M. Tiddens报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行研究;罗氏、诺华提供讲座;从CFF赠款,顶点,基耶西和Vectura;从基列费用讲座和咨询委员会的工作,在提交工作;此外,有一个专利PRAGMA-CF评分系统和版税支付正伊拉斯谟MC-Sophia儿童医院核心实验室肺分析。FLUIDDA开发了计算流体动力学模型基于胸部CTs从伊拉斯谟MC-Sophia获得的版税收到索菲娅研究BV。
利益冲突:刚建成时温赖特报告从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助,在进行研究;和研究经费从顶点Pharmaceuticals Inc .,勃林格殷格翰集团和诺和诺德制药;费用从顶点药品讲座和参加会议,DKBMed,诺华制药、迈阿密大学,吉利德科技有限公司和体内研究院有限公司;费用咨询公司指导委员会和顾问委员会的工作从顶点药品;费用从胸腔编辑部工作;从BMJ和DKBMed费用审核;从顶点医药费用交通和住宿;和目前持有董事会职位在国际顾问委员会顶点药品P / L,副主编,胸腔和Respirology。
- 收到了2019年8月26日。
- 接受2019年12月30日。
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