抽象
1例携带TBX4突变的34岁女性,有前毛细血管性肺动脉高压、肺气肿样病变和肺实质纤维化致密化。TBX4可能是成人肺动脉高压的复杂病因。http://bit.ly/2WLu0Rt
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肺动脉高压(PAH)是一种进行性疾病,其特征在于主要由远端肺动脉的一个普遍梗阻[1]。如果不治疗,这种疾病会迅速导致右心衰竭,然后死亡[2]。遗传PAH(hPAH)表示约30的PAH箱子%,这类别包括具有或不具有鉴定的突变携带突变家族形式,和散发性形式。在hPAH发现的第一个基因异常是骨形态发生蛋白受体-2(BMPR2)突变。的血管平滑肌细胞和内皮细胞的选择增殖这种受体的结果的功能丧失克隆抗凋亡[3]。因为,其他几个突变有牵连PAH。突变的T-box蛋白4(TBX4)基因导致常染色体显性病症被称为“小髌骨综合征”或“coxopodopatellar综合征”,其特征在于,再生障碍性贫血髌骨和脚和骨盆的异常[4]。最近,TBX4突变据报道,在儿童期发病PAH [五],更很少,在成人[6,7]。
我们报告的情况下,TBX4突变的载体呈现PAH也支气管和肺实质的异常可能与此相关的突变。
一名34岁的女子在一家三级医院带有严重PAH的潜在诊断。她是一位前吸烟者(5包年),并没有任何病史。患者于纽约心脏学会(NYHA)心功能III级有渐进性呼吸困难,她经历了右心脏衰竭入院前2个月。
Echocardiography revealed normal left ventricular function, a moderately dilated right ventricle and elevated systolic pulmonary artery pressure (70 mmHg). Ventilation/perfusion lung scan ruled out venous thromboembolism disease. A pulmonary function test was unremarkable with the exception of a moderate to severe decrease in carbon monoxide diffusion capacity (53% of the predicted value). Arterial blood gases showed a normal oxygen partial pressure (PAO2)和低碳酸血症。6-min walk distance was 480 m with a decrease of oxygen saturation from 98% to 91%. Right-sided heart catheterisation (RHC) diagnosed pre-capillary pulmonary hypertension (mean right atrial pressure 2 mmHg; pulmonary artery pressure (mean) 59/16 (35) mmHg; pulmonary artery wedge pressure 6 mmHg; cardiac index 2.4 L·min-1·米-2和肺血管阻力(PVR)7.2木单元)。胸部计算机断层扫描(CT)表现出外围网状线,小叶中心结节,薄壁囊肿即分别在上叶和在气管和大支气管的外观类似于憩室突出。最小强度投影图像突出显示的马赛克的外观示出远侧气道受累(图1)。
新一代测序为基础的靶向测序的基因调查小组易感基因的PAH发现拷贝数变异TBX45外显子完全缺失的基因(c.(549+1_550-1)_(702+1_703-1)del)。临床检查显示4英尺和5英尺足弓缩短,无“典型”小髌骨综合征,骨盆x线显示双侧坐骨未见骨化。
遗传PAH的被诊断为,她随后与内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂的组合治疗开始。
由于上睑下垂、声音改变及正电子发射断层显示假结节状胸腺有高代谢征,故怀疑为重症肌无力并行胸腺切除术。在此手术中,我们做了左上叶的肺活检。
肺的病理表现纤维化致密结合位于血管周围结缔组织许多胆固醇结晶(图2)。胆固醇裂隙均被内间质和肺泡中发现众多淋巴细胞和巨噬细胞的泡沫被包围,没有肉芽肿的形成。没有成纤维细胞灶是在肺活检发现。含有细胞碎片扩张的支气管,巨噬细胞和胆固醇裂由致密胶原束包围。主要血管重塑是间质纤维化中观察到。肺动脉增厚,可见肌肉媒体和内膜的增长。无血块在肺血管被发现。无血管炎症被发现,也不plexogenic动脉。
外这些病灶,薄壁组织出现肺气肿与加厚细支气管壁,其特征在于,肌层和轻度纤维化的膨胀。
该患者部分回应特定PAH药物治疗。At 4 months of treatment, NYHA functional class was unchanged (III), as well as 6-min walk distance (525 m). Brain-type natriuretic peptide was at 12 pg·mL-1和PVR相比基线降低50%。胸腺切除后,肺血流动力学测量恶化则保持稳定。The last RHC while the patient was receiving endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase-5 inhibitor was performed 18 months after the diagnosis of PAH and showed a mean pulmonary artery pressure of 39 mmHg, cardiac index of 3.8 L·min-1·米-2和6.7 wood单位PVR。相比于上述示出的先前的评估,NYHA功能类和6分钟步行距离不变。
患者在这里报案了实质肺部病变,气管憩室,小髌骨综合征和多环芳香烃。TBX4的肺发育已知作用表明,支气管,肺实质和肺血管异常在该患者中观察到的至少部分相关的TBX4突变。
虽然胸部CT和肺病理学表明肺实质异常,我们消除了第3组肺动脉高压。据目前所知,几个标准都赞成1组肺动脉高压(即a PAH): 1秒内用力呼气量,用力肺活量和PAO2在正常范围内[8]。然而,鉴于最近的出版物显示严重的肺部发育异常的婴儿,以及目前的病例观察到的一个成年人,肺动脉高压的位置在aTBX4在临床分型基因突变很可能重新评估[9,10]。
TBX4属于T-box家族的转录因子,其特征是被称为T-结构域的DNA结合基序。TBX4在许多组织中表达,包括肺和骨[11]。除了骨受累,科目谁是杂TBX4可发展为PAH [五,6]。环芳烃的外显率TBX4突变携带者大多不为人知,这种突变是成年人遗传性PAH的一种罕见的遗传原因[7]。长期应对这些患者的具体治疗肺动脉高压的也未可知。
憩室的气管,主支气管胸部CT,并与胆固醇结晶肺实质肺活检的致密灶可见的患者出现这里可能是与缺乏气道连续性的一致[12]。最近的两个出版物下描述3个新生儿用TBX4突变,有coxopodopatellar综合征和谁在出生时出现呼吸衰竭表明,我们的病人的肺部异常可能与至少部分的肺发育障碍2个[9,13]。另外,TBX4突变的患者可能更容易受到环境暴露的影响,比如吸烟。因此,严重的前毛细血管性肺动脉高压和不寻常的肺实质疾病的相关性应引起TBX4突变的怀疑。
它已被证明体外肺发育依赖于转录因子TBX4和TBX5 [14]。复杂复合继承包括TBX4突变具有罕见的致死性肺发育不良[10出来的26个人发现10]。虽然胸部CT和我们的病人没有表现出肺部发育的改变的肺活检结果,我们认为从TBX4的已知作用这样一个过程。
我们将公布遗传PAH的情况下,TBX4突变与肺实质的异常可能是由于肺发育过程的改变。由于劳累性呼吸困难既是PAH和肺实质或支气管疾病的共同的标志,我们建议对胸部CT仔细肺评估遗传PAH因TBX4突变。相反,它似乎也从临床的角度不要忽视肺血管疾病时,肺实质受累明显重要。
脚注
利益冲突:A. Maurac有没有透露。
利益冲突:E。拉斯尼斯没有什么可透露的。
利益冲突:M. Eyries没有什么可透露的。
利益冲突:M.R. Ghigna有没有透露。
利益冲突:一,佩蒂特有没有透露。
D. Montani酒店报告赠款和Actelion公司和拜耳,葛兰素史克从,MSD和辉瑞,外提交作品的个人费用个人费用:利益冲突。
利益冲突:A. Guillaumot有没有透露。
利益冲突:B. Caput没有什么要披露的。
利益冲突:F.夏波有没有透露。
利益冲突:A. Chaouat有没有透露。
- 收到2019年3月11日。
- 公认2019年5月5日。
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