文摘
背景哮喘患者与流感住院的风险,但这种倾向的原因是未知的。
研究背景前瞻性观察研究的成人与PCR-confirmed流感在英国医院、11测量鼻腔、鼻咽和系统性免疫介质和遗传基因的表达。
结果133年招生,40(30%)前哮喘;这些都是女性(70%多与38.7%,或3.69,95%可信区间1.67 - -8.18;p = 0.0012),需要较少的机械通气(15%与37.6%,卡方6.78;p = 0.0338),住院时间短(平均8.3与15.3天,比那些没有p = 0.0333)。在病人没有哮喘,严重的结果更频繁的在那些给予糖皮质激素(或2.63,95%可信区间1.02 - -6.96;p = 0.0466)或展示>发病后4天(或5.49,95%可信区间2.28 - -14.03;p = 0.0002)。高危人群接种流感疫苗(包括哮喘)是由国家政策和低于预期的早期使用抗病毒药物是小于最优。团体之间的黏膜免疫反应是一样的。那些哮喘血清干扰素(IFN) -α较高,但较低的血清肿瘤坏死因子、白介素(IL) 5, IL - 6, CXCL8, CXCL9, IL - 10, IL-17和CCL2水平(p < 0.05);两组有类似的血清IL-13,总IgE, periostin和血液嗜酸性粒细胞基因表达水平。哮喘诊断无关的病毒载量,IFN-αIFN-γIL-5或IL-13水平。
结论哮喘是常见的在那些与流感住院,但并不代表古典类型2-driven疾病。那些承认与流感往往是女性血清有轻度炎症反应,增加血清IFN-α水平和良好的临床结果。
文摘
哮喘住院患者流感通常女性和缺乏古典2型鼻粘膜炎症。他们有良好的预后与增强1型干扰素的生产和减少系统性炎症。http://bit.ly/2Ovzz7O
介绍
流感病毒引起持续对全球卫生威胁,变异和传播在人类和动物的种群数量。流感的临床信息网络(FLU-CIN)报道,哮喘是最常见的住院的预先存在的风险因素,在1520年25.3%的活在当下与甲型流感感染的病人(1]。这个明显的风险增加在其他的研究报告,展示了与哮喘的矛盾,个人经验不太严重的结果,从医院出院前比那些没有哮喘(2,3]。已经有许多研究流感感染的免疫反应(4,5),但都集中在描述哮喘的影响在宿主反应自然流感。
机制的严重急性流感联盟(马赛克)招募患者临床流感向医院在伦敦和利物浦(英国)在2009/2010和2010/2011的冬天,伴随着强烈的流感。我们之前报道浓缩的宿主基因变异interferon-inducible跨膜蛋白3 (IFITM3)等位基因单核苷酸多态性rs12252-C住院患者(6)和流行流感病毒的进化和性格随时间变化7)和遗传转录签名和中介的发展水平从干扰素诱导neutrophil-associated模式严重疾病(8),但还没有临床研究人群的细节描述。
我们现在提供详细的临床病理的分析马赛克队列,隔离患者,没有哮喘和证实流感和专注于鼻粘膜和系统性炎症增强疾病的潜在原因。一些研究结果已报告之前以抽象的形式(9]。
方法
研究设计和队列
成人有流感样症状的病人招募了2009年12月至2011年3月从三家医院在利物浦和威勒尔(英格兰西北部)和六医院在伦敦。详细的病史,包括诊断为哮喘的存在,以及处方药的记录入院时从案例指出了基于健康指南和专门的数据收集器持续了入学的前14天(10]。三个病人编码有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)被分配给non-asthma组为了避免潜在的混淆(肺气肿的病人放射学证据;第二个病人临床慢性阻塞性肺病、支气管扩张次级可卡因上瘾使用第三个病人临床编码为COPD的恶化,而不是哮喘)。呼吸道疾病的严重程度评分从1到3如前所述8]。此外,36名健康志愿者小组(与其它地方的特征描述8])的并发症或流感样症状招募了研究和鼻和血液样本获得在一个单一的时间点。NHS国家批准的这项研究是研究道德服务,外伦敦西部的矩形(09年/ H0709/52, 09年/ MRE00/67)和注册clinicaltrials.gov试用号码NCT00965354。书面知情同意得到病人或其合法授权代表以及健康对照组。
样品收集
鼻咽吸入物(npa)尽快和聚集鼻咽拭子,通常在72 h的承认。流感病毒感染状况的基础上被分配结果的流感A / B逆转录酶pcr (RT)由实验室提供相应的医院,以确认这些结果通过RT - pcr对甲型流感,H1N1/2009在苏格兰西部和乙型流感病毒学专家中心。抗体反应/中国/ 195/2009 (H1N1v)被发现使用microneutralisation化验根据标准方法如前所述[11)中心的感染,健康保护局(英国伦敦)。血清样本测试的初始稀释1:5120 1:10稀释和最后一个。
所有其他的样本收集入院后24小时内送到医院。血液收集和NPA抽样进行如前所述[8]。Nasosorption用于鼻粘膜内层流体样本的详细之前(12]。此外,全血收集微阵列RNA分析(颞部血液RNA管,应用生物系统公司/ Ambion,促进城市、钙、美国)。研究样本收集入院后24小时内,在可能的情况下,在48 h和恢复期(≥4周后)。
样品处理
样本处理使用的超灵敏的中观尺度发现平台(美国马里兰州盖瑟斯堡),基于electro-chemiluminescence定量图案阵列检测28细胞因子和趋化因子:干扰素(干扰素)-α2αIFN-β,IFN-γ,白介素(IL) -29年,肿瘤坏死因子(TNF) -α,集落刺激因子,IL-1β,2、IL - 4, IL-5, IL - 6、IL - 10, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17, CCL2, CCL3,亚兰,CCL11, CCL13, CCL17, CCL22, CCL26, CXCL8, CXCL9, CXCL10 CXCL11。微阵列基因表达分析了使用HT12 V4 BeadChip数组(Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国),包含> 47 000调查。详细方法是可用的其他地方(8]。
统计分析
临床特征比较数量有无哮喘进行分析使用双面确切概率法、卡方测试,未配对t检验和双尾Mann-Whitney测试如图传说所示。介质比较利用克鲁斯卡尔-沃利斯和邓恩与Bonferroni多个校正的测试。逻辑回归分析是确定严重的独立预测因素的结果和调查协会的哮喘与严重的结果。所有分析棱镜(version 7;美国GraphPad拉霍亚,CA)和R包软件(3.3.2版)(13]。
结果
临床特征
40(30.1%)的133个住院成人哮喘(表1)。在哮喘患者中,甲型流感负责38(95%)的40例(H1)和乙型流感造成两个40例(5%)。在没有哮喘的个体,82(88.2%)造成93例甲型H1 n = 77;H3 n = 3;疑似H1基于血清学n = 1;待定n = 1), 10 93由于乙型流感和流感A和B联合感染1例。女性在那些有明显的过多哮喘没有(70%相比与38.7%,或3.69,95%可信区间1.67 - -8.18;p = 0.0012)。哮喘患者较低意味着±扫描电镜住院时间(p = 0.0333, 8.3±2.55天与15.3±1.82天),不太可能需要插管和通风在高峰疾病严重程度(15%与37.6%,卡方6.78;p = 0.0338)。哮喘患者死亡(5%相对较少与17.2%,p = 0.0944),但更有可能收到了季节性流感疫苗(37.5%与18.3%,p = 0.0261),吸入型皮质类固醇激素在入学前(p < 0.0001)。入学后,哮喘患者更有可能收到至少一个剂量的口服或静脉注射糖皮质激素在住院期间保持(55%与25.8%,p = 0.0016)。
确定预测严重的结果(入侵通风或死亡),多元回归模型确定表示医院> 4天出现症状后,住院管理系统性类固醇与糟糕的结果相关的因素(补充表E1)。当患者没有严重的结果分别进行评估,表示医院> 4天出现症状后(或5.49,95%可信区间2.28 - -14.03;p = 0.0002),住院管理系统性皮质类固醇(或2.6250,95%可信区间1.02 - -6.96;p = 0.0466)仍然没有哮喘产生严重后果的人,而不是那些哮喘(数据未显示)。患者没有明显区别,没有哮喘在鼻咽的流感病毒载量入院后24小时内和动力学基于天采样后自我报告出现流感症状(图1一个)。没有差别的H1N1几何平均数滴定度以microneutralisation试验(图1 b)。
系统性和黏膜免疫反应
所有住院患者流感相同或更大的系统性和粘膜炎症相对于non-hospitalised健康对照组(图2和3,补充图E1和补充表E2-E4)。在第一个24小时住院,哮喘患者相比降低了全身炎症没有证明TNF-α血清水平明显降低(p < 0.0001), il - 6 (p = 0.0005), CXCL8 (p < 0.0001), CXCL9 (p = 0.0031), il - 10 (p = 0.0411), IL-17 (p = 0.0197)和CCL2 (p = 0.0038)。然而,患有哮喘的水平明显高于有血清IFN-α2a (p = 0.0099;图1和补充表E2)。有趣的是,那些哮喘血清IL-5水平较低(p = 0.0010),但与IL-13水平(p = 0.3131)。没有明显差异在白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞或组织之间的c反应蛋白(补充图E1)。
没有明显差异在28个鼻和鼻咽细胞因子和趋化因子水平测量入院后24小时内个体间有无哮喘(图2,补充表E3和E4)。特别是,有类似的粘膜感应抗病毒介质IFN-α2a IFN-β,IFN-γ,IFN-λCXCL10以及2型介质IL-5 IL-13。
样本被收集在24 h和再入院后48 - 72 h(如果可能的话)。比较感染宿主免疫反应的动力学和患者之间没有哮喘,中介水平评估基于疾病,即。之间的时间间隔subject-reported出现流感样症状和抽样日期(补充数据E2-E4)。这一分析表明,那些没有哮喘的证据更大的系统性炎症水平明显高于血清的TNF-α(3 - 12),il - 6 (4)、IL-5 11-19(天),IL-17(4 - 7天),il - 10 (4 - 8), CCL2(3 - 5天),CXCL8(13天),CXCL9(5 - 12)和CXL10(第5 - 11天)。在鼻粘膜,人们没有哮喘TNF-α水平较高(天8 - 10),而所有其他介质表现出类似的动力学。
总IgE(标记的特异反应性)和periostin (il - 4的一个标志/ -13激活)测定血清,与看到那些没有哮喘之间无显著差异(图4)。入院前的使用吸入糖皮质激素对哮喘患者(图5)和管理系统性皮质类固醇的第一个24小时内承认那些没有哮喘(图6和7)没有显著影响血清或鼻粘膜IL-5, IL-13或periostin。
差异表达基因在遗传RNA,没有发现个人之间有或没有哮喘后修正多个测试(数据没有描述)。血嗜酸性粒细胞计数都不可用,但作为标记基因转录的嗜酸性粒细胞(CEBPE, DACH1、EMR1 EMR4P和LGALS1212])测量。CEBPE, DACH1 LGALS12组之间没有显著差异而CLC EMR1和EMR4P高没有哮喘的人,表明哮喘患者在本研究中不太可能引起嗜酸性粒细胞水平(补充图E5)。
讨论
在这项研究中,哮喘是主要的诱发条件与流感病人住院。流感病例与哮喘往往是女性(70%),有短的住院和降低入侵通风要求比那些没有哮喘。广泛的监控粘膜和全身炎症表现出相对较低的水平的系统性炎症但平等粘膜炎症与哮喘受试者,而那些没有。
性别偏见在这项研究反映在一个更大的英国61%的哮喘患者是女性群体,而只有39%的人没有哮喘(1(供英里,药物和保健产品监管机构,英国;个人沟通)。能够很好的描述,中年女性与non-atopic哮喘目前倾向(14),强调非过敏性触发(比如感染)可能是哮喘发作的关键决定因素在这个群。一系列的子类型哮喘都进行了广泛的描述(15]。很多哮喘患者增加了2型炎症与肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润的航空公司16]。这种过敏性哮喘患者通常有升高血浆IL-5 IL-13,确定他们是适合生物疗法,针对这些细胞因子(17,18]。此外,IL-5和IL-13升高nasosorption样本患有过敏性哮喘恶化之前(即使稳定)与健康相比non-atopic控制(19),以及鼻periostin IgE和IL-13严重哮喘20.]。在这项研究中,有一个显著的缺乏血清中海拔或鼻2型介质(IL-5和IL-13)没有显著升高血清总IgE, periostin和血液eosinophil-specific基因表达与哮喘个体相对于那些没有哮喘。这些发现增加的可能性患有哮喘严重流感的风险可能的特定疾病endotype:女性2型炎症和以最小的总IgE缺乏引起。这种表型有时被描述为“内在”哮喘,一个分类归结为Rackemann(21),他指出,内在哮喘一般影响老年人virally-induced频繁发作(22]。然而,重要的警告这个解释,我们不知道其他特性使特异反应性,即出现过敏性鼻炎、过敏性皮炎的症状和皮或特定IgE对过敏原的反应。此外,已存在的或康复的状态2型两组炎症介质是未知的,可能因此蒙羞了流感感染的存在。
Serosurveys表明第一波2009年流感大流行的H1N1感染的三个孩子在英国(11),只有一小部分人遭受着严重的疾病。2型细胞因子的作用在流感的发病机制仍不清楚。虽然辅助2细胞是IL-5的主要生产者和IL-13 [23),其他细胞也可能做出贡献。例如,感染呼吸道上皮细胞可以诱导epithelial-derived细胞因子的分泌,如IL-25胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和IL-33,与先天淋巴细胞(ilc)诱导2型细胞因子的释放24,25]。TSLP引发2型细胞因子的生产,甚至在天真的CD4细胞+、细胞和间接影响树突细胞的功能;它可能保护小鼠的抗病毒效果(26]。流感感染可以增强肺泡巨噬细胞衍生IL-33的生产,导致增加了ilc IL-13释放和小鼠气道代(27]。IL-33可能也有一个重要的角色在上皮损伤修复后流感感染(28,29日]。
干扰素缺乏培养细胞中被描述哮喘志愿者体外人类鼻病毒感染(30.- - - - - -32),而健壮的IFN-γ和IFN-λ反应被发现在活的有机体内在儿童哮喘急性加重(33,34]。最近的一项研究的影响fluticasone从没有哮喘患者支气管活检外植体感染ex体内上皮细胞与流感没有展示任何差异群体之间的感染率。虽然是先天免疫的分泌减少介质(包括IFN-γ、CXCL10单核细胞化学引诱物蛋白1和il - 6), 1型干扰素是发现不了的35]。我们当前研究的优势在活的有机体内直接采样的血液和呼吸道粘膜,增加患者的血清水平的IFN-α2a哮喘,但类似水平的干扰素(α,β,γ,λ)和相关趋化因子(CXCL10和CXCL11)在粘膜液体。事实上,所有的血清蛋白质测量唯一的中保,提高哮喘患者相比,那些没有哮喘IFN-α2a。这表明哮喘没有抗病毒免疫受损患者在应对甲型H1N1流感和增强的组合血清IFN-α2a相对缺乏的促炎介质可能起到了保护作用在那些患有哮喘,导致温和的疾病。
我们发现住院系统性皮质类固醇的使用在那些没有哮喘与贫穷相关的结果,而不是那些有哮喘。相关并发症患者的荟萃分析没有发现系统性皮质类固醇使用与较差的预后相关(36]。最近,安慰剂对照的随机临床试验在初级保健证实口服糖皮质激素的缺乏任何有益的效果对急性下呼吸道症状的病人没有哮喘(37]。我们发现住院系统性皮质类固醇的使用在那些没有哮喘与贫穷相关的结果,而不是那些有哮喘。然而,皮质类固醇的使用更为普遍的患者增加了相关并发症可能是导致这种关联。
多元逻辑回归分析表明,表示医院≥4天后症状出现的结果较差的病人没有哮喘。哮喘患者呼吸道上皮异常气道代答,可能现在医院主要是由于增强粘膜反应和支气管痉挛。我们推测,哮喘患者的增多加重被送往医院,可能部分是由于早期出现呼吸道症状进行气道炎症引起的。相比之下,没有哮喘的人可能会出现呼吸衰竭引起的炎症的远端gas-exchanging部分肺。
慢病毒载量下降与增加感染流感的严重程度和有关immunodysregulation [38]。我们发现病毒载量测定24 h内承认,随后清除病毒,甲型H1N1流感或血清学反应没有明显不同,没有哮喘患者。这是符合我们的结论,不同的系统性免疫反应临床组之间并不是由于无法控制病毒复制,而是不同的宿主反应。抗病毒药物(奥司他韦和扎那米韦)建议对于那些流感并发症的危险因素,包括哮喘(39]。抗病毒药物是很少考虑到病人住院前(哮喘n = 2, non-asthma n = 1),所以无法解释不同的免疫反应以入学。他们不是在20%的哮喘患者在第一个24小时的入学处方数据是可用的,但大多数并接收至少一个剂量的过程中他们的承认。其他研究表明,政府的抗病毒药物在疾病早期,入学前显著减少住院率(40),48小时内出现症状的抗病毒药物可以降低住院患者的死亡率(41]。我们的研究发现,14(35.9%),39哮喘患者和26例(29.2%)的89名患者没有哮喘收到48小时内出现症状的抗病毒药物。这可能是由于患者在他们的疾病或缺乏认识或初级保健中可用的资源。而更多的哮喘患者获得了季节性流感疫苗相比,那些没有哮喘,疫苗接种率较低相比,国家规范。免疫接种H1N1疫苗特别罕见,但值得注意的是,我们的一些情况做似乎是适当接种疫苗,但发达国家严重的流感。
流感疫苗接种覆盖率在欧洲国家不同,使用抗病毒药物的有好有坏,强调需要更有效的教育项目为普通人群和医疗服务提供者在早期识别,早期经验和考虑抗病毒治疗降低influenza-attributable医疗利用率在哮喘患者(42]。开发更多的国际协调注册,准确核对疫苗接种的状态以及医疗和社会人口信息评估公共卫生干预措施的影响随着时间的推移,也可能是必要的(42]。
我们的研究有重要的局限性。它旨在调查所有与流感病人而不是解决这个问题的影响已有的哮喘的流感。哮喘的诊断是基于评估的临床记录和patient-reported诊断哮喘和我们缺乏肺量测定的数据或信息基线症状严重程度和性质(如。持续的与间歇性哮喘)。我们没有血液嗜酸性粒细胞计数,呼出的气息一氧化氮或痰液细胞计数。只有40%的哮喘患者吸入糖皮质激素。然而,国家指导招聘时不需要使用在那些轻度哮喘(43]。此外,临床研究招募那些确诊哮喘通常只有一半的参与者吸入糖皮质激素(19]。在未来的研究中,预期表型的哮喘患者,加上粘膜和系统性免疫参数的测量可能会进一步增进了解的机制在病毒性疾病急性加重(44]。特征明显的大型队列研究主题,诸如严重哮喘研究项目(SARP) [45)和无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果(U-BIOPRED) [46)有可能识别潜在的表型如何影响对感染的易感性和预测治疗反应。尽管有其局限性,我们希望我们的发现与报告哮喘,因为马赛克的独特性质研究的一个机会来研究大流行的可能性以这种方式可能不会再次出现。
总之,我们的研究表明,哮喘住院患者流感主要是女性,预后良好,降低全身炎症但可比粘膜反应个人没有哮喘。值得注意的是,血清总IgE水平和鼻IL-5 IL-13水平并没有统计上的不同,没有哮喘患者。我们的研究强调了价值评估气道粘膜和系统性宿主免疫应对流感,建议调查潜在的靶向治疗和预防策略的特征明显哮喘患者内在的疾病。
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我们感谢马赛克行政团队(玛丽交叉,Lindsey-Anne Cumming,马修明尼苏达州,汤姆福特、芭芭拉•Cerutti丹尼斯·加德纳和佐伊·威廉姆斯),感谢患者和他们的家庭,健康的志愿者和工作人员参与国民健康服务(NHS)医院(桤木嘿儿童医院;布莱顿和苏塞克斯大学医院NHS信托;曼彻斯特大学中央医院NHS信托基金会;切尔西和威斯敏斯特医院NHS信托基金会;帝国理工学院医疗NHS信托;利物浦女子NHS信托基金会;皇家利物浦和Broadgreen大学医院NHS信托;皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会;考文垂和沃里克大学医院NHS信托)。
马赛克调查员:切尔西和西敏寺NHS信托基金会:伞齿轮Gazzard。弗朗西斯·克里克研究所米尔希尔实验室:a .干草,j·麦考利,a . O 'Garra。英国伦敦帝国理工学院:p . Aylin d·阿什比至此巴克莱,中华民国布雷特,W.O. Cookson M.J.考克斯j .邓宁L.N. Drumright, R.A., Elderfield l . Garcia-Alvarez M.J. Griffiths说硕士哈比比,电汇汉斯,J.A. Herberg, A.H.福尔摩斯,S.L.约翰斯顿,O.M.今敏,m·莱文Moffatt第一,纳达尔,P.J.奥彭肖J.O.华纳。利物浦热带医学学院、英国:中华民国阿斯顿,S.B.戈登。曼彻斯特协作炎症研究中心(MCCIR): Hussell。英国公共卫生(原卫生保护局)英国:j .邓宁c·汤普森,贝拉Zambon。罗斯林研究所爱丁堡大学:D.A.休谟。英国伦敦大学学院:a。海沃德。伦敦大学学院儿童健康研究所的:R.L.史密斯。英国爱丁堡大学:J.K.柏丽,p·西蒙斯。 University of Liverpool, UK: P.S. McNamara, M.G. Semple. University of Nottingham, UK: J.S. Nguyen-Van-Tam. University of Oxford, UK: L-P. Ho, A.J. McMichael. Wellcome Trust Sanger Institute, UK: P. Kellam. West of Scotland Specialist Virology Centre, Glasgow, UK: W.E. Adamson, W.F. Carman.
脚注
本研究通过NHS国家研究道德服务,外伦敦西部的矩形(09年/ H0709/52, 09年/ MRE00/67)和注册Clinicaltrials.gov试用号码NCT00965354。
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作者的贡献:a . Jha j .邓宁O.M.今敏,m.c Zambon(电汇汉斯和P.J.奥彭肖的概念、设计、分析的数据和知识内容。j·邓宁开展实验工作,参与临床研究设计和监督抽样。Jha和t·汤斯顿进行了统计学分析和准备数据。L.T.黄平君进行转录组分析。R.S. Thwaites进行试验测量和分析。P.J.奥彭肖研究首席研究员。a . Jha j .邓宁电汇汉斯和P.J.奥彭肖写的手稿。所有作者最终批准。
利益冲突:a . Jha拥有剑桥大学临床讲师职务,由剑桥大学共同支持实验医学培训计划(EMI)项目与葛兰素史克(EMI-GSK)和剑桥大学医院NHS信托基金会。资金收到a Jha EMI-GSK计划不是该手稿的内容相关。
利益冲突:j·邓宁没有披露。
利益冲突:t·汤斯顿没有披露。
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利益冲突:贝拉Zambon没有披露
利益冲突:电汇汉斯和帝国创新参与建立一个医疗设备公司粘膜诊断(MD),这是一个帝国理工学院分拆公司。
利益冲突:P.J.奥彭肖报告个人费用从詹森咨询公司,从MRC赠款,欧盟、NIHR生物医学研究中心,MRC /葛兰素史克,威康信托基金会NIHR和MRC全球挑战研究基金,个人费用从欧洲呼吸学会在线演示,非金融AbbVie的支持,在提交工作;188bet官网地址过去的总统和受托人的英国社会免疫学、副、NERVTAG(新的和新兴呼吸道病毒威胁咨询小组;卫生部门)。
支持声明:马赛克(机制严重流感的财团)是由英国医学研究理事会(英国)和威康信托(090382 / Z / 09 / Z)。这项研究也支持由国家医疗研究所(NIHR)生物医学研究中心(brc)在伦敦和利物浦和由国家卫生研究所健康保护研究中心(NIHR HPRU)呼吸道感染伦敦帝国学院与英国公共卫生合作(法)。P.J.奥彭肖是602525年由欧盟支持FP7准备项目之下。作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR,卫生部、公共卫生英国或欧盟。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年5月16日。
- 接受2019年7月25日。
- 版权©2019人队