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研究文章

2009年甲型H1N1流感感染后严重后果的危险因素:全球汇总分析

摘要

背景

自2009年甲型流感大流行(H1N1pdm)开始以来，世界卫生组织及其成员国收集了信息，以确定H1N1pdm感染的临床严重程度，并协助决策者确定风险人群，以采取有针对性的控制措施。

方法和发现

收集了2009年4月1日至2010年1月1日期间来自19个国家或行政地区(阿根廷、澳大利亚、加拿大、智利、中国、法国、德国、香港特别行政区、日本、马达加斯加、墨西哥、荷兰、新西兰、新加坡、南非、西班牙、泰国、美国)的约7万名经实验室确认的住院h1n1型糖尿病患者、9700名重症监护病房(icu)患者和2500例死亡报告的数据。在三个严重程度(住院、ICU住院和死亡)的H1N1pdm患者中，描述和比较危险因素的分布。患者的中位年龄随着疾病的严重程度而增加。人均住院风险最高的是年龄<5岁和5 - 14岁的患者(相对风险[RR] = 3.3和3.2，与普通人群相比)，而人均死亡风险最高的是年龄在50-64岁和≥65岁的人群(相对风险[RR] = 1.5和1.6，与普通人群相比)。同样，h1n1 - 1pdm死亡人数与住院人数的比率随着年龄的增长而增加，在≥65岁年龄组中最高，这表明虽然观察到最高龄年龄组的感染率非常低，但64岁以上人群感染的死亡风险高于年轻人群。伴有一种或多种慢性疾病的H1N1pdm患者的比例随着病情严重程度的增加而增加(住院、icu住院和致命H1N1pdm患者的中位数分别为31.1%、52.3%和61.8%)。除哮喘、妊娠和肥胖等危险因素外，各危险因素的患者比例随严重程度的增加而增加。对于所有严重程度，妊娠晚期的孕妇始终占孕妇总数的大多数。我们的研究结果表明，病态肥胖可能是ICU入院和致命结局的危险因素(RR = 36.3)。

结论

我们的研究结果表明，重度H1N1pdm感染的危险因素与季节性流感相似，但存在一些显著差异，如年龄较小的群体和肥胖，并强调需要确定和保护严重后果风险最高的群体。

请参见文章后面的编辑摘要

引用:Van Kerkhove MD, Vandemaele KAH, Shinde V, Jaramillo-Gutierrez G, Koukounari A, Donnelly CA，等(2011)2009年甲型H1N1流感感染后严重后果的危险因素:全球汇总分析。公共科学图书馆医学8(7):e1001053。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053

学术编辑器:j.s. Malik Peiris，香港大学，香港

收到:2010年10月27日;接受:2011年5月18日;发表:2011年7月5日

这是一篇开放获取的文章，没有任何版权，任何人都可以自由复制、分发、传输、修改、构建或以其他方式用于任何合法目的。该作品在创作共用CC0公共领域奉献下可用。

资助:MDVK, CAD和AK承认来自英国医学研究委员会和比尔和梅林达·盖茨基金会(MDVK)的资助。没有资助机构在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面发挥任何作用。

利益冲突:1997年至2010年8月，CG在智利卫生部流行病学司工作。自2002年以来，CG一直参与国家大流行病计划的准备和制定过程。在大流行期间，协调小组负责智利疫情和突发卫生事件执行委员会的协调工作。该委员会负责疫情防控决策和实施措施。此外，在2010年8月之前，CG参与了《2005年国际卫生条例》在智利的实施。在大流行病期间，泛美卫生组织向卫生部和公共卫生研究所提供资金，用于研究和改进流行病监测。CG不负责管理这些资源。泛美卫生组织还提供了用于流感实验室诊断的引物和其他用品(RT-PCR)。他们为流感监测中心提供了计算机，以增加报告机会，其中还包括开发在线通报的网络应用程序。2010年4月至2011年4月期间，CG是《国际卫生条例》(2005年)运作审查委员会成员和2009年甲型流感(H1N1)大流行审查委员会成员。 The result of the work of this committee was submitted to the World Health Assembly in May 2011. In December 2010 (29 November to 15 December) CG was part of a mission to assess the health sector response to pandemic influenza A (H1N1) in Mexico. This mission was requested by the Ministry of Health of Mexico to PAHO. Other mission members were Dr. Jarbas Barbosa (Brazil), Dr. Hande Harmanci (WHO), Dr. Juan Pablo Sarmiento (Colombia), Dr. Ronald St. John (Canada). For this work CG received airfare and per diem supplemented by the standards of PAHO. CG has been invited to present the Chilean experience during the influenza pandemic 2009 in various national and international conferences. CG currently works at the Universidad del Desarrollo (Santiago, Chile) as a teacher and researcher; also at EPI-Sur Consultants, an institution dedicated to providing advisory services and consulting in the field of international health for agencies, governments, and NGOs. EPI-Sur Consultants have worked for PAHO in the field of infectious diseases (not on influenza). VJL has received unrelated research funding from GlaxoSmithKline. JT received a travel grant from the Centers for Disease Control and Prevention (via an Influenza Cooperative Agreement Grant) to attend the “Options for the Control of Influenza VII” conference in Hong Kong, 3–7 September 2010, to present a poster entitled “Fatal pandemic influenza A(H1N1)2009 infections in HIV-infected persons, South Africa.” All other authors have declared that no competing interests exist.

缩写:BMI，身体质量指数;CI，置信区间;ICU，重症监护室;IQR，四分位间距;OR，比值比;RR，相对风险;结核、结核;WHO，世界卫生组织

编者总结

背景

2009年4月，一种新的甲型H1N1流感病毒在墨西哥和美国首次被发现，随后传播到世界各地。2009年6月，世界卫生组织(世卫组织)宣布大流行警戒级别为6级，并一直持续到2010年8月。在整个大流行期间，世卫组织和会员国收集了信息，以确定与新型甲型H1N1流感病毒感染相关的风险模式，并评估临床情况。虽然在许多国家，季节性流感感染后严重疾病的危险因素(例如，怀孕;慢性疾病，如肺部、心血管、肾脏、肝脏、神经肌肉、血液和代谢疾病;一些认知状况;和免疫缺陷)，在2009年H1N1大流行早期感染后严重疾病的危险因素在很大程度上是未知的。

为什么要做这项研究?

许多国家最近报告了关于严重H1N1流感与各种潜在风险因素之间关系的数据，但由于这些数据以不同的格式呈现，很难在各国之间进行直接比较，因为对某些情况没有明确的共识。因此，为了评估甲型H1N1流感严重感染的已知和新的潜在危险因素的频率和分布，开展了这项研究，从19个国家的卫生部或国家公共卫生研究所的监测项目收集数据(2009年4月1日至2010年1月1日)，这些国家包括阿根廷、澳大利亚、加拿大、智利、中国、法国、德国、香港(特别行政区)、日本、马达加斯加、墨西哥、荷兰、新西兰、新加坡、南非、西班牙、泰国、美国和英国。

研究人员做了什么，发现了什么?

作为常规监测的一部分，要求各国使用标准化格式提供住院、重症监护病房(ICU)或因感染而死亡的经实验室确认的H1N1患者的风险因素数据。研究人员将潜在的危险条件分为四类:年龄、慢性疾病、怀孕(按妊娠三个月计算)和其他以前不被认为是严重流感后果的危险条件，如肥胖。对于每种危险因素(怀孕除外)，研究人员使用每种严重类别(住院、ICU住院和死亡)报告的病例总数计算了每组患者的百分比。为了评估与怀孕相关的风险，研究人员使用每个严重级别的孕妇与所有育龄妇女(15-49岁)的比例来描述不同级别之间的差异。

研究人员收集了大约7万名需要住院治疗的患者、9700名ICU患者和2500名死于H1N1感染的患者的数据。伴有一种或多种慢性疾病的H1N1患者比例随着病情严重程度的增加而增加——住院患者的中位数为31.1%，ICU住院患者的中位数为52.3%，死亡患者的中位数为61.8%。对于所有严重程度，妊娠晚期的孕妇始终占孕妇总数的大多数。肥胖患者的比例随着疾病严重程度的增加而增加——住院患者的中位数为6%，ICU住院患者的中位数为11.3%，H1N1死亡患者的中位数为12.0%。

这些发现意味着什么?

这些发现表明，H1N1严重感染的危险因素与季节性流感的危险因素相似，但存在一些显著差异:相当大比例的H1N1严重致命病例患者之前就患有慢性病，这表明患有慢性病会增加死亡的可能性。心脏病、慢性呼吸系统疾病和糖尿病是严重疾病的重要危险因素，这与这些疾病发病率高的国家尤其相关。大约2/3的住院患者和40%死于H1N1感染的患者没有任何已确认的慢性疾病，但这项研究无法全面评估这些病例中有多少存在其他危险因素，如怀孕、肥胖、吸烟和酗酒。由于国家之间存在很大差异，肥胖和怀孕等危险因素的作用需要进一步研究，尽管有足够的证据支持孕妇接种疫苗和早期干预。总的来说，这项研究的结果加强了识别和针对高危人群进行干预的必要性，如免疫接种、早期医疗建议和使用抗病毒药物。

额外的信息

请通过本摘要的在线版本访问这些网站http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053．

简介

2009年4月底，在墨西哥和美国发现了一种新型甲型H1N1流感病毒。这种病毒迅速在全球传播，2009年6月11日，世界卫生组织(WHO)宣布流感大流行警戒级别为6级，这表明21年以来首次流感大流行圣世纪开始了[1]- - - - - -[3]．许多北半球温带国家在2009年春季和夏季经历了第一波感染，随后是2009年秋季初的流感季节。南半球温带国家在2009年冬季经历了第一波感染，在撰写本文时，它们正在结束2010年冬季疫情。截至2009年底，全球大部分国家的本地流感流行高峰已过[4]．

自大流行开始以来，世卫组织和会员国一直在收集信息，以描述与2009年甲型流感H1N1 (H1N1pdm)病毒感染相关的临床情况和风险模式，以协助公共卫生决策者制定有针对性的疫苗接种策略、抗病毒药物使用和其他控制措施。在许多国家，季节性流感感染后严重疾病的危险因素已得到充分记录，包括慢性疾病，如肺部、心血管、肾脏、肝脏、神经肌肉、血液和代谢疾病、一些认知疾病和免疫缺陷［5］- - - - - -[7]．怀孕期间与季节性流感相关的风险记录较少，但在以前的大流行中，已确定孕妇发生不良后果的风险增加，许多国家也将健康孕妇列入季节性流感高危人群[8]- - - - - -[11]．然而，在2009年H1N1大流行早期，感染后严重疾病的风险因素在很大程度上是未知的。在世卫组织与世界各地治疗h1n1型pdm患者的临床医生组织了一系列电话会议之后，严重h1n1型pdm疾病的最常见危险因素似乎与季节性流感感染的危险因素相似;然而，在一些国家也经常观察到一些新的因素(如肥胖和结核病)。有人还指出，在一些国家的严重病例中，土著/土著社区成员的人数似乎过多[12]．

虽然许多国家最近报告了关于严重的H1N1pdm流感与存在各种潜在风险因素(例如，[13]- - - - - -[26])，这些数据以不同的格式呈现，因此很难在各国之间进行直接比较，而且在某些情况下没有形成明确的共识。本文介绍了来自19个国家或行政区域(阿根廷、澳大利亚、加拿大、智利、中国、法国、德国、香港特别行政区、日本、马达加斯加、墨西哥、荷兰、新西兰、新加坡、南非、西班牙、泰国、美国)的约7万例实验室确诊的住院病例和2500例致命的H1N1pdm感染病例的数据。为了描述和比较住院、重症监护室(ICU)或死亡的H1N1pdm确诊患者中潜在危险因素的分布，并评估已知和新的严重H1N1pdm感染潜在危险因素的频率和分布。

方法

本研究比较了主要从19个国家或行政区域的卫生部或国家公共卫生研究所监测项目获得的2009年4月1日至2010年1月1日期间的数据。要求各国使用标准化格式提供实验室确认病例的风险因素数据，以便进行分析。数据是在常规监测过程中收集的，各国的监测方法各不相同[27]- - - - - -[49]，并作为汇总数据匿名报告;因此，不需要伦理批准。应当指出的是，在谈判允许以这些格式展示这些数据方面作出了相当大的努力。由于许多国家不愿意将其具体国家的数据与其他国家进行直接比较，我们采取的方法是发表来自广泛国家的数据，并显示所观察到的可变性，以便将具体研究的结果与这里报告的国际结果进行比较。

潜在的危险因素被分为四类:年龄、慢性疾病、怀孕(按妊娠三个月计算)和“其他”，其中包括以前不被认为是严重流感后果的危险因素，如肥胖、属于弱势社会或种族群体以及结核病。中提供了每个条件的标准化格式和定义的详细信息文本S1．

针对实验室确诊患者的三个严重程度分别收集危险因素信息:按国家划分的住院、ICU住院和死亡人数。按风险因素和严重程度分列的各国现有数据详情载于。对于每种危险因素，除怀孕外，使用每种严重类别报告的病例总数计算住院、入住ICU和死亡的患者百分比。为了评估与妊娠相关的风险，在每个严重程度级别中，使用孕妇与所有育龄妇女(15-49岁)的比例来描述不同级别之间的差异。使用所有可用数据计算每个危险因素的总体中位数和四分位范围(IQRs)。此外，在可能的情况下，各国提供了一般人群中危险因素流行率的基线比较数据(详情和来源见文本S1)．年龄按<5岁、5 - 14岁、15-24岁、25-49岁、50-64岁、≥65岁年龄组提供。

严重疾病的风险

在有数据的情况下，我们计算了重度H1N1pdm结局(住院、ICU住院和死亡)的风险与普通人群中危险因素的患病率(住院的相对风险[RR] [RRhosp， ICU入院RR [RR .加护病房]和死亡的RR [RR .死亡])。看到文本S1获取更多信息和公式。

对于怀孕，我们首先计算每个严重类别中怀孕的育龄妇女的比例，方法是将该类别中的怀孕妇女数量除以该类别中的育龄妇女数量。由于无法获得个别病例数据，我们计算了每个严重程度级别的可育女性数量，其计算方法为年龄在15至49岁之间的每个严重程度级别的患者数量乘以该严重程度级别的女性百分比。除非国家提供，一般人口中孕妇的点患病率(RR计算的分母)是使用粗出生率和2010年联合国人口估计数计算的[50]得出每年怀孕人数，乘以40/52，不考虑怀孕、堕胎、流产、早产或多胞胎的季节性因素。我们还计算了针对每个危险因素(即住院死亡和特定危险因素)分别住院死亡的国家特定比值比(or)和95%置信区间(ci)，从而比较了一组(例如，哮喘住院患者)的死亡概率与所有其他住院患者的死亡概率之和(例如，无哮喘住院患者)(未显示单个国家or)。然后我们使用我2统计数据，以量化由于or中真正的潜在异质性而不是机会可变性造成的各国差异的百分比[51]．的我2所有检查的危险因素的统计数据表明，不同国家的ORs之间存在实质性的真实潜在差异。我们同时进行了有随机效应和无随机效应的元分析，以描述有数据可用于分析的国家OR估计值的分布。正如预期的那样，考虑到国家之间观察到的异质性，随机效应荟萃分析得出了更广泛的ci。我们保守地报告来自随机效应元分析的汇总估计值，以描述可用于分析数据的国家间OR估计值的分布。随机效应方法的基础是这样一种假设，即尽管个别国家给出了不同的或值估计值，但这些估计值来自具有中心值的分布，该中心值的估计值被称为“汇总或值”，以及围绕该值的正态分布变异性。然而，由于每次分析的国家数量有限，随机效应的数量太小，无法进行分位数-分位数图等诊断，以证明正态分布假设是否有效。

最后，对来自不同国家的数据进行meta分析，通过探索性meta回归分析寻找异质性的原因。然而，由于元回归模型所包含的国家数量有限，并且国家是分析单位，因此元回归结果不被认为是稳健的，因此没有进一步提出或讨论[52]．

所有meta分析和meta回归技术均使用Stata version 10 (StataCorp)进行。

结果

收集了来自美洲、亚洲、欧洲和非洲19个国家和行政地区的约7万名需要住院的患者、9700名ICU患者和2500名死亡患者的数据。

年龄和性别

在该分析中，每个严重程度级别的所有患者中约有一半为女性(分别占所有住院、icu住院和致命H1N1pdm病例的49.8%、47.0%和44.7%)。这一比例在不同国家之间没有显著差异(表1)．几个不同的参数表明，年龄与不良预后的风险增加有关。患者的中位年龄随着严重程度的增加而增加(表1)．在住院患者中，每个国家的年龄中位数从日本的7岁到西班牙的38岁不等，提供数据的所有国家的报告值中位数为(n= 14)的19 y (IQR 14.8-27.5);在ICU收治的患者中，每个国家的年龄中位数从中国的28岁到香港特区的49.5岁不等，提供数据的所有国家的中位数为(n= 9) 42 y (IQR 35.0-45.0);在致命病例中，每个国家的年龄中位数从中国的30岁到香港特别行政区的56岁不等，提供数据的所有国家的中位数为(n= 13)的46 y (IQR 37.0-42.0)。当将各严重程度患者比例的年龄分布与一般人群的分布进行比较时，<5岁和5 - 14岁年龄组的RR最高(RRhosp分别为3.3和3.2)，但死亡RR在50-64岁和≥65岁年龄组最高(RR死亡= 1.6及1.7)(图1)．h1n1 - pdm死亡与住院的比率随着年龄的增长而增加，在所有有数据可查的国家中，≥65岁年龄组最高(图2)．

缩略图
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图1所示。与普通人群相比，各年龄组住院、ICU住院和死亡的相对风险。

住院(A)和死亡率(C) rr包括的国家:日本、香港特别行政区、中国、新加坡、泰国、智利、德国、荷兰、西班牙、新西兰、加拿大、美国、马达加斯加(仅住院)和法国(仅死亡)。ICU收治国家RR (B):日本、香港特别行政区、中国、新加坡、加拿大、西班牙、荷兰、美国、新西兰和南非。暗线表示合并后的RR;阴影线是单个国家的RR。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053.g001

缩略图
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图2。选定国家确认的H1N1pdm死亡人数与住院人数的比率。

其中包括西班牙、新加坡、中国、香港特别行政区、加拿大、荷兰、泰国、智利、德国、日本、美国和新西兰。条形代表最大国家比率。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053.g002

缩略图
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表1。选定国家按严重程度分列的危险因素和严重疾病风险。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053.t001

慢性疾病

H1N1pdm患者至少有一种慢性疾病的比例通常随着病情的严重程度而增加(在所有提供数据的国家中，中位数为31.1% [n= 14]， 52.3% [n= 10]， 61.8% [n= 16]，分别为住院、icu和致命的H1N1pdm病例(表1)．大多数国家都有这种情况(未显示个别国家的数据)。对于几乎每一个被研究的个体危险因素，患病率随着严重程度的增加而显著增加。在重症病例中，除哮喘(中位数分别为10.3%、17.2%和20.4%)和哮喘(中位数分别为17.6%、9.8%和5.3%)外的慢性呼吸系统疾病是最常见的危险因素，其次是糖尿病(中位数分别为9.0%、13.6%和14.4%)和慢性心脏病(中位数分别为7.1%、10.9%和12.1%)。除哮喘外，住院死亡的合并OR显著高于所列每种危险因素的1，并且在慢性肝病和免疫功能低下患者中最高(图3)．

缩略图
下载:
图3。选定国家住院治疗死亡风险的汇总优势比和95% ci。

看到文本S1纳入汇集风险因素or的国家。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053.g003

H1N1感染导致严重疾病的风险，包括住院和死亡，在可获得数据的每种慢性疾病中都有所增加(表1)．值得注意的是，哮喘由H1N1pdm感染引起的致命疾病的RR升高(中位RR死亡= 1.7 [IQR 1.5-2.1])，与住院相关RR(中位RR)无显著差异hosp= 1.8 [iqr 1.2-2.6])。没有足够多的国家提供关于一般人群中慢性疾病发病率的数据，因此无法确定地评估与各种疾病相关的相对风险大小。

怀孕

因H1N1而住院并怀孕的育龄妇女(所有国家数据的中位数= 17.4% [IQR 13.5-30.2])、住进ICU(所有国家数据的中位数= 15.0% [IQR 9.4-24.2])和死亡(所有国家数据的中位数= 6.9%[0.0-9.1])的比例在每个国家不同。在住院、icu住院和死亡病例中，妊娠晚期的孕妇一直占所有孕妇的一半以上。然而，除中国、泰国和美国外，孕妇比例随严重程度的增加而降低，妊娠期间住院死亡的合并OR低于1(合并OR = 0.6, 95% CI 0.2-2.5)。

感染H1N1pdm的孕妇比未感染H1N1pdm的普通人群中的育龄妇女有更高的住院风险，未经调整的住院RR在德国为3.5到法国为25.3(中位RR)hosp= 6.8,n= 10个国家)。在超过一半的国家，未经调整的死亡RR虽然高于未怀孕妇女，但通常低于住院妇女，具有中位数RR死亡1.9 (n= 11个国家)。有4个地区(日本、荷兰、香港特别行政区和新加坡)有RR死亡为零。

其他风险因素

肥胖患者(身体质量指数[BMI]≥30或临床判断为肥胖)的比例随着疾病严重程度的增加而增加，在所有住院、icu住院和致命的H1N1pdm病例中分别占6%、11.3%和12.0%，在病态肥胖(BMI >40)中也观察到这种模式，分别为3.0%、5.0%和15.2% (表1)．然而，并非每个国家都报告了这种模式。例如，法国、泰国和中国在重症监护病房和死亡病例中观察到的肥胖患者比例相似，而香港特区报告的死亡病例中的肥胖患病率低于重症监护病房的肥胖患病率。使用来自所有国家的数据，肥胖住院死亡(BMI≥30或临床判断为肥胖)的合并OR为2.9 (95% CI 1.3-6.6;图3)．与有数据的两个国家的普通人群相比，与病态肥胖相关的死亡风险增加了(平均RR死亡= 36.3 [iqr 22.4-50.1]，n= 2)。

加拿大、澳大利亚和新西兰报告称，不同种族群体在严重h1n1 - pdm疾病负担方面存在显著差异。在这三个国家，需要住院治疗的严重h1n1型糖尿病病例和致命病例中，土著人口群体所占比例过高。相比之下，在泰国和墨西哥，少数群体在严重h1n1型糖尿病病例中代表性不足。综上所述，少数群体中H1N1pdm患者未经调整的住院的中位RR为1.0 (IQR 0.2-3.7)，死亡的中位RR为2.4 (IQR 1.2-3.8)。报告了三个国家的结核病数据，发病率随着严重程度的增加而略有增加。在住院、icu和致命的H1N1pdm病例中，报告该疾病的中位数分别为1.7%、1.3%和2.6%。由于缺乏h1n1型pdm患者的HIV数据，我们无法具体评估HIV发病率。

讨论

据我们所知，我们的分析代表了第一次从全球角度全面评估重度H1N1pdm感染的风险因素的频率和分布，数据来自全球19个国家和行政地区的大约7万名需要住院的患者，9700名ICU患者和2500名死亡患者。与其他已发表的数据一致，我们的结果重申，重度H1N1pdm病例的年龄分布与季节性流感显著不同[53]- - - - - -[56]．率最高的人均住院儿童< 15 y,但人的人均的死亡率最高超过64 y。低明显攻击率在古老时代集团,由低利率的住院证明,和与年龄相关的高几率致命组相比,住院病例似乎表明,虽然老年人会降低感染的风险,他们有更高的死亡风险是否被感染[54]，[57]- - - - - -[61]．在年龄最大的年龄组中，慢性危险疾病的患病率增加可能是造成这种影响的原因，但我们的数据不允许对这种关联进行量化。

我们的研究结果表明，在很大一部分严重和致命病例中，患者之前患有慢性疾病，而慢性疾病的存在增加了死亡的可能性。然而，值得注意的是，大约2/3的住院病例和40%的死亡病例没有任何已确定的既往慢性疾病。尚不清楚这些病例中有多少具有其他危险因素，如怀孕、肥胖和药物滥用(包括吸烟和酒精)，对此我们在本研究中没有足够的信息。这些数字还取决于记录危险因素的现有数据的完整性。与季节性流感一样，住院患者中最常见的潜在慢性疾病是呼吸道疾病、哮喘、心脏病和糖尿病。有趣的是，我们发现尽管哮喘在大多数国家经常与住院和死亡相关，两者的RR都有所增加，但与住院死亡相关的OR表明，与其他疾病患者相比，住院病例的存活比例更高。这可能代表了可控制的流感引起的哮喘加重的发生，促使入院，但没有发展为病毒性肺炎或其他致命并发症，也可能反映了哮喘倾向于发生在较年轻年龄组的事实[62]．

早期数据表明，怀孕可能是导致H1N1pdm严重疾病的一个重要危险因素[21]，[25]，[63]，[64]．我们的分析与这些报告和最近的研究一致[47]，[65]该研究发现，总体趋势是孕妇(主要是在妊娠晚期)的住院率高于普通人群。一些已发表的研究也表明，怀孕与更高的ICU入院风险和致命结局相关[54]，[58]，[66]，[67]．在我们的分析中，与育龄妇女相比，与怀孕相关的住院和死亡风险都有所增加，尽管后者的相关性在每个国家都没有一致地观察到。与哮喘一样，大多数国家的孕妇比例一般随严重程度而降低。我们的研究结果表明，与患有H1N1pdm的非孕妇相比，患有H1N1pdm的孕妇住院的可能性大约高7倍，死亡的可能性高2倍。怀孕期间因感染h1n1 - pdm流感而住院的风险比因感染h1n1 - pdm流感而死亡的风险更大，这可能是因为感染孕妇入院的门槛较低和/或对孕妇采取更积极的抗病毒或其他治疗方法。此外，由H1N1pdm感染引起的妊娠非呼吸道并发症(如高血压、先兆子痫和早产)的发生可能增加了住院的风险，但不会导致死亡[68]．这将与已发表的妊娠患者病例系列报告一致，将妊娠并发症列为入院的常见原因[63]，［69］，[70]．数据集不允许我们根据孕妇的基本情况进行调整，从而区分健康孕妇的风险和有基本疾病的孕妇的风险;然而，我们相信这些结果支持对患流感的孕妇进行早期干预的方法。

在2009年流感大流行早期，来自美国的临床医生报告了在h1n1 - 1pdm感染的严重并发症患者中，病态肥胖的患病率惊人地高，这是一种以前与季节性流感感染的严重结局无关的风险因素[71]．在美国、墨西哥、加拿大、西班牙、希腊、法国、澳大利亚和新西兰等几个国家进行的后续研究报告了ICU入院和死亡病例中肥胖的高比例[13]，[20]，[58]，[64]，[72]- - - - - -[77]．我们的研究结果为肥胖可能是严重疾病的危险因素提供了支持性证据，如严重程度的病态肥胖患者比例的增加和相关的OR升高所示。我们的研究结果还表明，患有H1N1pdm的病态肥胖患者在住院治疗后更有可能死亡;然而，我们的分析结果在所有国家并不一致。肥胖(或病态肥胖)与严重后果之间的关联可能反映了直接因果关系(例如，由于肥胖个体的呼吸道感染压力更大)，以及通过其他已知危险因素引起的因果关系(例如，肥胖导致糖尿病和心脏病，这增加了严重后果的风险[36])，或非因果关系，如果某些其他因素(如遗传或饮食)导致病态肥胖和严重结局风险增加。不幸的是，我们的数据集不允许我们区分这些非排他性的替代方案。

据报道，土著人口和少数民族遭受严重的h1n1 - 1pdm感染的负担过重，特别是在美洲[14]，[21]，[23]，[36]，[64]，[75]，[78]- - - - - -[80]以及澳大利亚和亚太地区[43]，[80]- - - - - -[82]这与1918年流感大流行期间的报告相似[83]- - - - - -[85]．我们对澳大利亚、新西兰和加拿大数据的分析与这些发表的报告一致，虽然令人信服，但并不普遍。泰国和墨西哥都没有发现土著或少数民族人口中严重h1n1 - 1pdm疾病的负担显著增加。我们的数据不足以解释在少数群体报告的严重疾病风险中观察到的差异，但已经提出了几个假设，包括已知会增加严重流感风险的慢性疾病的较高患病率，延迟或减少获得医疗保健的机会，医疗保健行为和健康方法的文化差异，遗传易感性的潜在差异，以及社会不平等[23]，[78]，[80]．需要更多的研究来更好地了解和量化这些人群中严重H1N1pdm疾病风险的增加。然而，对与严重h1n1 - 1pdm疾病相关的健康差异机制的不完善理解不应妨碍公共卫生社区采取行动，通过传播适当的公共信息、有针对性的外展和预防项目，以及让高危人群参与大流行规划来减轻这种风险。

我们的分析有许多局限性，尤其是所研究的国家在监测系统、病例管理政策和抗病毒药物使用方面存在很大差异。某些疾病(如怀孕和哮喘)以及年龄(如儿科患者)住院和ICU入院的标准和指征因国家而异，并可能在某种程度上取决于入院能力，这可能随时间而变化。风险因素还取决于所报告的风险因素数据的完整性和质量，以及在没有进行完整检测的情况下死亡的分类。这些变量可能导致在严重病例中对这些情况的估计存在偏差，并可能难以在国家之间进行直接比较。其次，我们的数据没有考虑单个H1N1pdm患者的多重危险因素。由于缺乏h1n1型糖尿病患者基础医疗状况的个人层面数据，我们无法充分控制混杂因素，因此无法确定导致严重疾病和死亡的个体风险因素的独立贡献。与季节性流感患者相比，h1n1 - pdm患者住院和死亡的危险因素存在差异，各国之间RR值的大范围可能是由一般人群年龄结构的差异所解释的。一些研究已经确定了住院和死亡病例中按年龄划分的基础疾病比例的重要差异，包括但不限于英国[15]，[53]，美国[36]、加拿大[47]，以及新加坡[39]，[86]．

第三个限制与我们对一般人口中育龄妇女怀孕点流行率的计算不完善有关。然而，我们认为，我们对住院和死亡的RR值范围的发现是有效的，但由于分母的计算不足，可能会略微夸大。在怀孕的前三个月，漏报的通货膨胀效应可能是最大的，因为我们没有调整常见的前三个月事件，如流产或堕胎，在这个群体中，分子上可能也有大量的漏报，因为女性不知道自己在这个时期怀孕了。第四，我们分析中使用的数据依赖于医院记录，这些记录不标准化，医院或国家之间的数据可能不完整或质量不同。这就产生了一个问题，即不同设置之间的直接比较。

尽管存在这些局限性，但据我们所知，这项分析是第一次使用来自大量患者的数据来比较不同国家的风险因素，并且我们发现大部分数据具有很大的一致性。显然，心脏病、慢性呼吸道疾病和糖尿病是严重疾病的重要危险因素，这与这些疾病发病率高的国家尤其相关。我们提供的证据支持肥胖，特别是病态肥胖，作为一个危险因素的担忧，尽管这需要更多的研究。我们发现一些重要的危险因素在国家之间有很大的差异，尤其是怀孕，这些差异的原因需要更多的研究。有证据表明，观察到的妊娠差异可能代表病例管理实践的差异，我们认为现有证据支持孕妇接种疫苗和早期干预。我们的研究进一步表明，有必要确定并针对高危人群进行干预，如免疫接种、信息、早期医疗建议和抗病毒药物的使用。2009年H1N1流感大流行的经验和各国之间观察到的差异突出表明，需要有针对国家的监测数据和全球病例定义和数据收集的标准化，以及共享数据对帮助决策者就全球流感大流行作出关键决策的有用性。

支持信息

文本S1。

补充数据和分析。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001053.s001

(PDF)

致谢

所有列出的作者都是世卫组织严重H1N1pdm感染危险因素工作组的成员。作者想要认可所有人的辛勤工作——包括全科医生、护士和其他医疗工作者;市卫生中心、医院、病毒学实验室和参考实验室;卫生部负责照顾h1n1型糖尿病患者，提供数据和信息，并向公众通报情况。作者要特别感谢疾病控制和预防中心流感部门的公共卫生硕士Anna Bramley，她管理和分析了美国的数据;Marta Cortes-García，医学博士，公共卫生硕士，来自卫生警报和紧急情况协调中心，负责收集和管理西班牙数据;西班牙自治区区域监测和警报小组;来自中国疾病预防控制中心的廖乔红、冯禄钊和来自中美疾病预防控制中心的淮阳。新发和再发传染病合作项目，北京，中国;流行病学和监测股的Tessa van't Klooster和Tjibbe Donker，以及防范和应对股的Leslie Isken，负责荷兰比尔托文国家公共卫生和环境研究所传染病控制中心严重急性呼吸道感染监测协调工作; and Cheryl Cohen from the National Institute for Communicable Diseases, South Africa. The authors also wish to acknowledge the six restructured and six private hospitals in Singapore that provided reports of laboratory-confirmed hospitalized H1N1pdm cases.

最后，作者还要感谢Matthew Lim和Lyn Finelli对手稿的审阅。

作者的贡献

构思设计实验:AWM MDVK KAHV VS GJG。分析数据:MDVK KAHV VS GJG AWM CAD AK。撰写论文:MDVK KAHV VS GJG AWM。ICMJE作者阅读和满足的标188bet手机版188bet手机版准:MDVK KAHV VS GJG LOC RO LP JV CG YH FZ SKC AA SB GK WH IB KT KN TS YT TS JMH AO EP MABV LW DH JC VJL JT PSO MJS WH JKU RP SJ AWM CAD AK。同意稿件的结果和结论:MDVK KAHV VS GJG LOC RO LP JV CG YH FZ SKC AA SB GK WH IB KT KN TS YT TS JMH AO EP MABV LW DH JC VJL JT PSO MJS WH JKU RP SJ AWM CAD AK。撰写论文初稿:MDVK KAHV VS GJG AWM。审阅和编辑了几个版本的手稿:LOC RO LP JV CG YH FZ SKC AA SB GK WH IB KT KN TS YT TS JMH AO EP MABV LW DH JC VJL JT PSO MJS WH JKU RP SJ。

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