文摘
临床试验可以差generalisable患者人群由于严格的,基于标签的诊断标准。使用特征选择的治疗目标是可能产生的结果更适用于疾病人群。http://ow.ly/p30b30mKrC5
设计良好的随机对照试验(相关的)是临床研究的基石;他们的“黄金标准”是比较两个或两个以上的治疗的有效性和安全性的最公平的方法。相关的在获得监管批准新药是必不可少的;美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)使用支持相关的批准,从1999年到2014年的90% (1,2]。相关的结果还提供建议由准则的基础,形成以证据为基础的临床实践。
很多因素需要考虑当评估外部有效性,或generalisability,相关的,即。的结果适用于治疗的患者在常规临床实践。其中包括,但不限于,研究人口,审判结果的措施,试验时间和设置(3]。产生的不可避免的冲突要求实现强大的内部效度相关的设计,特别是满足严格的研究纳入和排除标准,以减少偏见,意味着研究结果的generalisability典型疾病的患者群体利益可以可怜4]。
这种限制可能适用于哮喘的程度已被证明的分析发现,绝大多数的成年人与当前哮喘治疗,一级或二级护理,没有资格进入的主要国际哮喘指南是基于相关的(5,6]。高度选择人口在这些相关的研究证实诊断标签实现强大的内部效度,例如,不包括吸烟者为了避免包括慢性阻塞性肺病(COPD)患者,但从而排除大约三分之一的哮喘患者,一个重要的高风险群与微分响应治疗如吸入类固醇(7]。同样,要求只包括实质性患者支气管扩张剂可逆性不包括大多数哮喘患者,这个特点是只出现在少数患者哮喘的基础上一个测试(8]。临床意义是,没有足够的证据基础的管理多数成年人患有哮喘,和不可避免的不恰当的治疗方案和/或处理不足的风险。
这个问题已经进入锐聚焦与了解哮喘的异质性,增加识别的临床相关的表型,如2型高,嗜酸性的病人。这导致了治疗方案针对特定2型表型(9),基于phenotype-specific临床试验(10,11]。重要的是,现在有一个投资组合的单克隆抗体疗法针对特定2型目标,功效已经在相关的证明。尤其是由于这些药物的高费用,有必要审查的外部有效性试验,确定哪些特定的人群应该优先考虑这些小说代理的资金和处方。
这是解决当前的问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志中,B地区et al。(12)评估患者在他们的资格三级护理严重哮喘组,威塞克斯严重哮喘组(WSAC),进入相关的新型治疗哮喘。病人接受了详细的临床、生理和生物描述,确认严重哮喘按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会2014定义(188bet官网地址13]。作者报告说,9.8%的342名严重哮喘患者会有资格获得试验的生物治疗严重的哮喘。这一发现少数患者可能并不出人意料,因为大多数的这些试验目标所需的特定部分2型通路的存在2型生物,特点不需要包含在WSAC队列中。的确,mepolizumab的先前的研究表明,应用2型有针对性的治疗,一个没有严重哮喘组可以掩盖药物的有益作用[14),清楚地看到当测试正确的人口(10]。然而,周围只有一个图的10位病人资格是极低的,并建议贫困generalisability试验的结果与耐火人口严重的哮喘。重要的是,作者报告说,大多数病人满足研究的生物标志物的需求是排除由于标准测量气流阻塞和/或可变性。例如,只有21.1%的严重嗜酸性哮喘患者会有资格进入的III期许可试验白介素(IL) 5/5r靶向疗法。因此,绝大多数的患者排除在审判参与标准旨在确认诊断标签,而不是由生物标志物标准确定2型特征,并且重要的是预测响应性治疗。
这些新的生物药物的资金和临床可用性是另一个考虑,感兴趣的是,50%的WSAC队列有资格获得anti-IL-5单克隆抗体mepolizumab和reslizumab根据英国国家医疗保健研究所和卓越(NICE)标准将没有资格获得临床试验形成漂亮的技术评估的一部分。好和其他调试机构必须运用自己的方法概括的结果进行相关的人口在狭窄的试验人群更广泛的疾病。
病人选择标准的影响是明显的37 B所评估的研究地区et al。(12),所有这些评估药物严重的哮喘,12个不同的标准被用来定义气流阻塞。一些研究允许一定数量的标准之一是用于演示和/或支气管扩张剂可逆性,但这仅略有增加试验合格。不同标准定义一个特征使得它越来越难以概括和个随机对照试验的研究结果不仅应用于真实世界的一个病人,而且其他临床试验。
另一个问题需要问“是什么理由,影响使用的具体选择标准?“在生物治疗2型目标的情况下,预期的效果是减少气道炎症,减少后续恶化的风险。用力呼气量在1 s (FEV1),FEV1/用力肺活量比值或支气管扩张剂可逆性没有显示预测2型反应有针对性的治疗,在某些情况下与对治疗的反应(负相关15]。相比之下,2型生物学标记如外周血嗜酸性粒细胞计数或呼出一氧化氮分数可以预测反应(16]。不必要的诊断标签也可能限制单克隆抗体治疗2型的外部效度高的炎症。例如,mepolizumab被证明能减少哮喘急性加重(10),在较小程度上,在慢性阻塞性肺病17)患者血嗜酸性粒细胞计数无论诊断标签或肺功能。
更广泛地说,个人因果机制的识别一个病人中有特定的治疗方法的基础是“治疗特征”的方法来管理气道疾病(18]。如果要求不影响治疗效果的诊断标签删除,可把重点放在感兴趣的生物特征(图1)。
一个gustiet al。(18]表明许多呼吸道疾病治疗的特征,包括肺气道嗜酸性特征如气流限制和炎症反应,肺外的特征,如慢性鼻窦炎和声带功能障碍,和行为/生活方式危险因素如坚持,吸入器技术和接触感光剂。现在的挑战是确定不仅识别和治疗的临床效用特定治疗的特征,也是一个实际的系统,这种方法可能应用于临床实践,在初级和二级保健(19]。它也有必要确定,对于每一个特征,其患病率在特定的人口,他们易于诊断和调查需要,疾病的负担,和疗效,安全性和治疗费用。这些问题在最近的一次审查被认为是澳大拉西亚的严重哮喘网络数据库,McDonaldet al。(20.]探索24特征在两个人群的患病率,对恶化的风险及其影响。这种方法允许特征筛选流行,相对风险和治疗对这些风险的影响(21]。
2型表型的鉴定哪些特定的治疗目标,无论诊断标签,可以说是最好的例子的效用和重要性呼吸道疾病治疗的特征的方法(22]。这将是重要的学习经历获得的研究项目2型生物制剂评估的其他呼吸道疾病的潜在治疗的特点。这包括内部和外部有效性的相关使用在临床实践中,和资金,将基础。
脚注
利益冲突:r . Shrimanker没有披露。
利益冲突:r·比斯利报告从新西兰和Genentech健康研究委员会资助,资助和个人费用从阿斯特拉捷利康和GlaxoSmithKilne外提交的工作。
利益冲突:c·卡恩斯没有透露。
- 收到了2018年11月21日。
- 接受2018年11月22日。
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