摘要
最近对三联疗法与LAMA/LABA治疗慢性阻塞性肺病进行比较的试验表明,三联疗法仅在第一个月受益,在慢性阻塞性肺病的恶化时间上有一种特殊的模式,这表明三联疗法在慢性阻塞性肺病治疗中有一个精确的医学机会http://ow.ly/WBFb30m9ZeM
介绍
慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的战略文件表明,在使用长效毒蕈碱拮抗剂和长效吸入β-激动剂(LAMA/LABA)进行支气管扩张剂治疗后,对于经常出现中度或重度COPD加重的患者,应保留吸入糖皮质激素(ICS)的补充[1]. GOLD group强调缺乏证据,需要对从双重支气管扩张剂到三联疗法(LAMA/LABA/ICS)的升级进行系统研究[2].
最近的TRIBUTE和IMPACT试验使用LAMA/LABA作为比较器评估了这种升级[3.那4.].IMPACT试验的设计提出了一些方法上的问题,限制了对其结果的解释[5.]. 然而,这些局限性为更好地理解三联疗法促进精准医学的潜力提供了一些机会,而精准医学在慢性阻塞性肺病中一直落后[6.那7.].
致敬和影响试验
致力试验比较单吸入器三重治疗(糖甘油溴化物,Formoterol富马酸盐和替代塞洛替纳酮二丙酸盐),每日两次给药,相对双重LAMA/LABA支气管扩张剂组合(糖吡咯烷酮加吲达克特罗)对52岁以上COPD加重率的影响 周[3.].该研究包括1532名COPD患者严重的气流限制(黄金3-4级),并且在去年中至少有一个中度至重度恶化。虽然患有目前哮喘的患者被排除在外,但具有过去的“哮喘诊断”的患者可以参与。所有患者在随机化之前,所有患者均停止其维护治疗并切换到喇嘛/拉巴比较器。与喇嘛/拉巴比较器相比,三重疗法将中度至严重的恶化速度降低15%。
IMPACT试验将单吸入器三联疗法(乌替啶醇、维安特罗和糠酸氟替卡松)与其两个双吸入器比较器LABA/ICS(维安特罗和糠酸氟替卡松)和LAMA/LABA(乌替啶醇和维安特罗)进行了为期52周的比较[4.].该试验招募了1055名COPD患者,具有中度至严重的气流限制(黄金等级2-4)和最近的恶化历史。患有目前哮喘的患者被排除在外,但哮喘的“过去诊断”的患者参加。在随机化之前,患者继续在2周运行期间进行预研究。与LaMa / Laba相比,三重治疗将中度至严重的恶化的速度降低25%,与Laba / ICS相比,15%。与喇嘛/拉巴相比,死亡率是次要终点,较低,三重治疗较低42%。
致敬和影响的加剧时间
TRIBUTE和IMPACT显示了三联疗法与LAMA/LABA相比较的中度或重度加重的累积发病率曲线(图1B.从影响4.]和补充图3来自Tribute [3.])。为了在随着时间的推移提供更加激烈的模式的情况下,我们将累积发病率转化为每月加剧的累积率。因为我们没有访问数据,所以我们将这些数字数字化以获得累积发射曲线的每个点处的值。从累积发射曲线的平均斜率衍生的速率近似为每个月的每个月的后续行动,在每个月初的数字化累积率值之间的差异,在该月初[8.].
图1Ab显示了12组患者中每一组首次中度或重度恶化的近似发生率 治疗组分别对IMPACT和TRI贡试验进行为期数月的随访,并进行平滑处理。这些数字清楚地表明,LAMA/LABA/ICS和LAMA/LABA在随访期间的恶化率差异是由于第一个月的激增,而两组之间随后的恶化率几乎没有差异。ICS停药的这种暂时性影响在影响方面尤其突出,在第一个月,LAMA/LABA治疗下的首次恶化发生率为15.0/100/月,而在LAMA/LABA/ICS治疗下为8.7/100/月(图1A)。相比之下,在喇嘛/拉巴下剩余11个月内的平均发病率为每月3.4,与喇嘛/拉巴/ icic下的3.7相比。因此,在治疗的第一个月期间,每月每月每月减少6.3,在治疗期间的发生率和每月每100每100每100每100次剩余11个月,每月每月的减少有关。
同样,对于致敬,第一个月发病率为2.8相对三联疗法和LAMA/LABA分别为7.1/100/月,导致三联疗法在第一个月的恶化发生率降低4.3/100/月(图1B.)。在剩下的11个月内,每月每100个平均发病率为2.9和2.7,用于三重疗法和喇嘛/拉巴,导致每月每100个忽略不计的0.2。
这些计算重复了IMPACT试验中报道的三联疗法与LAMA/LABA相比死亡率降低42% [9.].图2a随着冲击试验的时间显示每月死亡率,从死亡率曲线近似[9.].这里再次说明,LAMA/LABA/ICS(0.10 / 100 /月)和LAMA/LABA(0.30 / 100 /月)之间的死亡率差异局限于前4个月的随访。在随后的8个月随访中,死亡率为0.12 / 100 /月,与LAMA/LABA/ICS和LAMA/LABA相同。
数据解释
与三联疗法相比,LAMA/LABA早期加重发生率更高,随后在这些试验中观察到无后续差异(图1和2A),一种被称为“易感者衰竭”的表现,可以为了解治疗的效果提供信息,包括在随机对照试验中[10.-12.].实际上,这样的观察表明,可以从三重治疗中受益的患者的子集,而其他患者则从喇嘛/拉巴中受益至少相等。在确定有助于表征这种响应患者的潜在效果的潜在效果改性因素时,两个是相当显眼的,即在随机化时研究人口选择和治疗戒断。
致敬的学习人群在1 s中的平均强制呼气量(FEV136%的预测,20%的人在上年有两种或更多的恶化。相比之下,影响研究人群,选择性地排除了FEV患者1>50%的人预测,如果他们在前一年中病情恶化不到两次,就会导致FEV平均值的人群1预测45%,发音为支气管扩张剂可逆性(18%)相对致敬8.6%),与前一年的两次或更多恶化有54%,与典型的COPD群体相比,这非常不成比例[13.].此外,致敬和影响允许将患者纳入“哮喘史”,严重COPD加剧的显着危险因素[14.].
在TRIBUTE和IMPACT中,维持治疗在随机化时被取消,特别是以前使用ICS。虽然这不会影响随机接受含ics治疗的患者,但会影响LAMA/LABA比较组。由于大约65%和70%的患者在TRIBUTE和IMPACT中分别是ICS的研究前用户,潜在的效果是相当可观的。
这两个因素在一起,即将患有过去哮喘的患者和IC的患者纳入ICS的患者,可能会在喇嘛/拉巴患者的加剧中诱发早期激增,可能通过选择性包涵体的选择性扩增黄金组2D患者,贡献了三分之一的研究人群,同时对D常见的加剧器进行了三分之二的三分之二。此外,ICS治疗的可能肾上腺功能不全,潜在的肾上腺回弹效应可能导致了影响[15.].
这些效果还可以解释影响审判对死亡率的调查结果,这可能是喇嘛/拉巴武器中死亡率过多的结果[9.].实际上,已经显示出哮喘患者的IC治疗已被证明在30 000例哮喘患者的群组中提高哮喘死亡率[16.].图2b描绘了哮喘死亡率的速率比,因为IC在停止后的前3个月内尤为明显,在停止死亡的风险超过四折的情况下增加[16.].这种早期死亡率模式与影响试验中的一个(图2A)。
结论
TRIBUTE和IMPACT试验报告称,与LAMA/LABA支气管扩张剂相比,三联疗法在1年随访中降低了COPD急性加重的发生率。我们证明了这些试验中病情加重的时间呈现出一种特别有用的模式。这表明,三联疗法的较低的首次加重率完全是由于在随访的第一个月的较低的发生率,而在随后的11个月的发生率与LAMA/LABA相当。这种“易感者衰竭”的模式表明,有一部分患者可以受益于三联疗法,而其余患者同样受益于LAMA/LABA。
我们认为,哮喘病史和先前使用ICS(随机撤回)可能是确定此类应答者亚群的两个重要因素。另一个可能是FEV影响的异常高比例患者1> 50%预测和前一年的两种或更多恶化。可以重新安排数据以探索这些因素和其他因素,包括气流限制和嗜酸性粒细胞计数的阈值,特别是4%或300个细胞·μL-1[7.那17.-19.]. 观察随着时间的推移,这种模式是否也随着病情恶化的频率而出现,并比较早期和晚期病情恶化者的特征,这也是很有价值的。
将哮喘史的患者包含在比较Lama / Laba与Laba / ICS双支气管扩张剂中的影响和火焰试验之间的结果差异[20.].IMPACT发现LABA/ICS组的恶化率低于LAMA/LABA组(1.07相对1.21分别),与火焰试验相反(1.19相对0.98)。这两项试验的一个重要区别是,纳入了在FLAME试验中被排除的既往哮喘诊断患者,以及进入磨合期的方法[20.那21.].
关于COPD从双支支气管扩张剂升级为三联疗法的未来试验可以努力确定适当的目标人群,例如避免有哮喘病史的患者,并在随机分组时仔细解决ICS退出问题。在广泛选择研究人群的情况下,通过重要影响因素(如既往哮喘、气流限制、恶化频率和嗜酸性粒细胞增多程度)对结果进行预先规定的分层,可以为COPD的治疗提供精确的医学方法。这种现代化的方法将允许确定可从三联疗法中获益的患者亚群,并避免对一些三联疗法并不比双支气管扩张剂更有效的患者造成伤害。
脚注
利益冲突:S. Suissa报告了来自阿斯利康(AstraZeneca)的个人费用(包括讲座费用,包括在演讲机构的服务)、来自勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的拨款(研究拨款和参加顾问委员会会议)和来自诺华(Novartis)的拨款(研究拨款和参加顾问委员会会议),以及提交的工作之外的费用。
利益冲突:A. Ariel报告了Astazeneca,Glaxosmithkline和kamada的个人费用,以及Boehringer Ingelheim的个人费用和非财政支持,以外的工作。
- 收到2018年9月28日。
- 公认2018年10月2日。
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