文摘
2017年2月21日,欧洲呼吸学会研究研讨会在巴188bet官网地址塞罗那举行讨论如何最好地精密医学应用于慢性呼吸道疾病,如哮喘和慢性阻塞性肺病。现在清楚的是,两者都是复杂和异构的疾病,经常重叠,都需要个性化的评估和治疗。本文总结了演讲和讨论发生在研讨会。具体地说,我们讨论了人类疾病的需要一个新的分类,不同的角色球员在这个场景中(endotypes exposome,基因,表型,生物标志物和治疗的特征)和一些悬而未决的关键问题。我们也解决了如何部署今天气道精密医学在临床实践中,无论是在小学和专业护理。最后,我们讨论的类型需要推动该领域的研究。
文摘
论述了如何实现精密医学患者慢性气道疾病http://ow.ly/R8wc30fgyyv
许多常见的人类疾病仍诊断为如果他们是齐次的实体,在一个世纪中使用标准几乎没有改变…
…诊断治疗疾病的方法是通用的,以经验主义为基石
Kola和Bl形的(1]
介绍
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是两种最普遍的人类呼吸道疾病(2]。令人惊讶的是,进入21世纪,19世纪后他们仍诊断方法,本质上是基于他们的临床表现和相关的肺功能异常3,4),这两个是特异性的。因此,哮喘和慢性阻塞性肺病往往同样对待,可能,有效2,5]。此外,它可以质疑他们显然是独立的实体,或者或者,他们可能是异构的呼吸道疾病,都与数组的生物偏离被认为是健康状态适应环境(1]。
最近,“精密医学”一词提出了定义“治疗针对患者个体的需求的基础上,遗传、生物标志物,表型,或心理特征,区分给定的病人和其他病人相似的临床表现”(6]。固有的这个定义是“改善临床结果的目标对个体病人,减少不必要的副作用对那些不太可能有特定治疗的反应”(6]。在本质上,因此,精密医学的概念与回应的可能性(或不)给定的治疗干预和/或痛苦(或不)不受欢迎的副作用(图1)[7]。在慢性呼吸道疾病、精密医学因此可以有前途的策略来改善他们的管理(8]。不用说,医生总是试图尽可能准确与患者个体的需要。目前的阶跃变化,然而,基于综合评估的复杂个体病人的临床和生物状态,直到最近是够不着(9]。
2017年2月21日,《欧洲呼吸协会在巴塞罗那召开研188bet官网地址究研讨会,旨在讨论如何最好地应用精密医学专门呼吸道疾病和哮喘和慢性阻塞性肺病。这个角度总结了讨论和研讨会提出了结论和建议。完整的演讲从研讨会可以下载:http://www.ers-education.org/events/research-seminars/precision-medicine-in-airway-diseases.aspx。
设置阶段,我们来自哪里
我们需要一个新的分类(分类)的人类疾病
人类疾病仍然是分类的基础上主要器官系统症状和体征明显,和总解剖病理学和组织病理学相关(10]。这种所谓的Oslerian范式,为威廉·奥斯勒爵士由谁首先提出这一想法,已经用于临床实践,因为它建立一个有限数量的症候群的模式在日常实践中考虑。医疗症状和体征的综合征是一组通常发生在一起,可能与对方不必把他们一个可识别的发病机理(11]。然而,这个Oslerian范式对病理一州(例如,COPD和哮喘是项很可能包括共同以及独特的特性),不包括易感性或临床疾病表现,并且是有限的价值赋予个性精确的诊断和治疗(12,13]。指出在介绍引用Kola和Bl形的(1),人类疾病的分类已经过时,需要深刻的反思,利用最新的生物知识和综合我们目前1,10,12,14]。
传统的基于生理的呼吸道疾病分类系统我们今天使用并不代表艺术的状态。我们现在知道有一个异构混合不同的细胞和分子机制,超越传统的肺疾病的生理机制,肺外并发症,显著的社会心理、行为和环境因素影响的健康状况和风险患者的发病率和死亡率。因此,迫切需要重新考虑和传播的方式进行分类和管理气道疾病。
endotypes球员:exposome,基因,表型,生物标志物和治疗特点
图2说明了当前多层次理解不同生物的球员在这个场景中。我们的遗传背景之间的交互(基因组)和累积环境暴露个人一生中遇到(exposome) [15,16),通过一组复杂的生物网络(20.),确定一系列的细胞和分子机制的出现,最终导致我们进而的表型观察(20.),这是一个给定的疾病,或者更常见的是,一个特定的临床表现的一种复杂的疾病17]。在这种背景下,几个方面需要详细讨论。1)传统的概念一个生物体的表型(一种可以观察到的特征(20.)已被修改为一个有意义的临床框架。因此,临床表型”疾病的单一或组合属性描述个体差异…当他们与临床有意义的结果”(21]。与有意义的结果(这是他们的关系如。症状、健康状态、死亡、急性加重),授予临床效用概念;否则,它仍将是一个无用的观察运动。2)这个词endotype,收缩表型,被定义为“子类型的疾病定义功能和病理的分子机制或治疗反应”(18]。这种方法是完全不同的从传统Oslerian范式前面所讨论的,这是(现在仍然是)主要基于表型。进一步,endotype的美丽概念是,根据精密医学上面提到的定义6),这是一个实施在临床实践的第一步7]。然而,到目前为止,它仍然是,总的来说,理论构建,因为我们仍然不明白绝大多数的生物机制(即。endotypes)潜在的不同的临床表现(即。表型)。3)考虑到健康和疾病的关键生物网络所扮演的角色(22),小说分析技术(如网络分析(23)能够整合这个多层次的复杂性(exposome基因组,endotypes和表型)需要解开并理解大多数人类疾病的病理学,包括慢性气道疾病。这种改进的理解应该允许生物标记的识别和适当的验证(即。生物学、功能成像和/或临床特征,可以客观地测量和评价指标的正常生物过程,致病生物反应过程或治疗干预(19])。这是一个绝对需求走向精密医学气道疾病(7,24]。
呼吸道疾病的管理的关键问题
研讨会期间,一致认为,需要回答以下问题(通过适当的研究和/或共识)精密气道疾病的医学向前移动。
我们应该继续使用传统的诊断标签“哮喘”,“慢性阻塞性肺病”、“支气管(奥利)是“和/或asthma-COPD重叠?假设使用这些标签?使用他们的优点/缺点是什么?
诊断标签有很多优势:他们歧视严重定义组病人非常有用,它们形成的基础教学的学生,他们对病人很容易解释,简单(但合适?)使用介入研究(即。相关的随机对照试验),他们可以用来说服政府基金的药物。在临床实践中,他们也有助于确定一个综合症(前面定义)11),但这可能会导致经验(不准确)管理。与这些传统的诊断标签的隐含的假设是这些疾病是齐次的病理学,因此,他们在所有的病人需要相同的治疗。这是错误的,如果保持标签,需要明确病理生理学的假设不应该。因此,标签代表评估过程的开始,而不是结束。同意,我们需要验证生物标记(图2)允许临床医生建立一个清晰的发病率的主要驱动力,允许提供正确的治疗,在正确的时间正确的人(图1)。
会更有帮助解构呼吸道疾病到组件,可以测量和潜在的修改(治疗特征)?
正如上面所讨论的术语“哮喘”和“慢性阻塞性肺病”实际上对应于组成重叠综合症疾病/临床表型[25]。研讨会的参与者认为治疗traits-based战略是适当的第一步对这些术语的解构个人治疗的组件,因此,对精密慢性气道疾病的药物。治疗的特征是治疗目标确定的“表现型”或“endotype”识别通过验证生物标志物(s) (8]。表1还列出了一些潜在的肺,肺外和行为/生活方式治疗的特点考虑患者的慢性气道疾病,及其特定的治疗建议按照当前国际建议(3,4]。再一次,这提议需要讨论的几个方面。1)治疗的特点是独立的传统,症候群的诊断“标签”用于日期(即。他们既可以发生在患者“哮喘”或“慢性阻塞性肺病”)。2)治疗的特征可以共处在同一个病人和可以改变随着时间的推移在病人。这些概念并不充分捕捉到传统的表型的概念(图3),因此对于临床医生理解很重要。3)最后,这种治疗方法需要前瞻性验证特征,详细讨论在稍后的视角。识别(目前)nontreatable特征(如。气道重构)也将是相关的,因为它可以促进特定研究来填补这一缺口。
可以可用的生物标志物识别不同的表型或endotypes呼吸道疾病?
血清α水平1 -抗胰蛋白酶在α1 -抗胰蛋白酶缺乏症是一种行之有效的生物标志物的特征可能是治疗(27]。其他生物标记的上下文中提出慢性气道疾病包括以下。
1)循环嗜酸性粒细胞> 3 - 4%的水平或> 300·µL细胞−1似乎确定一个族群的哮喘或慢性阻塞性肺病患者,在临床稳定的以及在恶化的疾病,急性加重的风险,对皮质类固醇治疗反应更好(28- - - - - -32]。此外,慢性阻塞性肺病患者持续嗜酸性表型(COPD总人口的三分之一33)在1 s加速用力呼气量下降,再分析的伊索尔德最近的一项研究表明,这是预防吸入激素(ICS)治疗(34]。最后,值得注意的是有不同亚型的嗜酸性粒细胞(35),在慢性呼吸道疾病患者值得进一步研究。
2)呼出一氧化氮分数(F伊诺气道嗜酸性)与炎症反应和提高气道2型细胞因子的浓度(所谓的2型炎症),尤其是interleukin-13 [36]。它似乎也识别加速哮喘患者肺功能下降(37),支气管CD8, CD4和CD3细胞浸润(38]。
3)高IgE通常被视为一种可治疗的特征,尽管这是一个令人失望的生物标志物对2型有针对性的治疗,包括omalizumab [39- - - - - -42]。
4)气道细菌定殖,并最终改变气道微生物也可以认为是一个治疗的特征(43]。痰甚至文化和痰液颜色的有用的生物标志物检测气道细菌殖民化和抗生素是一个验证治疗(44- - - - - -47]。
5)持续的系统性炎症发生在COPD患者的一个子集(48)和哮喘(49),这些患者有更糟糕的结果(在死亡率和加重)48]。一个试点研究稳定的慢性阻塞性肺病患者,有针对性系统性炎症显示积极的临床益处50]。
这只是冰山的一角。我们需要更多的验证生物标志物来预测对治疗的反应(包括不良反应)(图1),监测治疗效果和/或预测临床相关的结果(死亡率,加重,肺功能下降)51- - - - - -54]。研讨会的参与者同意,通过解决这些问题呼吸道疾病管理将进入一个新的、更精确,更好、更安全的时代。这样做,然而,它也承认,除了更深的气道疾病的生物学基础知识,大,潜在的,长期的介入研究整个光谱的呼吸道疾病是必要的,可能利用新的实验设计(“主协议”)55),在这个角度看稍后讨论。
部署气道精密医学在临床实践中,或者我们现在的地方
这个问题
目前慢性呼吸道疾病患者的临床管理国家和国际准则和建议,指导下,反过来,是基于集团意味着相关数据和没有承认个体的异质性,尽管他们正在慢慢地朝这个方向发展3,4]。尽管如此,公平地意识到,这部分患者的方法逐步改善结果直到过去15年左右。然而,在许多发达国家的改善结果已经停滞不前56]。没有进一步减少住院药房或死亡率稳步增加成本和增加使用吸入器组合(57]。现实反复调查显示,次优控制是很常见的,并且经常表明,潜在的可预防因素发生在许多死亡,人住院,在大多数的生活质量缺陷(58]。这强调了需要更好的传播和实现策略,以及小说和更有效的管理策略(精确)。
今天我们准备好了吗?
面临的挑战是开发简单的算法,使识别潜在的治疗的特征,这可能是导致贫穷的呼吸健康患者气道疾病(表1)。是的,尽管周围endotypes前面讨论的不确定性,表型和生物标志物,有一些相对简单的今天我们可以做的事情,可能会改善慢性呼吸道疾病患者的管理。所示图4,提出的第一步是确定病人“真正”呼吸道疾病(8]。回答这个问题的一个简单的策略,结合标准临床历史,评估气道疾病的潜在危险因素(吸烟、过敏、职业、家庭历史和早期生活事件)和测量肺量测定法,F伊诺和血液嗜酸性粒细胞可以受孕,主要和专业护理。这一评估的结果可能决定的概率(高或低)气道疾病的存在。如果有一个高概率的呼吸道疾病,治疗应该基于个别病人的治疗的特征存在于(表1),重要的是,并不是相互排斥的8]。相比之下,如果非典型病史,无呼吸道疾病的风险因素可以发现,这些测试的结果是正常的,应该考虑替代诊断(8]。不用说,一旦病人气道疾病的诊断和治疗策略根据这个治疗的特征,后续需要考虑(如当前国际推荐的建议(3,4):与治疗依从性,吸入技术,对治疗的反应(59),和未来事件的风险60]。“控制”的概念已基本应用于哮喘,但最近的一些替代方案也已提出了慢性阻塞性肺病(61年]。尽管有证据支持的调查和管理这一战略的各个组件,此原型模式(和未来的修改版本)将需要由相关的评估提供科学证据的有效性和安全性临床实践。同样,替代系统的精密医学可能会发表在临床实践中还应该调查作为一个优先级。最终,复杂bio-clinical特征需要接洽机器学习和人工智能,提供非常强大的计算模型预测潜在的临床过程和治疗反应(62年,63年]。
主与专业护理?
大多数的新诊断和轻度和中度慢性气道疾病的常规管理发生在初级护理。虽然精密医学的动力来自难以控制气道疾病,通常出现在三级保健中心、同样的复杂性和异构性的概念相关的温和的疾病患者在社区治疗,因为患者个体的原因是不同的,可怜的控制是异构的。气道疾病的精密医学时代的曙光,和初级保健应该参与。个性化治疗基于评估的两个主要治疗的特征,嗜酸性气道炎症和气流限制,将范围内的非专家的临床医生,在这个方向上迈出的重要一步。
如何通过研究领域前进
之前的经历
单一的生物标志物研究
早期试验目标管理的慢性气道疾病关注单一的炎症生物标记。相关的使用进行痰液嗜酸性粒细胞计数作为生物标志物指导治疗决策显示减少急性加重与部分患者治疗在哮喘(64年)和慢性阻塞性肺病(65年]。其他试验用F伊诺指导治疗决策,这些研究表明在一个优越的结果的荟萃分析方法集中在哮喘症状(66年]。最后,使用支气管代作为生物标志物还显示效果,导致一个更有效的控制哮喘而减轻慢性气道炎症,表明这一概念超越炎症标记物(67年]。总的来说,这些研究支持范式精密医学治疗是针对一个特定的路径。重要的是,他们显示出精确的医学方法在哮喘的严重程度。这意味着精密气道疾病的医学并不限于严重或难治性疾病(如在当前的指导方针),但也可以受益患有轻度疾病(68年]。
多个生物标志物的研究
精密医学,然而,超出一个生物标记/治疗的特质,因为个体病人可以有多个潜在的治疗特点。到目前为止,只有少数研究试图应用一个多维评估之后,个性化管理患者的慢性气道疾病。米cDonaldet al。(50]测试这一策略在一个概念验证研究慢性阻塞性肺病的人口,在多维评估涉及到航空公司的评估,并存病,风险因素和行为特征,以及一些系统性炎症标记物的测量(“inflammometry”)。结果表明,这种精密医学方法导致了高度临床显著改善健康状况(50]。这些观察最近复制非常严重哮喘患者(69年]。虽然这些试验的结果是有前途的,我们承认这是一个复杂的试验设计方法和执行问题的观察到的效果是否与任何一个干预或“堆叠的方法”的结果,这是添加剂的影响多种干预措施(55]。因此,在未来不同的研究设计需要考虑,在这个角度看(稍后讨论55]。同样,可想而知,精密药会越来越依赖于快速、现场(“点”)的评估多个生物标志物来自高通量”使“平台(70年- - - - - -72年]。
一种可治疗的特征研究的建议
有共识,可治疗特征策略8)是一种潜在的可行的方法来部署精密气道疾病的医学在临床实践中。然而,也有共识,需要正式的、前瞻性和控制验证,最有可能在国际多中心、多组分介入设置(55]。然而,它被承认,这将是复杂的,所以特别讨论下面的问题。
试验设计
传统相关的目的是测试一个同质性治疗。结果,只有一小部分的哮喘或慢性阻塞性肺病患者中包括的主要相关的哮喘或慢性阻塞性肺病,重要的是,当前的指导方针的基础形式建议尽管他们减少generalisability [58,73年]。此外,这种方法并不足够测试多组分异类人群的干预措施。同样,这不是一个有效的方法来测试生物标志物驱动处理算法在呼吸道疾病(74年]。
所谓的“主协议”杠杆从小说实验设计更适合这些目的55]。主协议有一个包罗万象的协议旨在回答多个问题,这可能包括一个或者更多的干预措施在多种疾病或单一疾病,目前定义的疾病分类,与多个干预,每一个都针对特定biomarker-defined人口或疾病亚型(55]。有几种类型的主协议,包括所谓的“保护伞”,“篮子”和“平台”试验(55,75年,76年]。“伞”试验研究多个单一疾病的靶向治疗;“篮子”试验研究一个上下文中的靶向治疗多种疾病或疾病亚型;和“平台”试验(图5)研究多个靶向治疗的一个疾病,治疗方法允许进入或离开这个平台的基础上商定的决策算法(55]。在研讨会上,它同意,为了测试治疗的有效性和安全性特征气道疾病的管理战略在实践中,一个平台试验设计(图5)可能是足够的,因为正是旨在确定最优组治疗”在管理涉及多个治疗同时交付的条件,可能独立或相互作用对结果的影响。表2对比试验平台的主要特点与传统的相关。然而,它也承认参与平台试验设计和统计方法是复杂的,他们需要适当的知识和技能。最后,它是同意这样的审判将会制造出机会来生成一个多中心生物(78年为未来的研究]存储生物样本。
干预(s)
研究的一个关键组件的标准化多维评估和量身定制的治疗品质计划。这应该是极大地促进了护理协调员,提议的干预治疗的特征的策略,而不是一个单一组件的干预目标特定的特征。因此它可能需要多个健康行为改变从病人的角度和重大协调从医疗的角度。护理协调员或案例经理将确保整个治疗计划实施。早期试验类似的设计支持这种方法50,69年]。
复杂干预医疗组成单独的元素的数量似乎对干预的正常运行至关重要,尽管“”活性成分(s)的干预(是)通常很难确定55]。有可能“堆叠”的方法,与一个可测量的多个特征同时接受治疗和附加利益的干预,导致比预期更大的改进(79年]。此外,治疗的影响目的上的多个特征不仅可能影响结果(s),但也可能受益于多个其他领域。例如,在慢性阻塞性肺病治疗肥胖症不仅改善身体成分,而且还可以改善运动耐量、心血管结果和抑郁79年]。加上药物治疗或肺康复,这可能实际上增加最终的效果。大型试验应该能够有足够的权力来执行回归/中介分析子组接收特定的干预措施来确定什么是有最大的影响。最后一个考虑,出现在这个特定的讨论主题是“不干预”,实际上,“干预”,这实际上应该考虑在设计适当的小组研究和分析。例如,它可以识别个人感兴趣的人主动治疗特征策略导致一个特定的治疗决定与“常规治疗”就不同了,和在可能的情况下比较结果和类似的个人使用diagnosis-driven从对照组的治疗指南。
结果
测量结果的选择(s)在治疗特征试验中也是非常重要的。主要结果的研究应该是有效的,对每一个治疗使用。建立结果,如严重急性加重、住院或死亡,可能是首选的主要“硬”的结果,尤其是高危人群。然而,由于干预措施将针对不同的通路,也必要有trait-specific结果证明每个通路的干预的效果。例如,2型抗炎干预需要展示效益减少2型炎症,如嗜酸性粒细胞或F伊诺。然而,这可能不适合作为主要的研究结果,因为它不会回应实2特征,如治疗抑郁症。在这种情况下,需要更多的全球测量结果,不应忽略健康状况虽然它通常被认为是“软”的结果。健康状况是唯一的结果,最好包括疾病的总体影响一个人的生活。因此,从病人的角度来看非常重要,尤其是在先前的数据表明,对于每个额外的临床特征有一个显著的递减的生活质量(80年]。也许一个复合的结果可能是理想,将健康状况与其他结果。也不能排除,除了这些措施的个人幸福,特定的生物标记物或生物标志物概要文件可以提供补充信息治疗特征策略的治疗结果。
最后,提供试验的结果是积极的,其他结果,以促进其最终部署在临床实践中涉及到的:1)健康经济学家设计和执行一个健壮的卫生经济学分析(成本效益分析)中价值取向的医疗保健;2)消费者研究的发展,因为它可能是复杂的,这个建议可能会导致更好的病人依从性;和3)一些定性评价来确定病人与医师治疗周围的经验和态度特征方法(即。可接受性、收养、恰当性和可持续性),它可以帮助开发更好的理解干预的特点。
结论
有一致同意的研讨会,以改善当前管理复杂的呼吸道疾病,如哮喘和慢性阻塞性肺病精密医学方法是必需的,而且在实践中实现这一目标最有效的替代战略是基于治疗的特征。然而,这一共识需要前瞻性,正式的验证。这种试验的几个关键方面,包括设计(平台试验),干预措施(多维评估和量身定制的治疗特点干预)和结果(软硬)进行了讨论。我们现在希望独立伞等组织欧洲呼吸学会承担促进和便利的挑战未来的测试是否采用精度特征策略作为第一步疗法来治疗呼吸道疾病的改善这些患188bet官网地址者的效果和安全。欧洲癌症研究和治疗组织(http://www.eortc.org)正是这种癌症。作为本文的匿名评论者(我们是感激)建议,我们可以做类似的事情(EORTA:欧洲气道疾病的研究和治疗组织)产生协同行动研究小说在慢性阻塞性肺病治疗方法和策略,哮喘,asthma-COPD重叠和支气管扩张。所有的参与者在研讨会(确认部分列出的)当然期待这样做。
确认
作者的贡献:所有作者贡献了重要的知识内容和批准最终的手稿。
注册参加人研究研讨会:Amany Abd Al-Aziz, Natia Adamia, Abdelilah苏莱曼,Irina Bobolea, Ioannis Bonovolias,卡洛斯•celi Aleksandra Chwist-Nowak, Renata Da帕尔马,Denitsa克里斯汀娜尼诺Jessielito Doydora,贡纳Einvik,兰姆克Falfan-Valencia, Laura Fregonese Judith Garcia-Aymerich加雷思•海因斯Truls Ingebrigtsen,七巧板若昂,Alejandra洛佩兹吉拉尔多,弗Mafra•德利马,Anke-Hilse Maitland-Van Der Zee, Stoilka Mandadzhieva,多拉玛莉诺娃,亚历山大•Mathioudakis Eduard Monso Oxana Munteanu,玛尔塔奥利维拉,格洛丽亚Perez-Rubio,马丁•Petrek埃米利奥Pizzichini,地产投机商拉莫斯大卫·巴伯,罗伯托•Rodriguez-Roisin Alizaman Sadigov,萨比娜Schmitt-Grohe,乌拉Seppala,拉胡尔Shrimanker,埃曼Sobh, Kseniia Sytnyk, Susanne Vijverberg
作者感谢人的组织和支持本研究研讨会,和所有观众的积极参与。特别感谢苏拉Barazin员工和汉娜Michalek(人,瑞士洛桑)优秀的后勤支持。
脚注
完整的演示可以下载从人研究研讨会http://www.ers-education.org/events/research-seminars/precision-medicine-in-airway-diseases.aspx
支持声明:欧洲呼吸协会(188bet官网地址www.ersnet.org与巴塞罗那呼吸网络(合作)www.brn.cat)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年8月14日。
- 接受2017年9月5日。
- 版权©2017人队