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介绍药品的疗效通常是通过随机对照试验(相关的);然而,在某些情况下,管理应用程序缺少个随机对照试验的证据。
客观的调查这些批准的数量和类型在过去的15年里,欧洲药品局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)。
方法药物批准数据从EMA下载网站和“Drugs@FDA”数据库决定药品从1999年1月1日到2014年5月8日出版。符合条件的提取应用程序的细节,包括治疗领域,类型的批准和审核期。
结果的研究中,76年独特的迹象被授予没有个随机对照试验的结果(44 EMA和60被FDA),证明大量的治疗达到市场没有经历一个随机对照试验。大多数是血液学的恶性肿瘤(34),下一个被肿瘤最常见的地区(15)和代谢条件(15)。这两个机构的申请的可比数据方案,FDA授予更多的批准(43/44和35/44)和花了更少的时间来审查产品(8.7 vs 15.5个月)。产品达到市场首次在美国30 34例(平均13.1个月)由于公司使FDA提交之前EMA提交和更快的FDA审查时间。
讨论尽管批准授予的频率没有个随机对照试验的结果,没有系统的监测这种治疗方法来确认其有效性或一致性对这种形式的证据是合适的。我们建议一个更开放的辩论营销授权授予的角色没有个随机对照试验的结果,和发展的指导方针对什么是可以接受的数据监管机构方案。
- 监管
- 临床药理学
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本研究的优点和局限性
这项工作是第一个系统试图识别药物批准没有随机的证据。
深入检查所有的证据确定治疗在临床开发项目,不仅仅是关键的研究。
因为不同的融汇和过程的欧洲药品局,美国食品和药物管理局,所有疾病领域的比较是不可能的。
尽管识别治疗没有随机的证据,它不是在本研究结论的范围内适当的批准non-randomised数据的基础上。
由于缺乏后续研究,也不可能达成一个结论在这些产品的功效。
介绍
药品的疗效评价通常是出于监管目的使用随机对照试验(相关的),当正确的设计和实施,提供无偏估计的治疗效果。1然而,有次治疗所有病人在审判管理;这是一个频繁介入医药的开发过程。虽然并不一定是首选的方法,该产品可以报监管机构批准以下研究。这可以发生与治疗的新市场,或扩展的许可治疗到一个不同的患者人群,与临床均势的参数不再适用。治疗显然是有效,没有临床不确定性,这样,拒绝治疗的一组试验将是不道德的或不切实际。2 - 4
不受控制的临床研究可能采取多种形式,包括随机的(图1)。例如,患者可能会随机实验的不同剂量(或方案)治疗。相比其他数据包可能包括临床研究历史的控制,如先前发表的研究类似的患者相关的比较器。5最后,其他的治疗方法可能没有控制臂或控制数据,而是依靠一个明显的差异,或避免一个预期结果的例子,死于中毒。每一个设计的共同因素是孤立地研究不足以证明治疗的有效性(即需要外部数据),因为它不包含内部控制杆(积极或安慰剂)的结果可以比较。
类型的不受控制的研究用来支持管理应用程序相比,随机对照试验。
临床研究项目后,数据包处理提交给监管机构,必须给他们批准后药物市场上是允许的。在欧盟和美国,有稍微不同的审批路径。从历史上看,药品许可在欧盟各个国家的责任;然而,随着中央授权过程的发展,欧洲药品局(EMA), 1995年公司提交一份档案教育津贴。EMA评论提交,问问题,该公司作为流程的一部分,然后绑定在整个欧盟的决策问题。6在美国,制造商提交新药申请(NDA)美国食品和药物管理局(FDA)将审查在作出决定之前提交的数据请求。7
本研究的目的是审查新制药EMA和FDA批准,从1999年到2014年,经常了解应用程序(和批准)是完全不受控制的研究的基础上,没有关键的研究或支持研究中相关的指示(以前的工作专注于关键的研究是否包含一个控制臂8)。二次分析比较了EMA和FDA的批准率差异的证据支持率中采取类似的应用程序的方法和时机。
方法
试验的细节进行治疗的许可应用被确定通过公开的规范性文件。教育津贴的,主要的信息来源是欧洲公共评估报告和人类医药产品评估报告的委员会,而对于FDA,这些标签和医疗官批准的报告。
所有来源都直接取自EMA和美国食品和药物管理局的网站。EMA审批数据库下载2014年5月8日(http://www.ema.europa.eu/ema/),美国食品及药物管理局“Drugs@FDA”数据库下载于2014年5月15日(http://www.fda.gov/Drugs/)。这些数据库被用来探索药物批准基于试验结果不受控制的从1999年1月1日到2014年5月8日。选择日期范围,因为它开始几年后EMA集中过程的开始(1995),让时间成为建立过程。每个批准了依次确定应用程序不支持个随机对照试验的结果。
重复数据删除后,所有产品不单独批准的机构都是寻找其他机构的网站上没有日期限制理解他们是否批准日期之前的时期。也在网站上进行搜索的制造商,在PubMed和Google新闻信息提交,为了识别出任何产品未出现在主要的数据库使用分析。
我们研究的目的是要看看新批准的适应症的药品,导致排除几种类型的产品上市表1。应用程序对排除标准进行比较,如果排除在外,排斥的原因是分层的方式。如果监管申请的产品是由一个机构,但没有出现在结果对于其他机构,没有日期限制的搜索进行识别的任何应用程序审查窗外(包括确保所有类似的批准)。
每个批准的包括数据显示,其他批准适应症的治疗,提交和决定日期,病损区批准和支持它的证据。
结果
从1999年1月到2014年5月,EMA发行了795的批准,其中包括44个迹象只批准的基础上,不受控制的试验(图2)。44的批准,8扩展适应症的治疗相关的其他批准的适应症,剩下的36个批准的产品,没有个随机对照试验的结果在一个批准的迹象。时期,九应用程序不支持个随机对照试验结果,EMA拒绝了应用程序或制造商撤回了提交与负面的建议。
棱镜diagrams-drug批准根据FDA的不受控制的临床研究和教育津贴。
在同一时期内,FDA发布774年批准,其中包括60迹象只批准的基础上,不受控制的研究(图2)。60的批准,12人扩展适应症的治疗与相关的其他批准的适应症,而其余48个产品,没有个随机对照试验的结果在一个批准的迹象。只有一个应用程序没有对照试验结果(头部和颈部癌症temporfin)收到没有批准。
彻底删除这两个地区的批准,74年迹象显示在此期间通过至少一个机构的基础上,不受控制的试验(表1)。34审批(最大的集团)在血液学的肿瘤,在固体肿瘤肿瘤15,15在罕见的代谢条件下(包括酶替代疗法)。在这些领域之外,八批准授予中毒或急诊医学和两个血液学。所有许可证的审批,扩展现有的疗法是血液学的肿瘤或固体肿瘤肿瘤(表2)。
寻找治疗只批准一个机构的基础上,只有不受控制的研究没有日期限制了进一步四批准,用于比较EMA和FDA批准率和时间。四个EMA 1999年批准的治疗我们的日期范围被FDA批准了在1999年之前拥有相似的数据包。
应用程序在这两个地区44应用了EMA和FDA没有控制的结果(包括4向FDA在1999年之前),EMA批准35和FDA批准43。这两个地区的34个应用程序批准,EMA批准获得了平均13.4个月后(平均6.7,差4.5 -17.2个月)。这种延迟由两个部分组成:首先,公司报EMA平均7.4个月后(平均1.5,差0.1 8个月),28岁的34提交给FDA的第一个迹象。第二,EMA平均需要6.3个月的时间来完成他们的审查和批准产品(平均0.2,差0.1 -0.3个月);在可比的批准,EMA审查更快只有3 34应用导致30/34产品达到市场第一次在美国。
除了EMA批准减少产品和批准产品的时间更长,五个治疗被FDA批准,只有不受控制的研究,但经EMA日后比较结果可用时(21.5个月的意思是推迟批准/ 9个月值)。
讨论
审批没有支持个随机对照试验的证据的数量超过了我们的预期,平均每年∼5迹象要么批准(或两者)EMA和FDA。我们也期望大多数的批准许可延长现有产品;然而,这并不是欢迎19%的批准许可的延伸产品证明是有效的在相关的其他疾病。虽然这些审批完全基于控制数据总数的比例相对较小的批准,在绝对数量∼3每年的EMA和4每年通过FDA和值得进一步研究。
不受控制的研究用于批准的疾病领域主要是在肿瘤学,49/74(66%)的迹象是血液学的或固体肿瘤肿瘤。这也符合以前的工作关于药品许可证,这显示了一个门槛降低肿瘤药物的批准。9这种情况尤其似乎与FDA审查;9应用程序的教育津贴不批准,七在肿瘤学,EMA强调不确定性有关的风险比治疗中获益。而感知到的未满足的需求在肿瘤学已经作为一个参数用于使用不受控制的研究中,我们不知道类似的讨论文献中有关罕见疾病。此外,也有可能,FDA不同意批准的其他治疗教育津贴,这是处理机密信件10(没有公司发布的新闻稿)。虽然这是不可能的,但它仍然是一个不可避免的局限性。
虽然是一个相当大的重叠,决策,FDA似乎更愿意批准产品的基础上,不受控制的试验。这种差异可能反映了系统的批准或监管机构对风险的态度与未满足的医疗需要。11,12其他证据也显示,这两个系统生产决策在不同的时间尺度上,尽管访问相同的临床研究。不同的审批时间已经批准的酪氨酸激酶抑制剂,13抗癌药物14和制药15由两个机构。差异可能部分解释为FDA的广泛使用“加速审批”(结果基于一个替代终点,确认相关随后进行16),而较少使用相当于EMA的过程,有条件批准。
结果关于批准日期显示,患者在小说欧盟必须等待更长的时间治疗。机构之间的延迟提交是可以理解的,因为涉及的人员(如试验统计学家)可能需要提交工作的机构。企业似乎优先FDA提交,我们注意到但不是猜测。主动协调的过程(如跨大西洋贸易和投资伙伴关系)可能有助于减少这些延迟,前提是他们没有其他的负外部性。17
教育津贴的问题更长的审批时间是更复杂的。长过程在欧洲可能是由于决策所需的组织为所有欧盟成员国(以及冰岛、列支敦士登和挪威)。进一步EMA探矿权率较高的潜在因素(9和1应用程序类似的内容),延长审查期的机会讨论应用程序的内容(解决问题)之前提交档案。公司通常参与与美国食品药品监督管理局临床开发的每个阶段后,以及之前提交新药物的应用程序。18在欧洲,企业不一定与EMA交互过程中发展,但可能需要科学建议之前提交;然而,只有14的34个产品批准这两家机构做了(个人通信,欧洲药品局)。
到目前为止,我们还没有讨论了适当的审批没有支持个随机对照试验的结果。规定的一般影响因素的证据是罕见的条件和缺乏批准的治疗。这些参数变化比较试验的合理性在罕见的情况下肯定是有挑战性;然而,他们似乎没有一致的示例canakinumab Cryopyrin-associated周期性综合症,流行的< 1/100 000年31个随机对照试验的患者进行了研究。没有批准的标准治疗不治之症,在某些情况下(例如,阿仑单抗复发、难治性慢性淋巴细胞白血病)这个理由是用于不受控制的行为研究,而在类似条件下(积极的b细胞非霍奇金淋巴瘤复发pixantrone)制造商进行了试验的治疗医生的选择(从6个广泛使用的药物治疗)。即使在同等条件下,有可变性companies-Gaucher提供的证据基础的疾病是一种罕见的溶酶体储存障碍和taliglucerase阿尔法出现在我们的样例无对照试验结果,然而velaglucerase阿尔法包括积极控制试验的发展计划。
即使在安慰剂相关显然unviable-serious条件不许可治疗和完善的结果(中毒是明显的例子);新的治疗方法往往对标准治疗或作为一个试点除了现有的疗法。这种对照研究设计已被广泛用于评估治疗精神分裂症和新颖,虽然不是没有挑战,可以用来评估执行的一种新方法。19
虽然已经有很多写在什么程度的影响需要一个随机对照试验;4在我们确定的治疗方法,我们发现证据的说服力是非常变量。例如,伊马替尼在慢性粒细胞白血病(CML)显示响应率为49%,主要的细胞遗传学反应为30%,完成532名患者细胞遗传学反应,而omacetaxine,同样在CML,显示主要的细胞遗传学反应率18.4%和7.9%完全细胞遗传学反应试验的76名患者。很明显,有一个角色没有批准的支持个随机对照试验结果;然而,一个可接受的数据包应该由似乎是不一致的。这是更加明显,产品必须评估机构如国家健康研究所和护理卓越(NICE)作用的估计结果的差异之间的新的治疗和标准的护理;也就是说,单独演示效果是不够的。20.如果研究用于获得销售许可产品市场准入也不能够提供证据(即说服纳税人,这种产品代表物有所值),那么在某些情况下,使用不受控制的试验可能越来越难以证明他们不提供所需的证据医学最终治疗病人。
研究了治疗批准没有个随机对照试验的结果(限于肿瘤药物批准在美国)表明,个随机对照试验的证据通常并不影响市场上剩余的可能性,一些治疗缺乏功效和安全撤回无论随机试验证据是可用的。21那些关心疗效的证据缺乏验证将在这一发现找到一点安慰。然而,评估新许可的药物可能增加的重要性与自适应许可等措施。22有限的信息收集(五药物被FDA批准在不受控制的数据,然后通过后EMA的可用性个随机对照试验结果)表明,当前的监管评估很可能达到良好的决策没有个随机对照试验的结果,但这是有限的小型和选定的样品。然而,特别关注的是“历史控制”的广泛使用对试验的结果进行比较。先前的研究已经强调,这种类型的比较容易夸大治疗效果,与历史控制经常执行远比等效的武器在临床研究。第23 - 25
结论
新许可批准药品适应症经常没有任何控制的试验结果,特别是在固体和血液学的恶性肿瘤。虽然有些代理表现出如此高水平的效果,一个随机对照试验是不可能改变任何决定,公司提供的证据级别支持营销授权似乎是不一致的。在更复杂的情况下(尤其是那些治疗不是一个机构批准),它并不总是清楚一个随机对照试验的行为是不切实际的。
尽管似乎有轻微的批准在欧盟和美国之间的区别(FDA更有可能在肿瘤给予积极的批准),机构普遍达到同样的决定。然而,系统审批时间是特别感兴趣的差异和问题。因此我们建议监管机构应该继续协调过程实际(减少之间的延迟提交)。并行,给定的频率不受控制的研究出现,他们在药品审批的角色需要重新评价,与正式指导代表一个可接受的数据包;这应该是监管机构讨论,公司和医生。
引用
脚注
贡献者AJH是健康经济学家专门从事药品的造型和卫生技术评估,GB读者在统计和伦敦大学卫生经济学专门从事贝叶斯生物统计学,生物统计学教授注射是在强生公司搬到流行病学部门之前,人工智能是一个临床药理学家的委员会对人类医药产品的欧洲药品局,NF教授临床流行病学和生物统计学与超过25年的经验在临床试验和监管事务。治疗的评估是由AJH与数据取自EMA和食品及药物管理局的网站,与这篇文章共同所有的作者写的。NF担保人。
资金这项研究没有得到具体拨款资助机构在公众,商业或非营利部门。
相互竞争的利益AJH为Bresmed工作,一个机构为制药业进行合同研究。GB持有Mapi的科研补助金,咨询公司的工作领域的卫生经济评价和曾与赛诺菲巴斯德,葛兰素史克和诺华医药产品的经济分析。注射是强生公司的全职雇员,并持有股票。人工智能是受雇于爱沙尼亚机构药品(像),属于欧洲药品局(EMA)委员会对人用医药产品。NF单组实验与日常咨询的所进行的产品用于监管目的,和赛诺菲-安万特Lundbeck公司和诺和诺德公司它是一家随机试验的设计。在这篇文章中表达的观点是作者和不应该被解释为对他们的雇主。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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