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文摘
背景:虽然吸入糖皮质激素治疗哮喘有既定的作用,研究往往集中于不吸烟者和对吸烟的可能影响在哮喘吸入类固醇治疗的疗效。进行的一项研究调查主动吸烟对反应的影响与轻度哮喘患者吸入糖皮质激素治疗。
方法:治疗的效果与吸入丙酸(每天1000μg)或安慰剂3周在一个双盲研究,前瞻性,随机,安慰剂对照研究38类固醇天真成人哮喘病人不吸烟者(21)。疗效评估使用早晚高峰呼气流量(PEF)读数,肺量测定的参数,支气管代答,痰嗜酸性粒细胞计数。比较了哮喘病人对治疗的反应在非吸烟区和吸烟之间。
结果:有一个很大的增加意味着清晨PEF不吸烟者比吸烟者吸入fluticasone (27 l / minv5 l / min)。不吸烟者有统计上显著的增加意味着清晨PEF (l / min) 27日,意味着在1秒用力呼气量(0.17 l)和几何平均PC20.剂量(2.6倍),显著降低痰液嗜酸性粒细胞的比例(-1.75%)后,与安慰剂相比。没有观察到显著变化的吸烟的哮喘病人的这些参数。
结论:主动吸烟损害的疗效短期吸入激素治疗轻度哮喘。这一发现具有重要影响轻度哮喘患者吸烟的管理。
- 哮喘
- 吸烟
- 吸入糖皮质激素
来自Altmetric.com的统计
吸入糖皮质激素是目前最有效的治疗慢性哮喘。1轻微到严重哮喘患者应对吸入糖皮质激素作为评估改善哮喘症状和肺功能以及减少支气管代和嗜酸性粒细胞的炎症反应。2 -4国家和国际哮喘指南强调早期介绍的吸入型皮质类固醇激素的重要性作为第一线治疗那些有轻微的疾病。5,6一个非常小的比例的哮喘患者已确定不受益于皮质类固醇治疗。7类固醇耐药性的机制在这些人知之甚少,但被认为包括在糖皮质激素受体功能异常,皮质类固醇药物动力学,或转录因子蛋白的活动。7
哮喘的临床研究已经集中在不吸烟,但是吸烟是常见的大约20%的哮喘患者是烟民。8日,9有证据表明增加哮喘的发病率和死亡率的人都是吸烟者。9 -12哮喘病人吸烟已报告有严重的哮喘症状比不吸烟的哮喘患者,9日,11加速肺功能下降随着时间的推移,10增加医院的基础护理,13和增加死亡率后进入医院附近的一集致命的哮喘。12有相对较少的直接信息主动吸烟对哮喘药物治疗的效果。据报道,在一个不受控制的研究改善气道功能和血浆炎症标记物的反应在哮喘吸入皮质类固醇治疗可能减毒吸烟者和不吸烟者相比,哮喘。14
我们已经检查了主动吸烟的影响吸入皮质类固醇治疗的疗效与轻度哮喘受试者。据我们所知,这是第一个安慰剂对照、随机、前瞻性研究的这个问题。如果类固醇电阻显示所有哮喘患者积极的烟,这可能对于这些个体的治疗具有重要意义。
方法
病人和入口准则
20一个不吸烟的哮喘患者和17吸烟没有招募排痰性咳嗽的历史。根据需要患者吸入支气管扩张剂治疗,哮喘的定义根据美国胸科学会的定义,15和支气管代与主题都有醋甲胆碱乙酰甲胆碱成立电脑20.不到8毫克/毫升。支气管扩张剂可逆性舒喘灵是评估和可逆性> 10%是一个标准的研究如果在1秒用力呼气量(FEV1在基线)< 70%的预测。没有病人招募有上呼吸道感染史或吸入或口服糖皮质激素治疗前2个月。这项研究是西方伦理委员会批准,西方格拉斯哥大学医院NHS信托,每个主题给书面知情同意。
研究设计
交叉随机,双盲,安慰剂对照研究的10周时间。学科实验室参加了五次,第一个被筛选访问同意,血液采样(血清总IgE和血清可替宁的水平),肺活量的测试,和可逆性测试。受试者保持早晚高峰呼气流量(PEF)记录在整个研究中,这项研究的第一个星期是安慰剂运行在建立基线值。之后有三个研究阶段,每3周时间,在此期间受试者吸入安慰剂或丙酸(250每粉扑μg)吸入器(计量剂量吸入器通过Volumatic垫片),根据随机两个泡芙每天两次。患者分为吸烟者和不吸烟者,招聘持续为每组平行。在每个研究访问PEF日记被保留,肺活量的测试进行,乙酰甲胆碱的挑战测试进行了痰诱导紧随其后。随机的顺序是这样的,在1周的安慰剂运行之后,每个主题用安慰剂或丙酸3周,后跟一个安慰剂冲刷段3周,3周的安慰剂或丙酸。治疗和安慰剂的顺序是平衡的任何顺序效应降到最低。
测量
最大呼气流量(PEF)录音
脉动电场测量由病人在家里使用mini-Wright峰值流量计(Clement克拉克,哈洛,英国)。最好的三个测量记录每天两次(预处理)的日记。早上和晚上PEF值平均从每个研究前的最后7天的访问。
肺量测定法
在1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)测定干肺活量计(肺活量描记器有限公司,白金汉,英国)和最好的三个尝试了进行分析。FEV1测量之前,20分钟后200μg舒喘灵测试可逆性的首次访问。
支气管代
支气管挑战测试是使用由科克罗夫特描述的技术等。16总之,醋甲胆碱是由nebulisation加倍剂量测量肺量测定的参数在每个剂量使用协议和设备标准化在我们的实验室。量化的反应是由线性插值计算和表达引发所需的醋甲胆碱浓度产生FEV下降20%1(电脑20.醋甲胆碱)。
痰诱导
痰诱导进行使用方法的修改被销等。17短暂,舒喘灵200年μg后由计量剂量吸入器大量垫片,痰诱导是开始使用高渗盐水(3%)管理通过超声波nebuliser(英国Medix有限公司)在一段20分钟。受试者被鼓励在任何时间在整个手术过程中,咯血,此外,吸入了每5分钟允许吐痰,并允许进行肺活量的测试。样品收集在一个无菌容器和转移到实验室尽快在冰上,在所有情况下在不到2个小时。协议规定,如果FEV1下降超过20%,过程停止,尽管没有在这项研究需要停药。所有样品都没有处理实验室工作人员的个人主题相关的临床信息,和随后的过程被波波夫类似描述等。18痰液样本转移到培养皿和体积和宏观特征的样本都被记录下来。选择痰栓唾液污染降至最低,19和处理4×0.1%体积的新鲜二硫苏糖醇(DTT) (Sputolysin;Calbiochem-Novabiochem(英国)有限公司、英国诺丁汉)蒸馏水。与德勤孵化后20分钟德勤样本过滤处理50μm网(R Cadoch & Sons,英国伦敦)去除残余黏液团和细胞总数使用白细胞计数(CBC5,库尔特电子有限公司,英国)。一个整除摘除,稀释106在磷酸缓冲盐细胞/毫升,cytocentrifuged(5分钟500 rpm)使用Shandon离心机。微分单元数量由生成的幻灯片使用染色染色和排除鳞状上皮细胞后表达了代表唾液污染。19
总IgE血清可替宁和
10毫升静脉血是和离心机之前总IgE分析血清可替宁和。血清可替宁化验了商业化酶联免疫吸附测定(Cozart生物科学,阿宾顿,英国)和总IgE(国际单位/毫升)的酶免疫测定(Unicap系统,法玛西亚,乌普萨拉,瑞典)。
评估合规
合规评估了重吸入器每个治疗周期后在回来的。
统计分析
预期的研究是80%(5%)检测平均35 PEF处理不同l / min的标准差在不吸烟的哮喘患者40 l / min。非参数统计数据(Mann-Whitney U测试)用于比较PEF和痰嗜酸性粒细胞比例的变化,因为这些数据不是正态分布。学生的t测试是用来比较人口和肺活量的数据。支气管代数据日志转换之前报告分析和几何平均和几何SD。两种进行分析:首先,比较吸烟者和不吸烟者的变化在一个特定的治疗期(丙酸或安慰剂),评估每个治疗周期因此通过测量值的变化立即之前和之后获得特定的治疗;第二,跨组织的影响比较fluticasone (fluticasone-placebo)吸烟者和不吸烟者。意义是接受p < 0.05的水平。
结果
患者基线特征
筛查后支气管代和支气管扩张剂可逆性,47名患者参与了这项研究。9名患者退出(所有吸烟者)援引不便参加的主要原因,离开38例进行分析(图1)。没有明显差异吸烟与不吸烟的哮喘患者基线之间的年龄,哮喘,时间总血清IgE, FEV1%预测,支气管扩张剂可逆性,支气管代(几何平均数的电脑20.醋甲胆碱),或者基线早晚PEF %预测(表1)。吸烟的哮喘患者有更高的意思是(SD)血清可替宁含量比不吸烟者(13.1)(125.7 mg / lv11.4 mg / l (8.4);p < 0.0001)。
设计的试验。
变化的基线测量和比较在治疗期
PEF读数
没有区别在基线PEF测量(%)预测非吸烟者和吸烟者之间。不吸烟组的均值(95% CI)清晨PEF从基线增加了27个(14.4 - 39.6)后l / min和14 (-2.4 - 30.6)l / min后安慰剂(图2,表2,p = 0.016)。吸烟组的均值(95% CI)清晨PEF下降了5(-17.7 - 7.8)后l / min和0 (-8.5 - 9.0)l / min后安慰剂(图2,表2,p > 0.05)。有显著变化在清晨PEF不吸烟者比吸烟者吸入后fluticasone (p = 0.006)。晚上PEF没有明显影响吸入fluticasone在两组中,虽然有一个更大的趋势变化不吸烟组比吸烟组(p = 0.051)。
意味着(95% CI)最大呼气流量(l / min)在非吸烟区吸烟吸入安慰剂治疗后哮喘病人或者丙1000μg每一天。* p = 0.016,大于安慰剂后不吸烟者;* * p = 0.001,大于吸烟者fluticasone之后。
肺量测定法
不吸烟组的均值(95% CI) % FEV预测1从基线增加5%(0.9 - 8.5)后安慰剂后(-4.3 - 2.2)和-1% (p = 0.02,表2),而吸烟组的均值(95% CI) % FEV预测1下降了-1%(-5.8 - 3.6)后安慰剂后(-5.7 - 4.7)和-1% (p > 0.05)。类似规模的变化观察FEV的绝对值1平均(95% CI)增加0.17升(0.04 - 0.31)在不吸烟的哮喘患者吸入fluticasone和平均(95% CI)减少-0.05升(-0.18 - 0.07)的安慰剂(p = 0.01)。有一个更大的趋势FEV的增加1和FEV1%在不吸烟组比吸烟组预测响应吸入fluticasone (p = 0.057)。
支气管代
不吸烟组有一个几何平均数(SD)乙酰甲胆碱的电脑20.(1.3)0.76毫克/毫升的基线和几何平均(95% CI)增加电脑20.1.3毫克/毫升(0.3 - 6.3)吸入后,与几何平均数相比(95% CI)增加-0.07毫克/毫升(-0.7 - 0.9)安慰剂(p = 0.0002)。吸烟组几何平均数(SD)乙酰甲胆碱的电脑20.1.5(1.3)在基线毫克/毫升,平均(95% CI)增加电脑20.-0.3毫克/毫升(-1.5 - 6.1)吸入后相比,-0.3毫克/毫升(-2.4 - 2.3)后安慰剂(无显著差异)。比较不吸烟者和吸烟者,没有差别的大小变化在醋甲胆碱电脑20.fluticasone。
痰液嗜酸性粒细胞
不吸烟组中值(差)嗜酸性粒细胞比例的3.8(0.7 - -5.5)%在基线和中位数(95% CI)的嗜酸性粒细胞比例下降-1.8%(-6.6 - 2.5)后吸入安慰剂后(-0.7 - 2.5)和0% (p = 0.048)。吸烟组中值(差)嗜酸性粒细胞比例的0.3(0 - 0.9)%在基线与不吸烟者相比(p = 0.005)和中位数(95% CI)的痰液嗜酸性粒细胞比例下降0%的安慰剂后(-0.5 - 1.4)和0%(-2.9 - 5.7)吸入后(无显著差异)。嗜酸性粒细胞计数的变化后吸入fluticasone没有明显不同的哮喘病人在不吸烟和吸烟。
对比安慰剂和fluticasone治疗期
FEV无显著变化1、PEF、醋甲胆碱电脑20.或痰嗜酸性粒细胞被发现之间的价值观最终fluticasone和安慰剂治疗期。我们把这种现象归因于这样一个事实,受试者轻度哮喘,因此观察到的变化来响应一个干预相应较小。将需要一个更大的研究显示这种方法的差异分析。
评估合规
对所有患者有体重减少吸入器对所有研究访问> 70%的预测。
讨论
我们已经证明,吸烟状态对反应有很大的影响在轻度哮喘患者吸入皮质类固醇治疗。不吸烟的哮喘患者经历了预期改善清晨PEF,肺活量的价值观,支气管代答,和痰嗜酸性粒细胞比例,而没有明显的变化,这些参数被发现吸烟的哮喘组。
吸烟的主题实现哮喘的临床诊断标准,15表现出支气管代答,从十几岁开始有症状的。尽管吸烟是慢性阻塞性肺病的主要发展的可识别的因素,我们不认为吸烟的哮喘组在这项研究代表了一个组的主题与慢性阻塞性肺病和一定程度的可逆性。很难准确区分主体与哮喘和轻度慢性阻塞性肺病被接受,但目前的指南建议,FEV1< 80%是一个适当的诊断慢性阻塞性肺病而正常FEV剪除1几乎排除了诊断。20.吸烟的哮喘患者在这项研究意味着基线FEV1高于一般与有症状的慢性阻塞性肺病和,此外,年轻,支气管扩张剂可逆性,很大程度的支气管代乙酰甲胆碱。综上所述,我们建议诊断为哮喘最初完全是可持续的,确实是诊断的基础上和应对支气管扩张剂治疗症状。
吸烟和不吸烟的患者类似的人口因素,早晚PEF预计(%),支气管扩张剂可逆性,肺量测定的参数,和血清总IgE,但有一些其他团体之间的区分因素。痰液嗜酸性粒细胞比例的差异吸烟者和不吸烟者在基线(中值3.8%v0.3%)可能表明不同哮喘病人气道炎症的本质在吸烟与不吸烟者相比,虽然我们没有观察到显著不同比例的其他痰细胞类型在这个研究(数据没有显示)。这可能是一个混杂因素中观察到的差异的变化响应痰嗜酸细胞增多症组之间的吸入型皮质类固醇激素。值得注意的是,两组在基线,高水平的痰嗜酸细胞增多症,变化的程度在不吸烟的哮喘患者痰液嗜酸性粒细胞看到很小,虽然显著,应该适当地解释。支气管活检研究将允许进一步调查的气道嗜酸性粒细胞对治疗的反应类似的主题组同时给予额外的信息对当地其他炎症细胞的变化。然而,这个警告不排除其他发现清晨PEF的变化或支气管代答,和一些研究显示离解反应之间的气道功能和气道炎症与糖皮质激素治疗。21日,22痰液嗜酸性粒细胞是一种有价值的监测控制哮喘23日,24;然而,这不是一个诊断测试不是一个普遍发现哮喘和痰嗜酸细胞增多症甚至在恶化。25
进入研究支气管代是一个标准,尽管不是特定于哮喘的诊断,我们相信这是一个有用的指标没有气流阻塞的患者或在那些只有轻微的气流阻塞。26日,27此外,两组不能分离的因素的基础上被用来建立哮喘的诊断。证实了吸烟暴露测量等离子体可替宁的水平,所有的非吸烟者有值低于普遍接受范围表明主动吸烟和所有的吸烟者有值范围内。总的来说,我们得出这样的结论:两组之间的基线特征进行匹配除了吸烟状况、哮喘的诊断与COPD吸烟组是合理的,并且主动吸烟是最可能的因素来解释观察到的差异与吸入糖皮质激素对治疗的反应。
清晨PEF的大小变化不吸烟组与其他研究在这项研究中相当的哮喘吸入类固醇的影响,28日,29日FEV而变化1在一些其他的研究略小于。30.尽管这种差异的原因是不知道,按预期的方向变化,观察到的变化是一致的支气管反应性在这项研究和发表的数据。31日同样,减少嗜酸性粒细胞的比例是一致的与其他研究的吸入型皮质类固醇激素在轻度哮喘。28
需要好好等14研究了反应在哮喘吸入布地奈德一项长期研究,发现FEV的改善1的炎症和血液标记没有观察小组的吸烟者。这项研究没有安慰剂对照,气道炎症并不直接评估,和哮喘的吸烟者的小组研究了比在当前的研究中更严重的气流限制之前和之后的治疗。我们的结果与皮德森的研究的结果是一致的,与额外的直接信息在气道炎症和安慰剂控制的其他验证。哮喘病人在我们的研究中有轻微的哮喘和相对较低的香烟暴露(平均16.5包年),这表明吸入型皮质类固醇激素的缺乏影响吸烟者不主要取决于哮喘的严重程度或香烟暴露的程度。似乎不太可能,任何缺乏响应吸烟者可能仅仅归因于吸入皮质类固醇的剂量不足,针对不吸烟者的反应和公布的证据表明fluticasone有效剂量远低于那些用于这项研究。32它已经表明,临床治疗的重要影响是明显的一天的治疗后,和最好的观测效应发生在3周的治疗,29日建议时间允许在这项研究中应足以观察临床效果。进一步的研究,可能使用口服糖皮质激素,需要评估是否可以克服吸烟的衰减效应增加皮质类固醇的剂量,增加治疗的持续时间,或两者兼而有之。
背后的机制缺乏对吸烟的哮喘患者吸入糖皮质激素反应尚不清楚。吸烟有可能造成伤害的航空公司在许多方面,包括直接毒性和促炎的活动。香烟剂量相关的炎症反应是观察健康成年人的航空公司33和吸烟者表现出气道细胞因子调节改变。34观察气道炎症与慢性阻塞性肺病的特点是吸烟者嗜中性,一般差对吸入或口服类固醇治疗。在这组轻度哮喘患者我们没有观察到不同的细胞轮廓吸烟者和不吸烟者之间的痰,但进一步的调查更严重的哮喘或重吸烟者可能指向一个这种类型的影响。其他机制的吸烟可能会阻止药物类固醇的抗炎作用包括差异访问或从肺部清除由于粘液分泌增加或气道渗透率。另外,吸烟可能会改变的分子模式行动的类固醇。
我们得出这样的结论:吸烟会损害反应在轻度哮喘患者吸入糖皮质激素,和研究评估治疗哮喘应该考虑到吸烟状态结论的有效性。这些发现可能对哮喘患者具有重要的临床意义烟雾和进一步加强戒烟的必要性哮喘,甚至在轻微的疾病患者。
确认
作者承认胸部心脏与中风的支持苏格兰支持这项工作通过研究奖学金,和葛兰素SmithKline(原名葛兰素)的药物供应。