摘要
目前对规划使用贝达喹啉和delamanid治疗耐多药结核病(MDR-TB)的有效性和安全性知之甚少。
这项研究评估了61例MDR-TB患者,他们分别接受贝达喹啉(n=39)、delamanid (n=11)或两者治疗,或连续治疗(n=10)或联合用药(n=1),疗程为>个月,并联合世界卫生组织推荐的治疗方案。
其中男性49例(80.3%),女性12例(19.7%)。中位年龄(四分位差(IQR))为53岁(38.5-61.0)。42例(68.9%)患者患有耐氟喹诺酮耐多药结核病,16例(26.2%)患者患有广泛耐药结核病。贝达喹啉和/或德拉曼尼治疗的中位(IQR)持续时间为168(166.5-196.5)天,其中33人(54.1%)接受利奈唑胺治疗,中位(IQR)为673(171-736)天。55例在贝达喹啉和/或delamanid治疗开始时痰培养阳性的患者中,39例(70.9%)在中位119天内实现了痰培养转化。4例患者(6.6%)因Fridericia的校正QT间期延长而停止治疗。
Bedaquiline和delamanid治疗耐多药结核病是有效和安全的,初步证据表明,当无法建立适当的治疗方案时,连续给药这两种药物是一种可行的治疗策略。
摘要
贝达喹啉和德拉曼尼联合@世卫组织推荐的方案治疗耐多药结核病是有效和安全的http://ow.ly/Xw8O30iqa0j
简介
由于缺乏有效和安全的抗结核药物和方案,耐多药结核病(MDR-TB)是一个重要的公共卫生问题。治疗可能需要长期服用多种药物,导致治疗成功率较低,药物不良反应发生率较高[1- - - - - -6].氟喹诺酮类药物和二线注射药物,如卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素,被认为是治疗耐多药结核病的关键,但对这些药物的耐药性可能导致广泛耐药结核病。由于对这些有效抗结核药物的耐药性增加,广泛耐药结核病已成为一个新出现的全球卫生问题[7- - - - - -9].
临床试验和临床经验均表明,贝达喹啉和德拉曼尼是很有前途的抗结核新药,在治疗耐多药结核病方面具有良好的疗效和安全性[10- - - - - -26].然而,对于喹诺酮耐药MDR-TB和XDR-TB患者,关于它们的疗效和安全性,包括对QT延长的影响,仍需要进一步的数据[27- - - - - -31].此外,贝达喹啉和德拉曼尼的序贯或联合治疗可提高耐喹诺酮耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的治疗成功率[21,32- - - - - -36].因此,本研究分析了贝达喹啉和/或delamanid对在规划条件下治疗的耐多药结核病患者的疗效和安全性。
方法
研究人群
这项回顾性队列研究纳入了2015年1月至2017年10月在韩国四家三级转诊医院和一家结核病专科医院治疗的肺部耐多药结核病患者,每家医院每年治疗300多名结核病患者(图1).所有入选患者均接受贝达喹啉和/或delamanid治疗1个月,并结合世界卫生组织(WHO)推荐的背景方案。结核病的诊断是基于结核分枝杆菌在痰培养中。所有患者的痰培养分离物在Löwenstein-Jensen培养基上进行15种抗结核药物的药敏试验(DSTs)。所有DSTs均在韩国结核病研究所国家参考实验室(韩国奥松)和绿十字实验室(韩国龙仁)使用比例法进行。所测药物及其耐药临界浓度为:异烟肼0.2 mg·L−1,利福平40 mg·L−1、乙胺丁醇2 mg·L−1,利福汀20 mg·L−1、链霉素10 mg·L−1,阿米卡星40 mg·L−1,卡那霉素40 mg·L−1,卷曲霉素40 mg·L−1,氧氟沙星2 mg·L−1,左氧氟沙星2 mg·L−1,莫西沙星2 mg·L−1,原硫酰胺40 mg·L−1,环丝氨酸30 mg·L−1而且帕拉-氨基水杨酸1 mg·L−1.采用吡嗪酰胺酶试验测定吡嗪酰胺敏感性。MDR-TB和XDR-TB根据个体患者的DST结果进行鉴别。
治疗和监测
所有患者都接受了世卫组织推荐的抗结核治疗方案,根据以前的化疗史和DST结果为每个患者单独定制。虽然开始使用贝达喹啉和/或delamanid治疗的决定是由每个主治医生做出的,但这些新的抗结核药物仅在由于对某种药物的耐药性、不良反应、耐受性差或对联合方案的任何成分的禁止症而无法提供有效治疗方案时才开处方[19,27- - - - - -29].贝达喹啉和/或delamanid的选择是基于这些药物的可用性和患者的情况。在韩国,国家专家委员会审查了自2016年9月开始使用贝达喹啉和德拉马尼治疗的所有病例[19].因此,在这个日期之后,个人医生在开新的抗结核药物之前必须向国家专家委员会提交申请表。国家专家委员会根据患者的临床状况和/或患者符合世卫组织指南的标准,批准使用新的抗结核药物。
所有入组患者均由参加韩国结核病控制公私混合项目的受过专门培训的护士监测药物治疗依从性和治疗期间的不良反应[37].这些护士在住院期间负责直接给药,并在出院后为自我给药治疗提供支持。住院期间每周进行实验室检查,包括痰涂片和痰培养、全血细胞计数、肝肾功能检查,治疗期间每月进行一次门诊检查。如果患者表现出与adr相关的症状,则进行额外的实验室检查。
根据世卫组织指南建议,使用贝达喹啉和/或德拉马尼治疗2周、4周、8周、12周和24周后记录心电图[28].校正后的QT间期采用Fridericia校正公式(QTcF)计算为QT间期/RR间期[38].QTcF显著延长的定义为:男性>为450 ms,女性>为470 ms,或>较基线增加60 ms [28].
痰培养转换定义为基线时痰标本呈阳性的患者至少连续两次阴性培养,间隔至少30天。连续两次阴性结果中第一次取痰日定义为痰培养转换时间。
道德声明
全南国立大学医院(韩国光州)机构审查委员会批准了研究方案,并允许本研究进行审查和发表,包括从患者记录中获得的信息(CNUH-1017-168)。由于研究的回顾性性质,知情同意被放弃,患者信息在分析之前被匿名和去识别。
统计分析
所有数据报告为中位数(四分位差(IQR))或数字(百分比)。连续变量分析采用Mann-Whitney u检验(两组)或Kruskal-Wallis检验(三组)。分类变量分析使用费雪精确检验。Dunn多重比较试验用于事后更正以解释三组的比较。所有统计分析均采用SPSS 22.0版本(IBM, Armonk, NY, USA)进行,p<0.05被认为具有统计学意义。
结果
病人的特点
本研究共纳入了61例用贝达喹啉和/或delamanid治疗1个月的肺部耐多药结核病患者。中位(IQR)年龄为52岁(38.5-61.0),49例(80.3%)为男性。其中39例(64%),11例(18%)和11例(18%)分别使用贝达喹啉、delamanid和两种药物治疗。患者基线人口学和临床特征总结于表1.Dunn的多重比较试验显示,三组之间在分离株耐药的药物数量和对氟喹诺酮类药物耐药的患者百分比方面存在显著差异,使用两种药物治疗的患者明显高于仅使用贝达喹啉治疗的患者。
对乙胺丁醇耐药49例(80.3%),吡嗪酰胺耐药44例(71.5%),链霉素耐药28例(45.9%)。对二线注射药物和氟喹诺酮类药物的耐药评估显示,19株(31.1%)分离株耐卡那霉素,42株(68.9%)分离株耐氧氟沙星(表2).
治疗
在同时使用贝达喹啉和德拉曼尼治疗的11例患者中,10例进行了连续治疗,1例联合治疗。在连续治疗的10例患者中,9例在中位IQR间隔71(56-78)天接受了贝达喹啉和贝达喹啉治疗,1例在1天后接受了delamanid和贝达喹啉治疗。贝达喹啉和/或delamanid治疗的中位(IQR)持续时间为168(166.5-196.5)天,delamanid组与单独使用贝达喹啉组之间无差异。然而,使用两种药物的患者的治疗时间明显长于使用其中一种药物的患者(表3).50例患者(82.0%)完成6个月的治疗,其中9例(81.8%)单独使用delamanid, 34例(87.2%)单独使用贝达喹啉,7例(63.6%)同时使用两种药物。在55例完成6个月治疗的患者中,8例患者使用贝达喹啉(n=6)或delamanid (n=2)治疗>190天。贝达喹啉治疗的中位(IQR)持续时间为323(222-394)天;delamanid治疗时间分别为210天和237天。在未完成6个月治疗的11名患者中,4名患者在本研究期结束时服用了新的抗结核药物,而7名患者停止了治疗:5名患者因不良反应停用了药物,1名患者在贝达喹啉治疗126天后死于潜在恶性肿瘤,1名患者在贝达喹啉治疗119天后因健康保险终止而停止治疗。
在三个治疗组中,氟喹诺酮类、利奈唑胺和氯法齐明治疗的患者百分比有显著差异。即使在使用Dunn的多重比较试验进行校正后,两种药物治疗组氟喹诺酮类药物的使用频率也明显低于单独使用贝达喹啉治疗组。相比之下,氯法齐明在两种药物治疗组的使用频率明显高于贝达喹啉单独治疗组。此外,贝达喹啉和/或delamanid两种药物治疗组的治疗持续时间明显长于贝达喹啉或delamanid单独治疗组(表3).其他抗结核药物的治疗在三组中没有显著差异,除了克拉霉素和阿莫西林克拉维酸在贝达喹啉和德拉曼尼治疗组的频率高于单药治疗组(补充表S1).
新药的有效性和安全性
在61例耐多药结核病患者中,55例(90.2%)在开始使用贝达喹啉和/或delamanid治疗时痰培养呈阳性。其中,39人(70.9%)实现了培养转化,尽管在三个治疗组中实现培养转化的患者比例没有差异(p=0.160) (表3).我们评估了可能与培养转换相关的因素,包括年龄≥45岁、男性、低体重指数、既往结核病治疗史、涂片阳性、胸片上存在空腔(或空腔)、XDR-TB、使用利奈唑胺、使用新的抗结核药物如贝达喹啉和/或delamanid,以及新的抗结核药物的治疗时间。未发现显著相关性(补充表S2).
关于使用贝达喹啉和/或delamanid两种药物的患者从开始治疗到培养转化的时间,所有7例实现培养转化的患者都接受了顺序治疗,培养转化的中位(IQR)时间为307.5(235.5 - 346.5)天,即使在治疗后也明显长于单独使用贝达喹啉(p<0.001)或delamanid治疗组(p=0.004)事后分析(表3).
28例患者出现了不良反应,导致抗结核药物停用。8例患者发生视神经病变,利奈唑胺5例,乙胺丁醇3例;利奈唑胺致周围神经病变7例;4例观察到贝达喹啉和/或delamanid引起的QTcF延长。此外,两名患者出现胃肠道问题帕拉-氨基水杨酸和克拉霉素;2例患者因利奈唑胺引起贫血;2例患者分别因卡那霉素和链霉素引起氮血症;1例delamanid引起的脱发;1例患者出现皮肤皮疹,1例患者在停用德拉马尼和贝达喹啉后出现不明原因的肝毒性。5例患者(8.2%)经历了导致停用delamanid和/或贝达喹啉的不良反应,其中4例患者QTcF显著延长。在这4例患者中,1例连续使用delamanid和贝达喹啉,1例同时使用这两种药物,1例使用贝达喹啉,1例使用delamanid (表4).与其他组相比,同时使用这两种药物治疗的患者因QTcF延长而停用德拉曼尼和/或贝达喹啉的频率更高,尽管差异无统计学意义(表3).由于QTcF延长而停用delamanid和/或贝达喹啉的所有4例患者的QTcF均恢复正常,并且没有重新引入这些药物。第5例患者因严重脱发于第137天停用delamanid,开始治疗1个月后出现严重脱发并逐渐恶化。
讨论
这项队列研究发现,使用新的抗结核药物delamanid和bedaquiline单独或依次治疗耐多药结核病患者,与世卫组织推荐的背景方案联合使用显示出良好的疗效和安全性。先前的临床试验表明,贝达喹啉治疗24周后,79-81%的患者在第24周和120周时痰培养转化率分别为62-72% [10,11,14].此外,将优化的背景方案与delamanid联合使用6-8个月后,8周时痰培养转换率为65%,24个月后转换率为75% [12,13].在最近一项不同环境下的大型观察队列研究中,除实验条件外,含贝达喹啉方案在治疗结束时痰培养转换率>90%,即使氟喹诺酮耐药结核病(64.5%)和广泛耐药结核病(45.6%)比例很高[17].在最近的其他耐多药结核病患者的新抗结核药物队列研究中也报道了高培养转化率[15,16,18- - - - - -26].在这项研究中,尽管69%的患者患有耐氟喹诺酮耐多药结核病,26%的患者患有广泛耐药结核病,但总体培养转化率为71%。与以往临床试验中的百分比相比,这一比例相对较高,但不如观察性队列研究中的比例高。这种差异可能是由于患者病情、临床环境和治疗方案的差异造成的。
在比较贝达喹啉和delamanid时,我们发现所有接受delamanid治疗的患者都实现了痰培养转化,而67%接受贝达喹啉治疗的患者实现了痰培养转化,尽管差异无统计学意义。由于接受delamanid治疗的患者数量较少,我们无法解释这种培养转化率的差异。然而,接受delamanid治疗的患者往往更年轻,联合手术的比例更高,这些因素可能解释了文化转换的差异。此外,2015年使用贝达喹啉治疗的患者中超过一半(51.3%)使用了该药,而2016年使用delamanid治疗的大多数患者(71.4%)使用了该药。医生可能对用新的抗结核药物治疗耐多药结核病患者有更好的了解,特别是当他们开delamanid时,这可能解释了两种药物在培养转化方面的差异。
与这些新的抗结核药物相关的最重要的安全性问题之一是药物诱导的QTcF延长,这通常是无症状的,可能导致致命的室性快速心律失常[27- - - - - -30.].新的抗结核药物以及这些药物与其他抗结核药物的相互作用可导致QTcF延长,大多数临床试验在选择抗结核药物纳入背景方案时都有严格的标准[10- - - - - -14].最近一项涉及1256名患者的贝达喹啉治疗心脏安全性的系统分析,包括对照临床试验和队列研究,显示3.2%的患者QTc为>500 ms, 0.6%的患者因QTc延长而停止治疗[31].虽然Pontaliet al。[31]得出结论,贝达喹啉是一种相对安全的药物,这一结论可能是有限的,因为缺乏关于心脏安全性的信息,并且在大多数研究中没有标准化的方法来报告心脏安全性[31].因此,需要更多关于新的抗结核药物的心脏安全性的信息,包括在各种方案和设置中。然而,在我们的研究中,69%的患者经历了明显的QTcF延长,只有7%的患者因为QTcF延长而不得不停用德拉曼尼和/或贝达喹啉,并且没有患者经历药物性致死性心律失常。这一发现与最近在耐多药结核病患者中测试新型抗结核药物的队列研究相当[15- - - - - -19,23,24,26].在QTcF延长的相关因素中,合用药物可能增加QTcF延长的风险。在我们的研究中,使用氯法齐明治疗的患者(28.6%与0%;P =0.012)和克拉霉素(33.3%)与0%;p=0.003) QTcF显著延长率显著高于对照组。同时使用这两种药物也应被认为是与QTcF延长有关的另一个因素。在本研究中,由于QTcF延长而停用delamanid和/或bedaquiline的4例患者中,有2例同时使用了这两种药物。
尽管11例同时使用这两种药物的患者中有9例(82%)在中位间隔为71天的时间内先后使用贝达喹啉和delamanid进行治疗,但只有1例最初使用delamanid和bedaquiline治疗的患者停止了治疗。考虑到贝达喹啉的半衰期较长,以及随后在贝达喹啉洗脱期之前使用delamanid时潜在的不良反应风险,这一发现很有趣。此外,由于delamanid的半衰期较短,世卫组织建议在使用bedaquiline之前使用delamanid的5天洗脱期[28].但在韩国,贝达喹啉(bedaquiline)和delamanid分别于2014年4月和2015年10月获批。除1例患者接受delamanid - bedaquiline序列治疗外,本研究中所有患者均在韩国批准delamanid之前开始使用bedaquiline。接受贝达喹啉- delamanid序列治疗的患者在决定先服用哪种新型抗结核药物时没有选择。虽然贝达喹啉的半衰期较长,但在治疗后2-3周内,浓度曲线下的面积迅速下降,随后缓慢消除[39].因此,当患者接受delamanid治疗时,贝达喹啉的血药浓度可能不足以影响QT延长。此外,由于近期两药联合用药的病例均未出现明显不良反应,因此无论两药间隔时间长短,贝达喹啉-德拉曼胺序贯治疗均可能不是导致严重不良反应的重要因素。
迄今为止,很少有研究评估了delamanid和贝达喹啉与世卫组织推荐的背景方案的组合[23,25,32- - - - - -35].尽管大多数研究报告了良好的反应,但仍存在对QTcF延长的担忧,这表明需要更多的安全性数据。在我们的研究中,一名患者同时服用了两种新的抗结核药物,并在41天出现了显著的QTcF延长,达到521 ms,需要停药delamanid和bedaquiline。该患者在研究期结束时痰培养转换失败。这些发现表明,在选择患者联合使用这两种新的抗结核药物时应谨慎,并且应仔细监测这些患者的QTcF延长情况。
在连续使用这两种新型抗结核药物的过程中,报告的病例很少,而且没有关于疗效和安全性的详细信息[35].我们连续治疗的所有10例患者均患有耐氟喹诺酮耐多药结核病,其中7例患者实现了培养转化,这可能高于之前对个体患者数据的荟萃分析和在韩国进行的一项不使用新抗结核药物的耐多药结核病治疗的大型队列研究[3.,40].连续使用这两种新的抗结核药物的培养转化时间明显长于单独使用贝达喹啉或delamanid治疗的组,这也可能是由于更高的耐药性引起的,如先前对需要长期使用贝达喹啉的患者的研究所示[18].然而,其中一位患者经历了显著的QTcF延长,需要停用这两种药物。连续使用这些药物治疗的患者应仔细监测QTcF延长情况。
在抗结核新药治疗时间方面,本研究中有8例患者接受了贝达喹啉或delamanid延长治疗(>190天)。世卫组织建议对每种药物进行6个月的治疗,尽管在某些情况下这可能不够,可能需要更长的时间。最近报道了长期使用贝达喹啉的良好结果,尽管需要进一步的数据来澄清这一问题[18].
本研究中的1例患者(55岁男性)因医疗保险终止而停用贝达喹啉治疗,直到研究期结束仍未实现痰转阴。就高耐药性结核病的传播而言,这可能是一种公共卫生风险。停止治疗的决定发生在国家专家委员会出台之前,该委员会在对韩国的个别病例进行仔细审查后批准新的抗结核药物。另一个重要的问题是,在研究期结束时没有实现培养转化的16名患者对新的抗结核药物产生耐药性的可能性。我们无法评估耐药性,这是本研究的一个局限性;这可能会引起结核病界的极大关注。因此,为了提高耐多药结核的治愈率,并防止在治疗过程中对这些宝贵的抗结核新药产生额外的耐药性,需要在批准新的抗结核药物处方方面作出适当的监管努力,以及医生在开这些药物处方时作出谨慎的决策。
由于采用回顾性设计,本研究存在一些局限性。首先,关于药物治疗的决定是由个别主治医生做出的。因此,患者有不同的治疗方案。其次,在入选的患者中可能存在选择偏差。由于delamanid和bedaquiline的价格较高,相对年轻和经济富裕的患者可能会使用它们。但在韩国,包括新药在内的所有抗结核药物的费用都由政府控制的健康保险支付。因此,用这些新的抗结核药物治疗患者的决定可能与年龄或经济状况无关。第三,使用delamanid治疗的患者数量较少,阻碍了贝达喹啉和delamanid疗效和安全性的统计比较。贝达喹啉的使用早于delamanid,包括用于同情性使用,导致本研究中使用贝达喹啉的患者数量高于delamanid。第四,由于不良反应而停药后重新引入新的抗结核药物的疗效和安全性无法评估。 The new anti-TB drugs in this study were not administered again once discontinued. Considering the limited number of effective drugs in MDR-TB treatment, re-introduction after discontinuation of new anti-TB drugs could be considered. Fifth, the distribution of treatment groups according to study periods and sites was not even. Bedaquiline was mostly prescribed in the early study period (2015) and over half of delamanid was prescribed in the mid study period (2016). In some study sites there were no cases of delamanid prescription and most prescriptions of both drugs (91%) were in a single centre. However, there were no significant differences in culture conversion according to study periods and sites.
总之,贝达喹啉和/或delamanid治疗耐多药结核病患者,包括它们的连续使用,通常是有效和耐受性良好的。然而,同时使用这两种药物治疗的患者,无论是同时治疗还是连续治疗,都应该仔细监测QTcF延长的情况。
补充材料
确认
作者感谢Min-Ho Shin(大韩民国光州全南国立大学医学院)对统计分析的支持。
脚注
作者贡献:Y-S。Kwon是首席研究员,负责研究设计、数据分析和手稿准备。所有作者都参与了数据的生成和分析,并撰写了手稿。所有作者都阅读并批准了手稿的最终版本。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究由韩国政府资助的韩国国家研究基金会资助(资助号2016R1D1A1B03931132)。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
利益冲突:Y-S。Kwon报告说,在进行研究期间,他获得了韩国国家研究财团的资助。
- 收到了2017年11月28日。
- 接受2018年2月9日。
- 版权所有©ERS 2018