文摘
背景地塞米松降低死亡率在2019年冠状病毒病(COVID-19)患者在重症呼吸支持(IRS)但如果少重病不确定的好处。我们确定是否早期(48 h内)地塞米松与患者住院死亡率有关COVID-19不是国税局。
方法我们包括病人承认美国退伍军人医院2020年6月7日至2021年5月31日后14天内积极的检测严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。排除包括最近前皮质类固醇和国税局在48 h。治疗我们使用逆概率权重(IPTW)平衡暴露和未曝光的团体,和Cox比例风险模型来确定90天的全因死亡率。
结果19 973例(男性95%,平均年龄71岁,27%是黑人),15 404(77%)没有国税局在48 h。其中,3514年的9450名(34%)患者在没有氧气收到地塞米松和1042(11%)死亡;4472 5954名(75%)患者在低流量鼻插管(NC)只接受地塞米松和857年(14%)死亡。IPTW分层模型中,患者在没有氧气接受地塞米松经历了90天的死亡率风险增加76%(风险比(人力资源)1.76,95%可信区间1.47 - -2.12);没有与病人的死亡率在数控(HR 1.08, 95% CI 0.86 - -1.36)。
结论与COVID-19住院的病人,应及早地塞米松是常见的,与那些没有氧气或死亡率没有好处数控只在第一个48小时;相反,我们发现了潜在危害的证据。这些真实的发现不支持使用早期地塞米松住院COVID-19病人没有国税局。
文摘
虽然常用,地塞米松48小时内的承认与死亡率增加了90天的住院患者COVID-19不是氧和低流量鼻插管患者死亡率没有好处https://bit.ly/3l2aqjb
介绍
糖皮质激素已成为一种有效的治疗危重患者冠状病毒疾病2019 (COVID-19)。大英国恢复糖皮质激素COVID-19患者的随机对照试验证明整体绝对降低患者死亡率为2.8%地塞米松与常规治疗相比,(1]。在随机分层时呼吸支持,地塞米松与更大的受益其中侵入性机械通气(IMV)与补充氧气(包括无创机械通气(16));地塞米松与死亡率没有显著相关在那些没有氧气。传播这些和其他结果导致糖皮质激素的使用快速吸收COVID-19患者,特别是那些接受更密集的呼吸支持(IRS)等高速流鼻插管(HFNC)和合和IMV2- - - - - -6]。
然而,皮质激素是否有益于所有患者COVID-19仍不确定。糖皮质激素之间的关系和结果在一个更广泛的群COVID-19患者,包括一个更大的比例比恢复试验,没有国税局不一(7- - - - - -11]。变化的影响糖皮质激素可能是由于很多因素。科克伦最近的一份研究报告得出的结论是,系统性糖皮质激素可能降低全因死亡率略”,但有一个“迫切需要高质量的证据表明特定的子组疾病的严重性,我们提出的呼吸支持随机”(12]。
我们确定了皮质类固醇和90天的全因死亡率之间的联系使用部门的实际临床数据退伍军人事务部(VA),在美国最大的综合医疗保健系统。种族和地理位置不同,国家的住院COVID-19病人,我们首先评估模式的皮质类固醇的收据。几乎所有病人在国税局收到糖皮质激素,主要地塞米松,我们专注于那些没有国税局。我们使用倾向评分权重占混杂的迹象。我们提出,地塞米松不会与死亡率相关受益的病人没有国税局。
方法
研究设计和人口
我们进行了一项观察性队列研究27 168名患者承认VA医院后14天内积极PCR或抗原检测严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 2020年6月7日至2021年5月31日(允许90天的后续所有)(13,14]。在2020年6月7日之前,糖皮质激素主要是启动后48 h。指数被定义为日期的陈述,包括急诊,如果没有直接承认时间的观察状态。我们确定的长度保持护理分离的连接集< 24小时,第一集索引日期为第一天。由于COVID-19发病率和治疗方案的变化随着时间的推移,我们将观察时间为七个阶段(表1)。额外的方法提供的细节补充材料。
我们的研究机构审查委员会批准的VA普吉特海湾卫生保健系统(美国西雅图,华盛顿州),弗吉尼亚州和康涅狄格医疗保健体系和耶鲁大学(美国康涅狄格州纽黑文),所有的人获得豁免的同意。
曝光,结果和协变量
所有数据来自VA电子健康记录提取,直接提供可被分解的人口,并存病,药物,生命体征和实验室结果以及指出需要文本处理。
地塞米松暴露
风险被定义为至少一个剂量的口服或肠外地塞米松后48 h内索引日期从条码用药数据确定。我们也决定政府的其他系统性皮质激素(强的松、强的松甲基强的松龙和/或氢化可的松)。
结果
主要结果是90天的全因死亡率,确定用住院记录和VA死亡登记数据捕捉住院以外的死亡。
呼吸支持
我们分层患者呼吸支持的最高水平在最初的48 h(住院分为以下几类:1)没有氧气支持;2)低流量氧气通过鼻插管(NC)不确定为高速流或其他输送设备;3)其他补充氧气/和合,包括口罩,nonrebreather面具或其他交付不像低流量识别数控或高速流;4)高速流氧/ HFNC;5)IMV。没有证据表明补充氧气被发现时,患者分为无氧(类别1)。IMV被结构化数据源(国际疾病分类,10日修订过程和当前程序的术语编码)。类别2 - 4评估从非结构化的文本笔记使用自然语言处理,与手工图审查验证以确定关键术语表明呼吸支持(补充材料)。
协变量
我们获得的年龄、种族、民族、性别、并发症、额外的药物,生命体征和实验室结果。我们计算了Charlson发病率指数(CCI) (15)和退伍军人健康管理局COVID-19 (VACO)指数(表2和补充表E1)[16]。我们专注于定期收集实验室测试已经与死亡率增加有关COVID-19 [17),包括白蛋白,肝功能,乳酸,白细胞计数和肌酐(表2和补充表E1)。我们选择最糟糕的实验室检测、温度、血压和脉搏血氧仪在最初的48 h。占co-prescribed药物的潜在影响,包括使用remdesivir和预防性抗凝剂在最初的48 h (14]。重症监护室(ICU)录取决定使用VA bedsection代码(14,18]。一般很少有缺失的数据(< 5%),显式水平missingness用于选定的协变量。
统计分析
我们首先比较COVID-19病人由五个呼吸支持类别使用摘要统计信息(表1)。因为几乎所有的病人在IMV或HFNC收到地塞米松,没有足够的可变性允许代倾向评分权重。3级(其他/ 16)是对呼吸支持异构和疾病严重程度。由于这些原因,以及更大的临床均势,我们限制我们的分析病人没有国税局(具体地说,没有氧气或低流量数控只支持)。
在那些没有国税局,我们相比死亡率由数控接触地塞米松整体和分层。占混杂的迹象,我们生成倾向得分的概率接受地塞米松在第一使用逻辑回归48 h。协变量模型包括与地塞米松暴露和死亡率:并发症,实验室结果,生命体征,网站利用模式,co-medications和时间阶段(表2和补充表E1)。治疗我们构造逆概率权重从倾向得分为每个病人创造pseudo-populations协变量的平衡分布(19]。在我们的主要分析中,我们使用平均处理效应(吃)权重,反映了样本的总人口。我们使用稳定重量和削减从分析10最极端的高和低体重患者(20.]。我们计算标准化意味着治疗组之间的差异和≤0.2视为平衡。使用天索引日期时间尺度,我们生存的差异相比使用加权kaplan meier情节(21),估计吃使用Cox比例风险模型来生成风险比率(人力资源)和95%可信限使用一个健壮的方差估计量。我们包括VACO指数结果模型进一步考虑残余混杂(16]。
子群和敏感性分析
在子群分析,我们排除了ICU的患者在第一个48 h和限制≥70岁。在敏感性分析中,我们限制了窗口之间积极SARS-CoV-2测试在24或48 h指数的日期。此外,我们认为暴露在任何系统性皮质类固醇在第一个48 h。我们也评估之间的平均处理效应(ATT)人口接受地塞米松治疗加权Cox比例风险模型,和未加权的构造,但多变量调整模型对所有主要和子群分析(补充表E2和E3)。
统计分析使用SAS 9.4版(SAS研究所卡里、数控、美国)和R版本4.0.4 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。统计学意义是定义为p < 0.05。
研究结果报告根据闪光灯(加强流行病学的观察性研究)的报告指南(补充表E4)。
结果
病人特点、地塞米松接触和呼吸支持
病人住院期间的七个阶段(n = 19 973)大多是男性(95%)。年龄中位数(四分位范围)是71年(62 - 77)年;55%的人非西班牙裔白人,27%非西班牙裔黑人和拉美裔9% (表1)。大多数病人(83%)承认后1天内积极SARS-CoV-2测试。整体超过一半(60%)接受皮质类固醇在48 h,其中95%地塞米松。并发remdesivir和预防性抗凝血剂发起入院48小时内的更常见的比那些没有接受地塞米松(remdesivir 43%与13%,抗凝血剂46%与分别为10%)。
当最高水平分层的呼吸支持前48小时承认,77%的病人在没有氧气(47%)或数控(30%)(表1)。地塞米松注射34%没有氧气,数控只有75%,69%在其他补充氧气/和合,IMV HFNC 91%和90%。使用地塞米松通常随着时间的增加(图2一个)。总的来说,未经调整的90天的死亡率为17%,不同的呼吸支持(图2 b)。
地塞米松和死亡的病人没有国税局
患者没有国税局,中值(差)住院期间地塞米松政府5 3 - 8天的病人没有氧气和6(4 - 9日)天患者数控。这是类似于医院住院时间(表1)。只有341人(3.6%)和115例(1.9%)患者,分别收到只有1天的住院地塞米松。
倾向分数加权后,我们的样品(pseudo-populations)平衡(表2和补充表E1)。患者没有氧气,加权kaplan meier曲线(图3一)表明,那些接受地塞米松有更高的死亡率比那些没有超过90天,与索引日期后10天开始出现差异。在吃估计(表3没有氧气),病人接受地塞米松90天死亡的风险增加了76% (HR 1.76, 95% CI 1.47 - -2.12)。
在数控只有病人,90天的死亡率是类似于那些没有收到地塞米松,如加权kaplan meier曲线所示(图3 b)。吃估计演示了一个无意义的死亡风险增加8% (HR 1.08, 95% CI 0.86 - -1.37)的病人在数控只接受地塞米松。当结合病人在没有氧气或数控,地塞米松与∼60%或更多死亡风险增加。
讨论
在这个美国国家群COVID-19患者住院,地塞米松使用很普遍,随着时间的增加。国税局的患者中,90%收到地塞米松入院48小时内的。关注病人没有国税局,哪里有更少的证据支持使用皮质类固醇,我们发现患者中没有氧气在第一个48 h,地塞米松的34%,与90天的死亡率增加76%。其中数控只在第一个48 h,地塞米松在75%,管理与死亡率没有好处。这个真实的证据不支持使用地塞米松住院COVID-19病人没有国税局在第一个48 h。
虽然我们不能排除残余混杂,我们的发现是健壮的,采用几种不同的方法和在子群和敏感性分析,包括限制SARS-CoV-2测试结果的时间窗口,接触任何系统性皮质类固醇,局限于患者年龄≥70岁,排除那些承认ICU在48 h。使用吃结果一致,反映了总人口的样本,并使用ATT,反映出人口接受地塞米松。他们也一致的控制了潜在的混杂因素如人口、大流行阶段,网站处方模式,并存病,生命体征,实验室值和合并施打药物,包括remdesivir [16]。
重要的是,病人没有国税局在最初的48 h代表绝大多数(77%)的COVID-19招生组;因此,我们的研究结果有重要临床意义的潜在的意想不到的后果广泛采用地塞米松对COVID-19患者没有国税局。我们发现吸收地塞米松COVID-19患者住院VA释放后快速的恢复试验结果在6月初2020 (www.recoverytrial.net)[1]。2020年7月中旬,大多数设施增加了患者注射地塞米松的比例90%的病人在HFNC或IMV 48 h内承认,超过国家估计其他卫生系统(6]。然而,网站也增加了不太严重的患者使用地塞米松COVID-19,只包括那些没有在氧气或数控(图2),暗示表明蠕变。
我们的研究结果提供了真实的证据的实践模式和扩展复苏的结果(1]。我们提供临床可行的显著证据证明,在住院死亡率明显提高COVID-19病人不是氧接受早期地塞米松。此外,我们的结果通知的重要临床不确定性,即使用地塞米松COVID-19那么严重呼吸衰竭患者。临床指南发布了由美国国家卫生研究院提供一个温和的建议,糖皮质激素在住院COVID-19病人“补充氧气”(22]。而地塞米松与结果的改善患者氧支持复苏,这个类别包括所有形式的氧,IMV除外,但包括和合。我们进一步分层患者水平的氧气支持最初的48 h的住院期间,解决一个重要的知识差距(12]。我们发现缺乏利益与地塞米松在患者只有低流量在48 h NC的承认,建议使用糖皮质激素在这个人口应重新认识,需要进一步的前瞻性研究。
COVID-19之前,皮质类固醇的影响已经在其他原因不一致的肺炎,包括流感、肺炎和原始的SARS (8,23- - - - - -26]。糖皮质激素的影响可能取决于多个因素,包括患者的年龄和其他特点,异质性在宿主对感染,肺炎的病因学,感染发病以来,存在严重的急性呼吸窘迫综合征(8,10,27- - - - - -31日]。虽然糖皮质激素可能降低宿主炎性反应,可能调节肺损伤时,他们也可能有害的副作用或意想不到的后果的适应性免疫反应可能是重要的解决感染和继发感染的风险增加。
仍然存在着悬而未决的问题关于使用地塞米松与COVID-19住院患者,特别是那些没有国税局。对于一些患者,48小时内的起始住院还为时过早,可能损害病毒清除(32]。虽然大多数病人在我们的群有积极的SARS-CoV-2测试1天的住院治疗,我们不知道多久症状之前寻求医疗关注和测试。糖皮质激素也可能一个微分效应取决于炎症的程度(33),但经常在获得广泛的缺失数据和选择性偏差测试如c反应蛋白和白细胞介素- 6做出这个艰难的探索在现实世界的数据。此外,目前尚不清楚地塞米松疗法用于恢复最佳是否制定,皮质类固醇的剂量和持续时间应随患者年龄等因素或严重性COVID-19 [2- - - - - -4,32]。虽然大多数使用皮质类固醇地塞米松在我们组,我们发现一致的结果,包括所有系统糖皮质激素也限制个人≥70岁时,虽然其他报告发现了一个潜在的伤害增加老年人(31日]。还未知糖皮质激素是否有微分效应在疫苗接种后突破COVID-19 SARS-CoV-2或不同的变体。
对我们的研究有几个局限性。首先,这项研究是观察。当我们使用详细的临床资料,包括措施反映疾病的严重程度和管理co-medications治疗在一个大的人口均衡的倾向,残余混杂的严重性疾病可能会导致更高的死亡率在那些暴露于地塞米松。一些实验室结果可能发生地塞米松曝光后,既被确定在48 h。然而,地塞米松对急性实验室结果的影响可能是有限的,这种方法允许一个平等的时间窗口来检测病人接触,最严重的结果未曝光的地塞米松。尽管呼吸支持算法是手动审查和确认,一些错误分类可能发生;然而,大量分离kaplan meier曲线显示增加死亡率与更大的呼吸支持提供表面有效性。我们也不能排除其他适应症地塞米松除了COVID-19患者不仅在氧气或数控。然而,我们排除了那些糖皮质激素入学之前,患者最初的48小时内升压。此外,我们没有计算剂量,只有天的住院地塞米松暴露评估。 However, most patients had length of inpatient dexamethasone treatment equal to their hospital length of stay and very few received only one dose of dexamethasone (<4%). Finally, our cohort consisted predominantly of male Veterans, but had excellent racial and geographic variability.
总之,我们发现没有证据表明在90天的死亡率与地塞米松的早期启蒙在患者住院COVID-19那些没有氧气或数控只有在第一个48 h的承认,而是发现了潜在危害的证据。这些发现来自人口众多与详细临床资料提供真实的证据表明,使用不同的分析方法来控制是一致的混杂和保持健壮的各种小组和敏感性分析。给予地塞米松频繁和持续管理的大部分患者不但在低流量氧气或数控,这里的真实证据强调nonbeneficial和潜在有害扩张在住院使用地塞米松COVID-19病人没有国税局。未来的工作也应该评价地塞米松和相关成果在住院患者感染和不同的变异SARS-CoV-2 COVID-19突破。
补充材料
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脚注
作者的贡献:k . Crothers j .泰特M.B. Goetz, b·琼斯诉马可尼,卷哦!比较温度Rentsch, m.c Rodriguez-Barradas (A.C.正义和K.M. Akgun构思(制定或帮助进化)的研究。j·泰特,r . DeFaccio公关阿尔巴和比较温度Rentsch策划数据。r . DeFaccio和j·泰特正式执行分析。k . Crothers公关Alba,交流正义和K.M. Akgun收购资金。k . Crothers r . DeFaccio j .泰特公关Alba,卷哦!比较温度Rentsch,交流正义和K.M. Akgun设计方法。r . DeFaccio j·泰特和美国Shahrir管理和协调项目。k . Crothers j .泰特公关Alba, b·琼斯和K.M. Akgun导致验证。k . Crothers r . DeFaccio j·泰特和K.M. Akgun写了初稿的手稿。所有作者同意负责相关工作,确保问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。k . Crothers和K.M. Akgun联合主要调查员。 K. Crothers, R. DeFaccio, J. Tate and K.M. Akgün are guarantors.
这篇文章一篇社论评论:https://doi.org/10.1183/13993003.03222 - 2021可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
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利益冲突:k . Crothers r . DeFaccio j .泰特公关Alba, M.B. Goetz, b·琼斯j.t国王,卷哦!比较温度Rentsch, m.c Rodriguez-Barradas (s . Shahrir交流正义和K.M. Akgun没有利益冲突的披露。诉马可尼报告赠款资金从基列,欢悦,疾控中心,国家卫生研究院和弗吉尼亚州;酬金和旅游礼来公司的支持;在数据安全监测委员会和参与。
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- 收到了2021年9月21日。
- 接受2021年11月17日。
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