地塞米松对中度或重度急性呼吸窘迫综合征和COVID-19患者存活天数和无呼吸机的影响：CoDEX随机临床试验

要点

问题在2019冠状病毒病(COVID-19)和中度或重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中，与单独使用标准护理相比，静脉注射地塞米松加标准护理是否能增加无机械通气的存活天数?

发现在这项包括299名患者的随机临床试验中，地塞米松加标准治疗的患者在前28天内存活和无机械通气的天数明显高于单独标准治疗(6.6天vs 4.0天)。

意义静脉注射地塞米松加标准护理与单独标准护理相比，28天内无机械通气和存活天数有统计学意义上的显著增加。

重要性2019冠状病毒病(COVID-19)引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与大量死亡率和卫生保健资源的使用有关。使用地塞米松可减轻这些患者的肺损伤。

客观的确定静脉注射地塞米松是否会增加covid -19相关ARDS患者的无呼吸机天数。

设计、设置和参与者在巴西41个重症监护室(ICUs)进行了多中心、随机、开放标签临床试验。根据柏林定义，COVID-19和中度至重度ARDS患者于2020年4月17日至6月23日入组。最终随访于2020年7月21日完成。在一项相关研究发表后，该试验在达到350例患者的计划样本量之前就提前停止了。

干预措施每天静脉注射地塞米松20mg，连续5天;每天静脉注射地塞米松10mg，连续5天或直到ICU出院，加标准护理(n =151)或单独标准护理(n = 148)。

主要成果及措施主要终点为前28天无呼吸机天数，定义为存活且无机械通气。次要结局为28天的全因死亡率，第15天患者的临床状态(采用6点顺序量表(从1，未住院到6，死亡)，前28天无icu天数，28天机械通气持续时间，以及48小时、72小时和7天的顺序器官衰竭评估(SOFA)评分(范围0-24，分数越高表示器官功能障碍越严重)。

结果共有299例患者(平均[SD]年龄61[14]岁;37%女性)纳入研究，并全部完成随访。随机分配到地塞米松组的患者在前28天平均无呼吸机天数为6.6天(95% CI, 5.0-8.2)，而标准护理组的患者无呼吸机天数为4.0天(95% CI, 2.9-5.4)(差异为2.26;95% ci, 0.2-4.38;P= .04点)。在第7天，地塞米松组患者的平均SOFA评分为6.1 (95% CI, 5.5-6.7)，而标准护理组患者的平均SOFA评分为7.5 (95% CI, 6.9-8.1)(差异为−1.16;95% CI，−1.94至−0.38;P= 04)。28天的全因死亡率、前28天的无icu天数、28天的机械通气持续时间或15天的6点顺序量表的预定次要结果无显著差异。地塞米松组33例(21.9%)和标准护理组43例(29.1%)发生继发性感染，47例(31.1%)和42例(28.3%)需要胰岛素控制血糖，5例(3.3%)和9例(6.1%)发生其他严重不良事件。

结论与相关性在COVID-19和中度或重度ARDS患者中，使用静脉地塞米松加标准护理与单独使用标准护理相比，28天内无呼吸机天数(无机械通气的存活天数)有统计学意义上的显著增加。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04327401

2019冠状病毒病(COVID-19)出现3个月后¹由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起，世界卫生组织宣布其为大流行。²据估计，高达12%的COVID-19住院患者需要有创机械通气，^3.，4大多数人会患上急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。⁵透明膜所致弥漫性肺泡损伤，⁶在COVID-19患者的肺组织学检查中发现了ARDS的特征。此外，COVID-19经常出现不受控制的炎症状态^7，8并可能导致这些患者的多器官衰竭。皮质类固醇可能在控制这种加剧的反应方面发挥作用。⁹

几项试验评估了皮质类固醇对非covid -19急性呼吸窘迫综合征的作用，结果相互矛盾。^10，11对其他病毒性疾病的观察性研究表明，皮质类固醇可能会增加SARS-CoV患者的病毒载量¹²以及中东呼吸综合征(MERS)。¹³一项荟萃分析确定了皮质类固醇与流感患者较高死亡率之间的关联。¹⁴一项涉及COVID-19患者的随机临床试验的结果表明，使用地塞米松可降低需要补充氧气或机械通气的住院患者的死亡率。¹⁵

开展COVID-19地塞米松(CoDEX)随机临床试验，评价静脉注射地塞米松对COVID-19中重度ARDS患者的疗效。假设地塞米松可以增加前28天内不需要机械通气的存活天数。

我们在巴西41个重症监护室(ICUs)进行了一项由研究者发起的多中心随机开放标签临床试验。试验方案(补充1)及统计分析计划在首次中期分析前提交出版¹⁶（补充2)。该研究得到了巴西卫生监管机构、巴西国家研究伦理委员会以及参与地点的所有伦理委员会的批准。随机分组前从每位患者的法定代表人处获得书面或口头知情同意。该试验由一个外部和独立的数据和安全监测委员会(DSMC)监督。

入选的患者年龄至少为18岁，确诊或疑似感染COVID-19补充3)，并且在符合中重度ARDS标准的48小时内接受机械通气，动脉血氧分压与吸入氧分数(Pao₂F:io₂)比例为200或以下。根据柏林定义标准诊断为ARDS。¹⁷排除标准为妊娠或积极哺乳，已知地塞米松过敏史，非住院患者在过去15天内使用皮质类固醇，目前住院期间使用皮质类固醇超过1天，其他临床情况使用皮质类固醇的指征(如难治性感染性休克)，使用免疫抑制药物，过去21天内细胞毒性化疗，因血液或骨髓浸润性固体性恶性肿瘤导致的中性粒细胞减少，拒绝同意，或预计在未来24小时内死亡(图1)。在研究期间，我们完善了一些纳入和排除标准。详情见补充3．

随机化是通过一个基于网络的在线系统进行的¹⁸使用计算机生成的随机数字和2和4的块，研究人员不知道，并按中心分层。只有在在线系统(eMethods in补充3)。

符合条件的患者被随机分配以1:1的比例静脉注射地塞米松20mg，每天1次，持续5天，随后静脉注射10mg，每天1次，持续5天，或直到ICU出院，以先发生者为准，再加上标准护理。对照组患者仅接受标准治疗。评估结果的医生、患者和个人在指定的治疗中没有盲法。鼓励每个研究中心遵循COVID-19危重患者护理的最佳实践指南及其机构方案。所有的临床干预，如抗生素的使用、通气策略、实验室检测和血流动力学管理，都由两组的ICU团队自行决定。

每天评估方案依从性，直到第10天。不建议在对照组中使用不合理的皮质类固醇或用于治疗ARDS或COVID-19，并认为这是一种方案偏差。对照组允许使用非研究性皮质类固醇用于常规ICU适应症，如支气管痉挛和难治性感染性休克。¹⁹此外，干预组的任何地塞米松剂量改变或早期中断都被认为是违反协议。

收集了人口统计学特征、生理变量、随机分组前皮质类固醇的使用、从ARDS诊断到随机分组的时间、高血糖时胰岛素的使用以及其他临床和实验室数据。每天收集神经肌肉阻断剂、俯卧位和体外膜氧合(ECMO)的使用情况，直到第14天。使用机械通气和其他氧气支持疗法(高流量鼻插管、无创正压通气和使用补充氧气)，每天收集，持续28天。直到第28天，每天都报告新感染病例的诊断。感染的个体患者数据由一名盲法研究者(eMethods in补充3)。随机分组后随访患者28天，或随访至出院，以先发生者为准。

主要结果是前28天内无呼吸机天数，定义为至少连续48小时无机械通气的存活天数。^20.28天前出院的患者被认为存活，28天无需机械通气。第28天无幸存者被认为没有无呼吸机天数。的eMethods部分提供了关于定义的更多详细信息补充3.．

预先指定的次要结果是28天内的全因死亡率，第15天患者的临床状况，采用世界卫生组织研发蓝图专家组的6点顺序量表²¹-(1)未住院，(2)住院，不需要补充氧气，(3)住院，需要补充氧气，(4)住院，需要无创通气或鼻高流量氧气治疗，(5)住院，需要有创机械通气或ECMO，(6)死亡;前28天无icu天数;机械通气时间28天;连续器官衰竭评估(SOFA)评分，范围从0到24，在48小时、72小时和7天，评分越高表明功能障碍越严重。对于事后分析，我们评估了前28天无呼吸机天数的组成部分，15天6点顺序量表的累积比例，以及28天内活着出院的结果。死亡患者无呼吸机天数为0;对于活着的患者，无呼吸机的日子是他们不需要机械通气的日子。

试验设计时没有可靠的数据来进行准确的样本量计算。因此，我们使用了来自巴西非covid -19 ARDS多中心随机试验的数据²²我们的样本容量计算。我们最初估计2侧α水平为0.05，检测组间无呼吸机3天的差异的功率为80%;假设对照组的平均无呼吸机天数为8 (SD, 9)，必须纳入290例患者。在第一次中期分析之前，在没有任何研究数据回顾的情况下，在与DSMC讨论方案后，研究指导委员会根据无呼吸机日分布的不确定性进行了必要的调整，决定将样本量增加到350例。因此，基于Pitman渐近相对效率，原始样本量增加了15%²³保持学习能力。

对96例和234例患者进行完全随访后的疗效和安全性评估进行了两项预先计划的中期分析。安全停车规则是P<。01和功效P<措施(Haybittle-Peto边界)。²⁴序列分析的最终统计显著性阈值没有调整。

为了评估治疗对主要结局的影响，采用了一个具有0-1膨胀β -二项分布的广义线性模型，中心为随机效应，并根据年龄和Pa进行了调整o₂F:io₂随机化的比率。效应量估计为平均差及其各自的95%置信区间。

28天全因死亡率采用混合Cox模型进行分析，以中心为随机效应。随机分组后48小时、72小时和7天治疗对SOFA评分的影响采用线性混合模型进行分析，患者随机影响根据基线SOFA评分进行调整。对于患者的临床状况，如果符合比例优势假设，则采用混合有序logistic回归。所有次要结果均根据年龄和Pa进行了调整o₂F:io₂比值增加统计功率，提高分析效率。的方法部分提供了关于模型假设和模型拟合的进一步细节补充3．不良事件以计数和百分比表示，组间比较使用χ²测试。

所有患者均纳入初步分析。随访无损失，所有患者均可获得主要结局、28天内死亡率、第15天的临床状况、28天无icu天数和机械通气持续时间的数据。个别SOFA组件上的缺失值作为正常输入(方法在补充3)。我们通过预先指定的敏感性分析评估了初步分析结果的一致性，这些分析考虑了每个方案人群、接受皮质类固醇治疗的患者与未接受皮质类固醇治疗的患者(治疗人群)、确诊的COVID-19患者以及确诊或可能患有COVID-19的患者补充3)。

我们对年龄(<60岁和≥60岁)的主要结局测试相互作用进行了预先指定的亚组分析o₂F:io₂比率(≤100和>100)，随机分组时症状持续时间(≤7和>7天)，简化急性生理评分III (SAPS III)(<60和≥60)，随机分组时体位(俯卧或仰卧)，随机分组时使用血管升压剂(方法为补充3)。

根据随机分组对患者进行分析，不进行多重性调整。因此，次要结果和亚组分析的结果应被解释为探索性的。一个双向P值小于0.05被认为有统计学意义。所有分析均使用R软件4.0.2版本(R Core Team)进行。

2020年6月25日，DSMC讨论了在恢复(COVID-19治疗随机评估)试验中地塞米松组结果的影响，¹⁵鉴于研究结果，¹⁵继续进行试验已不符合伦理道德，因此有人建议停止试验。本建议于2020年6月25日被食典委指导委员会接受补充3)。

从2020年4月17日至6月23日，299名患者被随机分组。在入选的患者中，151例被随机分配接受地塞米松治疗，148例被分配到对照组(图1)。

各组间基线特征基本平衡(表1;表1补充3)，包括急性呼吸窘迫综合征的严重程度和随机救援疗法的使用情况。在试验期间，巴西没有瑞德西韦。仅有1例患者接受洛匹那韦-利托那韦治疗。其他治疗策略，如托珠单抗和恢复期血浆是有限的，不能广泛使用。

干预组只有1例患者未接受任何地塞米松治疗。10天内地塞米松使用率为94.8 / 100例患者-天(表2 in补充3)。地塞米松治疗的中位持续时间为10天(四分位范围[IQR]， 6-10天)。在标准护理组中，52例患者(35.1%)接受了至少一剂糖皮质激素，其中38例(73.1%)有其他确定的糖皮质激素使用临床指征。14例患者(9.4%)使用皮质类固醇被认为是一种方案偏差，10天内皮质类固醇使用率为16.5 / 100例患者-天(表3)补充3)。

地塞米松组前28天内无机械通气的平均存活天数明显高于标准护理组(6.6;95% CI, 5.0-8.2天vs 4.0;95% CI, 2.9 ~ 5.4天;差异,2.26;95% ci, 0.2-4.38;P= .04) (表2;图1补充3)。研究组的累计无呼吸机天数频率见图2．

28天的全因死亡率无显著差异(地塞米松组为56.3%，标准护理组为61.5%;危险比，0.97;95% CI, 0.72 ~ 1.31;P= .85)，在第15天的6点顺序量表中(中位数，5;地塞米松组IQR为3-6，中位数为5;标准护理组IQR, 5-6;优势比[OR]， 0.66;95% CI, 0.39 ~ 1.13;P= .07)， 28天无icu天数(平均2.1;95% CI:地塞米松组1.0 ~ 4.5天，均值2.0天;95% CI，标准护理组0.8 ~ 4.2天;差异,0.28;95% CI，−0.49 ~ 1.02;P= .50)，机械通气持续时间(12.5;95% CI，地塞米松组11.2 ~ 13.8天，标准护理组13.9,95% CI, 12.7 ~ 15.1天;差异,−1.54;95% CI，−3.24 ~−0.12;P=厚)。治疗组7天的平均SOFA评分显著降低(6.1;95% CI，地塞米松5.5 - 6.7 vs 7.5;95% CI，标准护理6.9 ~ 8.1;差异,−1.16;95% CI，−1.94至−0.38;P= .004) (表2)。

两组对高血糖患者使用胰岛素的需求相当:地塞米松组47例(31.1%)，标准治疗组42例(28.4%)。到第28天，新诊断感染的数量为33例(21.9%)vs 43例(29.1%)。地塞米松组12例(7.9%)菌血症，标准治疗组14例(9.5%)菌血症。5例患者(3.3%)发生严重不良事件，9例(6.1%)(表3;表4补充3)。

在亚组分析中，按年龄定义的亚组的相互作用检验无统计学意义(P= .21)，宾夕法尼亚州o₂F:io₂比(P= .73)， saps iii (P= .75)，发病时间(P= .12)，随机化位置(P= .89)，随机使用血管加压药物(P= .81)(图2在补充3)。

事后分析显示，在主要结局的组成部分或28天内活着出院的结局方面，干预没有显著差异(表6)补充3)。地塞米松组患者在第15天死亡或机械通气的累积概率(6分制量表中的5-6类)明显低于标准护理组(67.5% vs 80.4%;或者,0.46;95% CI, 0.26 ~ 0.81;P= .01)(表6及图3)补充3)。在无呼吸机日主要结局的敏感性分析中，治疗效果在治疗分析中无显著差异。地塞米松组203例患者的平均无呼吸机天数为5.8 (95% CI, 4.6至7.3)，而标准护理组96例患者的平均无呼吸机天数为4.1 (95% CI, 2.6至5.5)，平均差异为2.38 (95% CI，−0.6至3.32;P= 16)。在方案分析中，地塞米松组125例患者的平均无呼吸机天数为6.4天(95% CI, 5.1至8.1)，而标准护理组96例患者的平均无呼吸机天数为4.1天(95% CI, 2.6至5.5)，差异为2.36天(95% CI，−0.15至4.56;P= 0。06)。地塞米松组中确诊COVID-19患者的主要结果仍然具有统计学意义，144例患者的平均无呼吸机天数为6.8天(95% CI, 5.4 - 8.4)，而标准护理组中142例患者的平均无呼吸机天数为3.9天(95% CI, 2.7 - 5.1)，差异为2.7天(95% CI, 0.8 - 4.74;P= . 01)。在确诊或疑似COVID-19患者中，151例患者的平均无呼吸机天数为6.6天(95% CI, 5.3至8.2)，147例患者的平均无呼吸机天数为4.1天(95% CI, 2.9至5.2)，差异为2.38天(95% CI, 0.48至4.33;P= .02)(表7 in补充3)。

在这项涉及299名因COVID-19而患有中度或重度ARDS的成年人的随机临床试验中，与单独使用标准护理相比，地塞米松加标准护理显著增加了前28天内无机械通气的存活天数。在这组COVID-19危重患者中，地塞米松与不良事件风险增加无关。¹⁵

该试验仅纳入COVID-19和中度或重度ARDS患者，并提供了这一人群使用皮质类固醇的实验室、生理和不良事件数据。选择无呼吸机天数标准作为主要结局，因为它包括存活患者的死亡率和通气时间。28天无机械通气的存活天数明显低于其他非covid -19急性呼吸窘迫综合征试验报告的天数，^10，11，25但与COVID-19急性呼吸窘迫综合征研究一致，证实了疾病的严重程度。²⁶2.26天组间的差异低于样本量计算中使用的3天的效应量。这种减少在大流行的背景下是相关的，在大流行的情况下，廉价、安全且广泛可用的干预措施，如地塞米松，即使只是适度增加无呼吸机的天数，也可能降低呼吸并发症的风险、ICU住院时间和卫生保健系统的负担。

与因COVID-19住院患者的地塞米松恢复试验相比，各组之间的死亡率较高，且无显著差异¹⁵以及一项对非covid -19急性呼吸窘迫综合征患者使用地塞米松的试验。¹¹高死亡率可能是由几个因素造成的。患者死亡风险较高，平均Pa值较低o₂F:io₂比率和平均SAPS III评分为70，这意味着南美的死亡风险为70.9%。^27，28在之前的一项随机临床试验中，非由COVID-19引起的中重度ARDS在巴西的死亡率上升了52%，²²巴西重症监护协会最近收集的数据显示，在巴西重症监护室，COVID-19通气患者的死亡率为66%至70%。²⁹这可能是由大流行及其对卫生保健系统的负担造成的，特别是在巴西这样一个资源有限的国家。然而，即使在高收入国家，COVID-19通气患者的死亡率也可能在54%至88%之间。^30.-32这一死亡率可能与其他低收入和中等收入国家的死亡率相似，在将科学证据转化为临床实践时必须加以考虑。从这个意义上说，本试验的结果扩展了RECOVERY试验的结果¹⁵通过显示皮质类固醇即使在基线死亡率很高时也有效。

地塞米松的剂量是根据以前的研究选择的¹¹一项显示地塞米松对非covid -19急性呼吸窘迫综合征患者有益的试验。先前的数据表明，高剂量皮质类固醇(相当于30毫克/天地塞米松)治疗病毒性肺炎可能与不良结局有关。³³然而，目前还没有来自COVID-19患者的数据来确定高剂量是否有害。在本研究中，两组不良事件、新感染和胰岛素使用的数量具有可对比性，与之前的研究一致，这些研究未证明皮质类固醇在非covid -19 ARDS中不良事件风险增加。^10，11，19

这次审判有几个优点。通过确保分配隐藏来控制偏倚，所有患者根据其随机分组进行分析，随访完成。此外，还提供了关于COVID-19患者使用皮质类固醇的不良事件数据，以及关于通气参数、ARDS治疗以及实验室和生理变量的详细数据。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项开放标签试验，因为在大流行情况下生产安慰剂的时间有限，迫切需要可靠和随机的数据。其次，对照组中35%的患者在研究期间接受了皮质类固醇，这可能与开放标签设计、患者的疾病严重程度以及重症监护中使用皮质类固醇的其他不同适应症有关。¹⁹然而，在对照组中使用皮质类固醇会使结果偏向无效，研究确定了干预对主要结果的益处。第三，关于不良事件和感染的开放标签设计和研究者报告的数据可能导致对这些事件的描述存在偏差。第四，该试验在重要的次要结局如死亡率方面动力不足，由于外部证据的益处，在获得原始样本量之前，研究就中断了，所获得的样本量有限，无法证明次要结局的益处。

在COVID-19和中度或重度ARDS患者中，与单独使用标准护理相比，使用静脉注射地塞米松加标准护理可导致无呼吸机天数(无机械通气的存活天数)在28天内有统计学意义上的显著增加。

通讯作者:Luciano C. P. Azevedo，医学博士，Sirio-Libanes医院，Rua Daher Cutait教授，69,01308-060,São巴西圣保罗(luciano.azevedo@hsl.org.br)。

接受出版:2020年8月20日。

网上发表:2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17021

作者的贡献:Tomazini博士和Azevedo博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Damiani先生负责数据分析。

概念及设计:Tomazini, Maia, Cavalcanti, Berwanger, Veiga, Lopes, Bueno, Baldassare, Damiani, Lisboa, Zampieri, Fernandes, Morais, Zung, Machado, Azevedo。

数据的获取、分析或解释:Tomazini, Cavalcanti, Berwanger, Rosa, Veiga, Avezum, Lopes, Bueno, Silva, Baldassare, E. Costa, Moura, Honorato, A. Costa, Damiani, Lisboa, Kawano-Dourado, Olivato, Righy, Amendola, Roepke, D. Freitas, Forte, F. Freitas, Melro, Junior, Machado, Azevedo。

文稿起草:Tomazini, Berwanger, Veiga, Bueno, Baldassare, Kawano-Dourado, Junior, Machado, Azevedo。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:Tomazini, Maia, Cavalcanti, Berwanger, Rosa, Veiga, Avezum, Lopes, Bueno, Silva, Baldassare, E. Costa, Moura, Honorato, A. Costa, Damiani, Lisboa, Kawano-Dourado, Zampieri, Olivato, Righy, Amendola, Roepke, D. Freitas, Forte, F. Freitas, Fernandes, Melro, Morais, Zung, Machado, Azevedo。

统计分析:Tomazini, Berwanger, Bueno, Damiani, Lisboa。

获得资助:Berwanger, Bueno, Baldassare, Lisboa, Morais, Zung, Azevedo。

支持:行政、技术或物质上的支持:托马齐尼，罗莎，布埃诺，席尔瓦，巴尔达萨雷，莫拉，霍诺拉托，A.科斯塔，里斯本，里伊，罗普克，费尔南德斯，朱尼尔，莫莱斯，宗格，阿泽维多。

监督:Tomazini, Maia, Veiga, Avezum, Bueno, Baldassare, E. Costa, Moura, Zampieri, Roepke, Fernandes, Junior, Machado, Azevedo。

利益冲突披露:Tomazini博士报告说，他得到了Aché pharmaceutical的支持。Maia博士报告说从Aché Laboratórios Farmacêuticos获得了非经济支持。卡瓦尔康蒂博士报告说，他获得了拜耳、Bactiguard、强生、do Brasil、Hemaclear、Hillrom和辉瑞的资助。Berwanger博士报告说，他获得了阿斯利康、诺华、施维雅、拜耳、安进和勃林格-殷格翰的资助。Lopes博士报告说从拜耳，Boehinger Ingleheim, Daiichi Sankyo, Merck和Portola收取个人费用;百时美施贵宝、葛兰素史克、美敦力、辉瑞、Portola和赛诺菲的助学金和个人费用。布埃诺女士报告说，她从Endpoint Health收取了个人费用。Silva博士报告说，他得到了Aché Laboratórios Farmacêuticos的支持。巴尔达萨雷女士报告说，她收到了Aché Laboratórios Farmacêuticos的资助。Moura医生报告从医院Sírio-Libanês收取个人费用。 Dr A. Costa reported receiving grants from Pfizer. Dr Fernandes reported receiving grants from Hospital Sírio Libanês and from Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Mr Morais reported receiving personal fees and other support from Aché Laboratórios Farmacêuticos. Dr Zung reported receiving personal fees from Aché Laboratórios Farmacêuticos. Dr Machado reported receiving support from Laboratórios Farmacêuticos. Dr Azevedo reported receiving grants from Aché Laboratórios and personal fees from Pfizer and Halex-Istar. No other disclosures were reported.

资金/支持:该试验得到了巴西COVID-19联盟的资助和支持。Laboratórios Farmacêuticos为研究患者提供研究药物、分销物流和保险。

资助者/发起人的角色:Laboratórios Farmacêuticos在研究的设计和实施中没有任何作用。巴西COVID-19联盟负责研究的设计和实施;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;以及提交手稿发表的决定。

现场调查人员:全部在巴西:维拉圣卡塔琳娜医院，São圣保罗:阿德里亚诺José佩雷拉，吉列尔梅·本法蒂·奥利瓦托，娜塔莉·博特略·博尔赫斯，和安娜·露西亚·内维斯;Instituto Estadual do Cérebro，里约热内卢里约热内卢:Cássia右，佩德罗-库尔茨，里卡多-图隆，Marília戈梅斯-席尔瓦;医院办Câncer德巴雷托斯，巴雷托斯:Cristina Prata Amendola, Luciana Coelho Sanches, Luis Henrique Simões Covello，和André Luiz Tosello Penteado;UTI Emergências Cirúrgicas e Trauma-HCFMUSP, São保罗:Bruno M. Tomazini, Roberta Muriel Longo Roepke, Estevão Bassi;UTI Respiratória-HCFMUSP, SãoEduardo Leite Vieira Costa, Marcelo Britto Passos Amato, Daniela Helena Machado de Freitas和Carlos R. Carvalho;医院São保罗，联邦大学São保罗- unifesp, São保罗:Flavia Ribeiro Machado, Flávio Geraldo Rezende Freitas, Maria Aparecida de Souza和Fernando José da Silva Ramos;泌尿道感染09 dn-hcfmusp:丹尼尔·内维斯·福尔特，José毛罗·维埃拉Júnior, Sâmia亚辛·韦赫斯，韦尔迪安娜·舒尔茨·卡萨莱奇和里卡多Antônio Bonifácio莫拉;圣多州马里奥科瓦斯- fmabc医院André:Caio Cesar Ferreira Fernandes, Marcelo Rodrigues Bacci, Antônio Carlos Palandri Chagas和Desirè Carlos Callegari;萨马利亚塔诺医院，São保罗: Livia Maria Garcia Melro, Yuri de Albuquerque Pessoa dos Santos, Anderson Roberto Dallazen和Daniel Curitiba Marcellos;医院Evangélico de Vila Velha，维拉Velha: Gedealvares Francisco de Souza Júnior, Ana Carolina Simões Ramos，和Gláucia Gleine Souza Ferraz;协和医院Vitória, Vitória:Eliana bernadette Caser和Danilo Hugo Brito Figueiredo;UTI da Disciplina de Emergências Clínicas-HCFMUSP:Bruno Adler Maccagnan Pinheiro Besen和Leandro Utino Taniguchi;海军医院Marcílio迪亚斯，里约热内卢里约热内卢:Vicente Cés de Souza Dantas, Priscilla Alves Barreto和Orlando Farias Jr;医院São José， Criciúma:菲利佩·达尔·皮佐尔和克里斯汀·里特尔;以色列医院阿尔伯特·爱因斯坦，São保罗: Otávio Berwanger, Remo H. M. Furtado, Thiago D. Correia和Ary Serpa Neto;博卡图Clínicas博卡图- unesp医院: Marina Politi Okoshi, Suzana Erico Tanni和Aparecido Rios Queiroz;UTI宝高Cirúrgico IV-HCFMUSP, São Paulo: Carlos Eduardo Pompilio和José Otto Reusing Jr;塞帕科医院，São保罗: Flávio Geraldo Rezende de Freitas, Antônio Tonete Bafi，和Fernanda Regina de Campos Radziavicius;医院市政医生Moysés Deutsch (M 'Boi Mirim)， São Paulo: Felipe Maia de Toledo Piza, Airton L. O. Manoel, Niklas S. Campos;Hans Dieter Schmidt地区医院，Joinville:孔拉多罗伯托霍夫曼Filho和Iara卡拉瓦哈尔霍夫曼;Unidade de Terapia Intensiva Cirúrgicas da Divisão de Anestesiologia-HCFMUSP, São Paulo:路易斯·马塞洛Sá马尔布瓦松和蒂亚戈·塔瓦雷斯·多斯桑托斯;Casa de Saúde圣马塞利纳，São保罗: Luiz Relvas和Bruno Nunes Rodrigues;Beneficência葡萄牙，São保罗: Viviane Cordeiro Veiga和Agnes Cohen Lisboa;杰米·多斯桑托斯·内维斯医院，塞拉:普里西拉·阿基诺和Vinícius桑塔纳·努内斯;累西腓Mulher医院累西腓: Mario Diego Teles Correia和Giselle Matias de Carvalho;医院Universitário德Maringá， Maringá: Sergio Yamada;医院办Coração，保罗办São: Alexandre Biasi Cavalcanti和Leticia Kawano-Dourado;UTI da Divisão de Anestesia-HCFMUSP, São Paulo:佩德罗·维塔莱·门德斯和João马诺埃尔·席尔瓦;医院Alemão奥斯瓦尔多克鲁兹，São保罗:José维克多·戈麦斯·科斯塔，大卫·j·b·马查多;孕产妇医院São维森特·德·保罗，巴巴哈: Meton Soares De Alencar Filho和Jussara Alencar Arraes;Unimed Cariri, Juazeiro do Norte:泰勒斯阿尼巴尔莱特巴罗斯阿戈斯蒂尼奥和Sérgio de Araújo;圣卡萨Misericórdia德帕索斯，帕索斯: Priscila Freitas das Neves Gonçalves;Instituto do Coração (Incor) -FMUSP, São Paulo:亚历山大·德·马托斯·索埃罗;医院Baía南，Florianópolis: Israel Silva Maia和Ana Cristina Burigo;医院Sírio-Libanês, São保罗: Bruno M. Tomazini和Luciano Cesar Pontes de Azevedo;Nereu Ramos医院，Florianópolis: Israel Silva Maia和Cassio Zandonai;阿雷格里港Moinhos de Vento医院:里吉斯·g·罗莎;院德Brasília, Brasília:罗德里戈·桑托斯·比昂迪;和UTI da胃肠病- hcfmusp, São保罗:罗道夫·奥古斯托·德·莫拉·佩德罗。

试验协调中心:布鲁诺·马丁斯·托马齐尼，弗蕾维亚·布埃诺，玛丽亚·维多利亚·a·o·席尔瓦，弗兰卡·p·巴尔达萨雷，爱德华多·莱特·v·科斯塔，里卡多·a·b·莫拉，米歇尔·霍诺拉托，安德烈·n·科斯塔，卡米拉·s·j·c·桑帕约，卢西亚诺·CP·阿泽维多;西里奥-利巴内斯医院，São巴西圣保罗．

执行委员会:Luciano C. P. Azevedo，医学博士，博士;Alexandre B. Cavalcanti，医学博士;Regis G. Rosa，医学博士;Alvaro Avezum，医学博士;Viviane C. Veiga，医学博士;Renato D. Lopes，医学博士;Flávia R. Machado, MD, PhD;Otavio Berwanger，医学博士。

指导委员会:Luciano C. P. Azevedo，医学博士，博士;Alexandre B. Cavalcanti，医学博士;Regis G. Rosa，医学博士;Alvaro Avezum，医学博士;Viviane C. Veiga，医学博士;Renato D. Lopes，医学博士;Flávia R Machado, MD, PhD;Otavio Berwanger，医学博士;Fernando G. Zampieri，医学博士;Letícia Kawano-Dourado, MD, PhD; Thiago Lisboa, MD, PhD; Israel S. Maia, MD, MSc; Remo Furtado, MD, PhD; Henrique Fonseca, MD, PhD; Ary Serpa-Neto, MD, PhD; Thiago Correa, MD, PhD; Cláudio Galvão, MD, PhD; Leonardo R. Ferraz, MD, PhD; Guilherme Schettino, MD, PhD; Luiz V. Rizzo, MD, PhD; Maicon Falavigna, MD, PhD; Eduardo Leite Vieira Costa, MD, PhD; Bruno M. Tomazini, MD; Danielle Leão, MD, PhD; João Prats, MD, PhD; Philip Scheinberg MD, PhD; André Gobatto, MD, PhD; Cintia Grion, MD, PhD; Felipe Dal Pizzol, MD, PhD; Fernando A. Bozza, MD, PhD; Flavio G. R. Freitas, MD, PhD; Glauco Westphal, MD, PhD; Hugo Urbano, MD; Rodrigo Biondi, MD; and Rodrigo C. Figueiredo, MD.

执行委员会及督导委员会的隶属关系:西里奥-利巴内斯医院，São巴西圣保罗:阿泽维多，托马齐尼，和爱德华多科斯塔;学科Emergências Clínicas, HCFMUSP临床医院，医学院，圣保罗大学São, São圣保罗，巴西:代理;巴西重症监护网络研究(BRICNet)，巴西:阿泽维多、卡瓦尔康蒂、罗莎、维加、马查多、赞皮耶罗、里斯本、玛雅、戈巴托、格里昂、达尔·皮佐、博扎、弗雷塔斯、韦斯特法尔、厄巴诺、比昂迪和菲格雷多;Hcor研究所，São巴西圣保罗:卡瓦尔康蒂，Zampieri, Kawano-Dourado，里斯本，和Maia;巴西阿雷格里港Moinhos de Vento医院:罗莎和法拉维尼亚;Alemão Oswaldo Cruz, São巴西圣保罗:Avezum;BP-A Beneficência葡萄牙语de São圣保罗，São巴西圣保罗:Veiga;巴西临床研究所，São巴西圣保罗:洛佩斯;杜克大学医学中心-杜克临床研究所，北卡罗来纳州达勒姆:洛佩斯;麻醉、疼痛和重症监护室，联邦大学São保罗，São保罗，巴西: Machado和Freitas;和学术研究组织，以色列阿尔伯特·爱因斯坦医院，São，巴西圣保罗:Berwanger, Furtado, Fonseca, Serpa-Neto, Correa, Galvão, Ferraz, Schettino和Rizzo。

数据监测和安全委员会:莫纳什大学，墨尔本，澳大利亚;Carol Hodgson, PhD, FACP, BappSc(PT) Mphil PGDip(Cardio);迈克尔·贝利，理学学士(荣誉)，理学硕士，博士;密歇根大学安娜堡分校: Theodore John Iwashyna，医学博士。

免责声明:本研究是代表巴西COVID-19联盟小组进行的。

数据共享声明:看到补充4．

额外的贡献:我们感谢参与中心的所有多学科团队在COVID-19大流行的挑战性背景下对研究干预措施的支持。