COVID-19危重患者全身皮质类固醇治疗与死亡率之间的关系：一个荟萃分析

要点

问题使用全身皮质类固醇是否与2019冠状病毒病(COVID-19)危重患者28天死亡率降低有关?

发现在这项前瞻性荟萃分析中，7项随机试验纳入1703例患者，其中647例死亡，接受皮质类固醇治疗的患者28天全因死亡率低于接受常规治疗或安慰剂的患者(汇总优势比，0.66)。

意义与常规治疗或安慰剂相比，全身性皮质类固醇治疗与COVID-19危重患者28天全因死亡率降低有关。

重要性需要对2019冠状病毒病(COVID-19)患者进行有效治疗，临床试验数据表明，低剂量地塞米松可降低需要呼吸支持的COVID-19住院患者的死亡率。

客观的评估皮质类固醇治疗与常规治疗或安慰剂治疗与28天全因死亡率之间的相关性。

设计、设置和参与者前瞻性荟萃分析汇集了7项随机临床试验的数据，这些试验评估了皮质类固醇对1703名COVID-19危重患者的疗效。这些试验于2020年2月26日至6月9日在12个国家进行，最终随访日期为2020年7月6日。汇总的数据来自个别试验、总体和预定义的子组。使用Cochrane偏倚风险评估工具评估偏倚风险。试验结果之间的不一致性使用我²统计。主要分析为总死亡率的反方差加权固定效应元分析，采用优势比(ORs)量化干预与死亡率之间的关系。还进行了随机效应元分析(采用paul - mandel异质性估计和Hartung-Knapp调整)和使用风险比的逆方差加权固定效应分析。

曝光患者被随机分为两组:678名患者接受全身地塞米松、氢化可的松或甲基强的松，1025名患者接受常规治疗或安慰剂。

主要成果及措施主要结局指标为随机分组后28天的全因死亡率。次要结局是研究者定义的严重不良事件。

结果共1703例患者(中位年龄60岁[四分位范围52-68岁];488名(29%)女性被纳入分析。由于随机化方法，7项死亡率结果中的6项偏倚风险被评估为“低”，1项试验的偏倚风险被评估为“一些担忧”。5项试验报告了28天的死亡率，1项试验报告了21天的死亡率，1项试验报告了30天的死亡率。678名随机接受皮质类固醇治疗的患者中有222人死亡，1025名随机接受常规治疗或安慰剂治疗的患者中有425人死亡(总结or, 0.66 [95% CI, 0.53-0.82];P<。001基于固定效应元分析)。试验结果之间几乎没有不一致(我²= 15.6%;P=。3.1for heterogeneity) and the summary OR was 0.70 (95% CI, 0.48-1.01;P= .053)基于随机效应荟萃分析。与死亡率相关的固定效应总结OR为0.64 (95% CI, 0.50-0.82;P与常规治疗或安慰剂相比(3项试验，1282例患者，527例死亡)，or为0.69 (95% CI, 0.43-1.12;P= .13)(3项试验，374例患者，94例死亡)，OR为0.91 (95% CI, 0.29-2.87;P= 0.87)(1项试验，47例患者，26例死亡)。在报告严重不良事件的6项试验中，随机分配到皮质类固醇组的354名患者中发生了64起事件，随机分配到常规治疗组或安慰剂组的342名患者中发生了80起事件。

结论与相关性在这项对COVID-19重症患者临床试验的前瞻性荟萃分析中，与常规治疗或安慰剂相比，系统性皮质类固醇治疗与较低的28天全因死亡率相关。

皮质类固醇在治疗严重感染中的作用一直存在争议。^1-3.在2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行期间，关于皮质类固醇疗效的严格数据有限。^4，5这场大流行有力地刺激了解决这一争议的临床研究。

截至2020年7月24日，已有55项用于治疗COVID-19的皮质类固醇研究在ClinicalTrials.gov上注册。世界卫生组织(世卫组织)临床特征和管理工作组认识到迫切需要产生关于皮质类固醇疗效的可靠数据，以指导临床管理，因此制定了一项前瞻性荟萃分析方案⁶正在进行的随机临床试验。

虽然这一举措正在制定中，但英国的COVID-19治疗随机评估(RECOVERY)试验报告了对6425名随机分配到6 mg/d地塞米松或常规护理的患者的研究结果。总体而言，地塞米松导致死亡率绝对降低2.8%(常规治疗为22.9% vs 25.7%;年龄调整比率，0.83 [95% CI, 0.75-0.93])。随机分组时接受有创机械通气的患者获益最大，地塞米松组死亡率为29.3%，而常规护理组死亡率为41.4%(比率比，0.64 [95% CI, 0.51-0.81])。⁷该试验中看到的信号导致大多数正在进行的皮质类固醇试验暂停招募。

这项前瞻性随机试验荟萃分析的目的是评估与常规治疗或安慰剂相比，皮质类固醇治疗与疑似或确诊COVID-19住院危重患者28天全因死亡率之间的相关性。

通过对ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心和欧盟临床试验注册中心从2019年12月31日至2020年4月6日的全面系统搜索，确定了试验。确定了所有与COVID-19相关的招募临床试验，检查了皮质类固醇的治疗效果。

用于确定荟萃分析研究的检索词为新型冠状病毒肺炎，糖皮质激素,类固醇．使用这些搜索词确定了13个临床试验。世卫组织COVID-19疗法快速证据评估工作组的专家确定了登记册中未确定的另外三项记录。W₂O组进行了初步搜索，搜索结果提交给协议编写组。方案编写小组通过协商一致来确定试验是否符合纳入标准。

从2020年5月14日开始，所有被确定为可能符合条件的试验的高级研究人员被要求参加每周电话会议，在此期间制定和审查前瞻性荟萃分析计划和方案草案。该协议已注册并在PROSPERO数据库中公开提供(CRD42020197242)，已于2020年7月6日发布。⁸

根据已发表的研究方案和先前与试验研究人员的沟通，世卫组织首席科学家代表世卫组织临床特征和管理工作组邀请将危重患者随机分为给予糖皮质激素组和不给予糖皮质激素组的试验参与前瞻性荟萃分析。前瞻性荟萃分析的方案规定，在结果数据共享后不纳入其他试验，但如果在前瞻性荟萃分析结果发表前获得了更多符合条件的试验的结果，则将进行并报告包括这些结果的额外荟萃分析。其他可能符合条件的试验通过与专家联系并在同行评审期刊上发表后确定。

所有试验都获得了机构审查委员会的批准，但本文报道的二级数据分析不需要批准。参与每项试验均获得知情同意，并符合当地机构审查委员会的要求。用于指定每个试验的资格标准的危重患者的定义有微小的变化(表1)．⁹RECOVERY试验招募了住院的危重病人和非危重病人。由于不可能区分患者在随机分组时是否已危重但未接受有创机械通气，因此仅要求恢复试验中接受有创机械通气的患者提供数据。收集的数据来自于2020年6月9日之前招募到参与试验的患者，因为该日期之后的患者管理可能会受到2020年6月16日RECOVERY试验结果发布的影响。

主要结局是随机分组后30天内的全因死亡率，并且在任何研究获得任何结局数据之前确定。如果没有长期死亡率，短期死亡率(如21天)是可以接受的。5项试验报告了随机分组后28天的死亡率;因此，主要结局报告为28天全因死亡率。社区获得性肺炎:皮质类固醇在冠状病毒疾病中的应用NCT02517489)试验¹⁰报告了COVID-19重症重症急性呼吸衰竭患者21天死亡率和糖皮质激素治疗(类固醇- sari;NCT04244591)试验报告了30天的死亡率。

次要结局为严重不良事件。在共享结果数据的试验之前，收集了严重不良事件的定义和测量的细节。

在分享结果数据之前，试验研究人员提供了随机化时患者特征的概要信息、随访失败的患者数量以及每个参与者的年龄;这些数据用于计算各试验的中位年龄。然后，试验研究人员提供了总结表，显示了根据干预组总体上出现和未出现每种结果的参与者数量，并根据随机分组的状态在以下患者亚组中出现:(1)患者是否接受有创机械通气，(2)患者是否接受血管活性药物治疗，(3)患者年龄是60岁以下还是60岁以上(各试验的中位数)，(4)性别(男性或女性)，(5)患者出现症状的时间是7天或少于7天还是超过7天。第五个子组是根据RECOVERY试验的结果指定的。所有其他亚组分析均在获得任何结果数据之前预先指定。

对于每个试验，我们使用第2版Cochrane偏倚风险评估工具评估皮质类固醇对死亡率和严重不良事件的总体影响的偏倚风险(“低风险”、“一些担忧”或“高风险”偏倚)。¹¹我们还评估了干预分配效果的偏倚风险。偏倚风险评估基于临床试验报告综合标准下的试验方案和流程图，以及每个试验研究人员提供的信息:(1)用于生成分配序列和隐藏随机分配的方法;(2)患者和卫生专业人员是否对指定的干预措施视而不见;(3)用于确保患者接受分配的干预的方法以及与分配的干预的偏差程度;(4)用于测量死亡率和严重不良事件的方法。偏倚风险评估由4名研究人员(a.g.、j.p.t.h.、m.h.m.和J.S.)独立完成，分歧通过讨论解决。我们使用了建议评估、发展和评估的分级(GRADE)¹²方法，以评估皮质类固醇降低COVID-19危重患者死亡率的证据的确定性。

我们根据干预组使用的皮质类固醇药物以及试验是否使用低剂量或高剂量的皮质类固醇进行分类，基于以下优先定义的临界值:15 mg/d地塞米松，400 mg/d氢化可的松和1 mg/kg/d甲基强的松。¹³主要分析为总死亡率比值比(or)的逆方差加权固定效应元分析，在排除恢复试验的结果后进行重复分析。我们还进行了随机效应元分析(采用paul - mandel异质性估计)。^14，15以及使用风险比的逆方差加权固定效应分析。我们应用了Hartung-Knapp调整^16，17解释随机效应元分析中研究间方差估计的不确定性。当纳入的研究较少且一些研究规模较小时，这种方差估计是不准确的(这两种情况都适用于本荟萃分析)，导致95%的ci比固定效应分析宽得多。

我们对试验间相关性的不一致性进行了量化我²统计和推导P使用科克伦Q统计量的异质性值。我们报告精确P值。该协议规定不使用统计显著性的阈值。与常规护理或安慰剂相比，绘制了皮质类固醇与严重不良事件之间的比值比(95% ci)。由于各试验对严重不良事件的定义不同，因此未对该结果进行荟萃分析。结果数据缺失的参与者被排除在分析之外。

亚组间相关性差异的证据通过比较亚组和相应组间相关性的ORs比值来量化P互动的价值。如果or的比值等于1，则两个亚组的估计关联是相同的。ORs比值离1越远，两个亚组中估计关联的差异就越大。由试验特征定义的亚组之间的比较使用随机效应元回归进行，由于试验数量较少且可能被其他特征混淆，因此被解释为探索性的。根据患者特征定义的亚组之间的比较是通过估计试验特异性ORs比值来进行的，比较亚组之间的相关性，然后在荟萃分析中结合这些比值。¹⁸

由于在一些试验中所有患者都接受了有创机械通气，因此在随机分组时，采用混合方法对接受有创机械通气与未接受有创机械通气的危重患者进行分析。在本分析中，我们比较了随机分组时接受有创机械通气和未接受有创机械通气的危重患者(包括在RECOVERY试验中接受有创机械通气的患者)与在随机分组时需要吸氧但未接受有创机械通气的患者之间的总体相关性。

为了获得总体分析和不同类型糖皮质激素的绝对风险的说说性估计，我们假设不使用糖皮质激素的死亡风险为40%(约为所有分配到常规护理或安慰剂的患者的风险)，并应用meta分析or来获得糖皮质激素的死亡风险。为了获得不同患者亚组的绝对风险的说明性估计，我们假设该亚组中随机接受常规护理或安慰剂的患者的死亡风险等于观察到的风险，并应用亚组元分析or来获得该亚组中皮质类固醇的死亡风险。

因为社区获得性肺炎随机、嵌入式、多因素自适应平台试验(REMAP-CAP;NCT02735707)试验^19，20.将患者分配到高剂量和低剂量皮质类固醇干预，我们计划使用网络荟萃分析来估计高剂量和低剂量皮质类固醇与死亡率之间的相关性。然而，该试验中很少有患者被随机分配到高剂量皮质类固醇，因此这样的分析是可行的。

所有分析均使用Stata统计软件16版(StataCorp)和新的Stata命令进行元分析并绘制结果图。

确定了16项招募COVID-19危重患者的试验，并将患者随机分为接受皮质类固醇治疗与常规治疗或安慰剂治疗两组(图1)．一次试验(NCT04273321)没有回应参与前瞻性荟萃分析的请求，到2020年5月，它已经招募了86名患者。另一项试验(NCT04344730)拒绝参与，因为随机分组正在进行，到2020年6月，它已经招募了14名患者。其他试验被排除在外，因为他们的研究人员证实他们没有招募任何患者(ChiCTR2000029656，ChiCTR2000030481，和2020-002191-12[已不再注册])，因为他们招募了轻度或中度疾病患者(NCT04329650)，或者因为随机分组不包括未接受皮质类固醇治疗的组(NCT04330586，2020-001306-35,NCT04251871)．

最终荟萃分析共纳入7项试验(表1)．患者来自澳大利亚、巴西、加拿大、中国、丹麦、法国、爱尔兰、荷兰、新西兰、西班牙、英国和美国。患者招募时间为2020年2月26日至6月9日，最终随访日期为2020年7月6日。皮质类固醇组包括低剂量和高剂量地塞米松、低剂量氢化可的松和高剂量甲基强的松。地塞米松治疗COVID-19急性呼吸窘迫综合征(ARDS)疗效观察NCT04325061)试验和COVID-19地塞米松(食典委;NCT04327401)试验²¹仅纳入接受有创机械通气的患者。在RECOVERY试验中，⁷仅在随机分组时接受有创机械通气的患者被纳入初步分析。REMAP-CAP试验^19，20.（NCT02735707)和类固醇-沙利(NCT04244591)试验只招募了重症监护室的患者。CAPE COVID试验¹⁰（NCT02517489)登记入重症监护病房或中级监护病房的患者，他们接受至少6升/分钟的补充氧气。氢化可的松治疗COVID-19和严重缺氧(COVID类固醇;NCT04348305)试验招募了接受至少10升/分钟补充氧气的患者。严重不良事件的定义在不同的试验中有所不同，主要集中在继发性感染和败血症(表1)．

在7项试验中，共有1703名患者被随机分配(678名接受皮质类固醇治疗，1025名接受常规治疗或安慰剂治疗)，中位年龄为60岁(四分位数范围为52-68岁)，488名患者(29%)为女性(表2)．大量的患者被随机分配到常规护理或安慰剂是由于恢复试验中的随机化(该分析贡献了1007例[59.1%]患者)，其中患者按1:2的比例被分配到皮质类固醇或常规护理。患者多为聚合酶链式反应确诊的SARS-CoV-2感染;通过聚合酶链反应确诊的SARS-CoV-2感染患者的比例在78.7%至100%之间。在所有试验中，大多数患者都是男性。与抗病毒药物或阿奇霉素同时治疗的程度在试验中有很大差异(表2)．

结果缺失数据极少。7项试验中有4项的死亡率和严重不良事件随访完成。在RECOVERY试验中(NCT04381936)，皮质类固醇组1例接受有创机械通气(1007例)的患者撤回同意。在CAPE COVID试验中(NCT02517489)，皮质类固醇组(76例)1例患者撤回同意。在REMAP-CAP试验中(NCT02735707)，皮质类固醇组5例(110例)患者撤回同意，常规护理组6例(98例)患者撤回同意。

7项死亡率结果中的6项的偏倚风险被评估为“低”，类固醇- sari试验的偏倚风险被评估为“一些担忧”(NCT04244591；表1补充)，因为该试验在中心内使用固定的随机化块大小，并使用文本消息来实现随机化分配。在RECOVERY试验中(NCT04381936)，对照组中约16%的患者接受地塞米松治疗。这被认为是惯例，²²并没有被认为在干预的分配效果中引入偏倚的风险。此外，任何这样的偏差都将倾向于null。

678名随机接受皮质类固醇治疗的患者中有222人死亡，1025名随机接受常规治疗或安慰剂治疗的患者中有425人死亡。基于固定效应荟萃分析，总结OR为0.66 (95% CI, 0.53-0.82;P皮质类固醇与常规治疗或安慰剂相比的全因死亡率< .001)(图2)．这相当于皮质类固醇组的绝对死亡风险为32%，而常规治疗或安慰剂组的假设死亡风险为40%。试验结果之间几乎没有不一致(我²= 15.6%;P=。3.1for heterogeneity), and the summary OR was 0.70 (95% CI, 0.48-1.01;P= .053)基于随机效应荟萃分析。

在排除纳入恢复试验的患者的分析中，皮质类固醇与常规治疗或安慰剂的全因死亡率的OR为0.77 (95% CI, 0.56-1.07)，这与基于恢复试验中随机分组接受有创机械通气的患者的相应结果一致(OR, 0.59 [95% CI, 0.44-0.78])。后一个OR没有对年龄进行调整，因此与RECOVERY试验报告中的年龄调整比率不同。⁷

皮质类固醇与常规治疗或安慰剂相比，全因死亡率的总逆方差加权固定效应风险比为0.80 (95% CI, 0.70-0.91)。皮质类固醇降低COVID-19危重患者全因死亡率证据确定性的GRADE评估为中度，原因是:(1)不精确，(2)少量异质性，(3)由于一些试验未响应数据请求，报告偏倚的风险较小。

皮质类固醇与常规治疗或安慰剂的全因死亡率比较，固定效应总结or为0.64 (95% CI, 0.50-0.82;P< .001)地塞米松试验(3项试验，1282例患者，527例死亡;地塞米松组相应的绝对风险为30%，而常规治疗或安慰剂组的假设风险为40%)，or为0.69 (95% CI, 0.43-1.12;P= .13)用于氢化可的松试验(3项试验，374例患者，94例死亡;氢化可的松组相应的绝对风险为32%，而常规治疗或安慰剂组的假设风险为40%)。使用meta回归比较氢化可的松和地塞米松的相关性，ORs比值为1.06 (95% CI, 0.37-2.99)。随机效应荟萃分析显示，地塞米松的OR为0.65 (95% CI, 0.36-1.17)，氢化可的松的OR为0.87 (95% CI, 0.072-10.5);宽的95% ci反映了试验间方差的不精确估计，因为每个分析只包括3个试验。只进行1次试验(NCT04244591)，纳入47例患者，其中26例死亡，评估甲基强的松龙，OR为0.91 (95% CI, 0.29, 2.87;P= .87)甲基强的松龙与全因死亡率之间的关系。

在给予低剂量皮质类固醇的试验中，总体固定效应OR为0.61 (95% CI, 0.48-0.78;P< .001)，相应的绝对风险在低剂量皮质类固醇组为29%，而在常规治疗组或安慰剂组为40%。在给予高剂量皮质类固醇的试验中，固定效应OR为0.83 (95% CI, 0.53-1.29;P= 0.46)，大剂量皮质类固醇组相应的绝对风险为36%，而常规治疗或安慰剂组的假设风险为40%。ORs比值为1.38 (95% CI, 0.69 ~ 2.79;P= 29)。对于给予低剂量皮质类固醇的试验，随机效应OR为0.80 (95% CI, 0.063-10.32;P=综合成绩)。对于给予高剂量皮质类固醇的试验，固定效应和随机效应估计是相同的(我²= 0%)。

我们确定了另外一项试验，甲基强的松龙治疗Covid-19有严重急性呼吸综合征症状的患者(Metcovid;NCT04343729)，²³当它于2020年8月12日发表时(表2和表3)补充）;这项试验是在对试验登记册进行检索之后登记的。在这项试验中，416名疑似SARS-CoV-2感染的住院患者被随机分为大剂量甲泼尼龙组和安慰剂组。干预对28天死亡率影响的偏倚风险被评估为“低”(表4)补充)．在另一项meta分析中，纳入了Metcovid试验中随机接受有创机械通气的患者(类固醇组71例，无类固醇组70例)(基于意向治疗分析)，固定效应OR为0.66 (95% CI, 0.54-0.82;P皮质类固醇与28天死亡率之间的相关性< .001)补充)．试验之间几乎不一致(随机效应OR, 0.67 [95% CI, 0.51-0.87];P=。009年和我²= 2.4%)。甲基强的松龙与28天死亡率之间的相关性，固定效应OR为0.80 (95% CI, 0.40-1.63;P= 54)。

皮质类固醇与常规治疗或安慰剂与随机分组患者特征定义的亚组死亡率之间的估计关联出现在图3．在危重患者中，随机分组时接受有创机械通气的患者(1459例，604例死亡)比未接受有创机械通气的患者(144例，42例死亡)多得多。在随机分组时接受有创机械通气的患者中，总固定效应OR为0.69 (95% CI, 0.55-0.86)(对应于皮质激素组的绝对风险为30%，而常规护理或安慰剂组的绝对风险为38%);在未接受有创机械通气的患者中，总固定效应OR为0.41 (95% CI, 0.19-0.88)(对应于皮质激素组的绝对风险为23%，常规护理或安慰剂组的绝对风险为42%)。作为比较，在RECOVERY试验中随机分组的3883例需要吸氧且无创通气但未接受有创机械通气的患者中，OR为0.86 (95% CI, 0.73-1.00)。⁷

在4项随机招募接受有创机械通气和未接受有创机械通气的危重患者的试验中，皮质类固醇与低死亡率之间的相关性在接受有创机械通气的患者中不太明显(or比，4.34 [95% CI, 1.46-12.91];P=。008基于试验内评估，综合各试验;图1补充）;然而，只有401例患者(120例死亡)促成了这一比较。

在6项试验的695例患者中，随机分组时，327例(47.0%)患者接受血管活性药物用于血压支持。对于糖皮质激素和死亡率之间的相关性，在随机分组时接受血管活性药物的患者中，OR为1.05 (95% CI, 0.65-1.69)(糖皮质激素组的绝对风险为48%，而常规治疗或安慰剂组的绝对风险为47%)，在未接受血管活性药物的患者中，OR为0.55 (95% CI, 0.34-0.88)(糖皮质激素组的绝对风险为24%，常规治疗或安慰剂组的绝对风险为37%)。ORs比值为1.90 (95% CI, 0.97-3.73，P= 0。06;图2补充)．

所有试验均根据年龄组和性别提供数据。对于皮质类固醇与死亡率的相关性，880名60岁以上患者的OR为0.69 (95% CI, 0.51-0.93)， 821名60岁或以下患者的OR为0.67 (95% CI, 0.48-0.94) (OR比值，1.02 [95% CI, 0.63-1.65]，P=总收入;图3补充)，在1215名男性中OR为0.66 (95% CI, 0.51-0.84)，在488名女性中OR为0.66 (95% CI, 0.43-0.99) (OR比值，1.07 [95% CI, 0.58-1.98]，P=点;图4补充)．基于4项试验数据，对于糖皮质激素与死亡率之间的相关性，在随机分组前出现症状7天以上的1111例患者中OR为0.64 (95% CI, 0.49-0.83)，在随机分组前出现症状7天或以下的341例患者中OR为0.63 (95% CI, 0.39-1.04) (OR比，1.07 [95% CI, 0.40-2.81]，P= .90;图5补充)．

RECOVERY试验未记录严重不良事件。类固醇- sari试验(NCT04244591)记录了不良事件，但未将其分为严重或非严重不良事件。在6个可用的严重不良事件试验结果中，有2个的偏倚风险被评估为“低”补充)．在这些试验中，研究人员对干预组不知情。其他4项试验进行了无盲结果评估，基于主观性的偏倚风险被评估为“一些担忧”，这意味着严重不良事件的分类可能在干预组之间有所不同。

在每项试验中，皮质类固醇与常规治疗或安慰剂与严重不良事件之间的关联出现在图4．在报告严重不良事件的6项试验中，随机分配到皮质类固醇组的354名患者中发生了64起事件，随机分配到常规治疗组或安慰剂组的342名患者中发生了80起事件。不良事件在各试验中有所不同，但没有迹象表明糖皮质激素组患者发生严重不良事件的风险更高，除了2个最小的试验，其中严重不良事件的总数为1和3。

在这项前瞻性荟萃分析中，7项随机临床试验纳入了来自5大洲国家的1703名COVID-19危重患者，在随机分组后28天，皮质类固醇治疗与较低的全因死亡率相关。没有迹象表明严重不良事件的风险增加。地塞米松和氢化可的松的皮质类固醇和死亡率之间的相关ORs相似。低剂量糖皮质激素与死亡率之间的相关性和高剂量糖皮质激素与死亡率之间的相关性的比较估计不准确。

在接受或未接受有创机械通气的危重病患者中，皮质类固醇与较低的死亡率相关。在接受或未接受无创机械通气但需要氧气的RECOVERY试验患者中，皮质类固醇与较低的死亡率相关。这些结果与亚组分析一致，表明在随机分组时未接受血管活性药物治疗的患者中，皮质类固醇与较低死亡率之间的相关性强于在随机分组时接受血管活性药物治疗的患者。在随机分组前，皮质类固醇与死亡率之间的相关ORs在老年人和年轻人、男性和女性以及症状持续时间的长短上都是相似的。

由于RECOVERY试验结果的发布，这一分析加快了，该试验发现，随机分组时接受有创机械通气的低剂量地塞米松患者的绝对死亡风险降低了12.1%。在这些结果公开后，大多数正在进行的针对COVID-19危重患者的皮质类固醇试验暂停了登记，因为不再存在停止使用皮质类固醇的平衡。这些来自不同临床和地理环境的试验结果表明，在没有令人信服的禁忌症的情况下，皮质类固醇方案应成为COVID-19危重患者标准护理的组成部分。

在这项分析中无法评估最佳剂量和治疗持续时间，但没有证据表明高剂量的糖皮质激素比低剂量的糖皮质激素有更大的益处。纳入大都会临床试验的数据并没有对结果产生实质性的改变，只是减少了试验之间的不一致性。Metcovid试验的数据未包括在初步荟萃分析中，因为该试验是在检索试验注册中心后注册的。

所有亚组分析，除了比较随机化时症状持续时间较长和较短的亚组分析。尽管在随机分组时未接受有创机械通气的危重患者中，皮质类固醇相关的益处似乎更大，但这项比较仅基于4项试验和144名随机分组时未接受有创机械通气的患者，其中42人死亡。在随机分组中，皮质类固醇与接受或未接受有创机械通气的危重患者的死亡率较低有关，在恢复试验中，需要氧气且有或没有无创通气但在随机分组中未接受有创机械通气的患者的死亡率较低。⁷不可能根据随机分组时是否病危来对后一组进行分类。这些患者代表了一系列疾病，从接受鼻尖头补充氧气的患者到接受高流量氧气或口罩正压的无创通气支持的患者。尽管如此，这些患者的重大死亡风险(对照组为682/2604[26.1%])与COVID-19危重患者的死亡率一致。^24，25

这项前瞻性荟萃分析的结果提供了证据，证明皮质类固醇治疗与COVID-19危重患者的死亡率降低有关。这一发现与报告的在流感患者中使用皮质类固醇的结果形成对比，对于流感患者来说，使用皮质类固醇可能会增加死亡率和医院获得性感染。²⁶在目前的研究中，由于现有数据的局限性，无法可靠地分析潜在的糖皮质激素诱导的并发症(7项试验中只有6项报告了严重不良事件，且各试验的定义和评估方法各不相同)。然而，与常规治疗或安慰剂组相比，随机接受皮质类固醇治疗的患者发生严重不良事件的可能性较小。

这项前瞻性荟萃分析基于来自不同地理位置的相对大量的COVID-19危重患者，这些患者被随机分为两组，一组接受皮质类固醇，另一组接受常规治疗或安慰剂。方案和分析计划，包括亚组分析的规范，在数据分析或收到结果数据之前在PROSPERO数据库中注册并公开。该协议还发布了一个结构化摘要。⁸在预先指定的分组中提供汇总数据有助于快速分析和传播，因为无需签订多个数据共享协议。作为荟萃分析的标准，患者仅与同一试验中随机抽取的其他患者进行比较。因此，与常规治疗或安慰剂相比，观察到的相关性支持皮质类固醇治疗与降低死亡率之间的因果关系。

这项研究有几个局限性。首先，这项荟萃分析的前瞻性意味着，选择性报道或发表偏倚的风险很小，⁶但是，一些研究人员不参与正在进行的试验可能是基于他们对试验结果的了解。尽管如此，在符合条件的试验中随机抽取的未参与的患者数量可能小于本荟萃分析中纳入的患者数量。

其次，除1项试验外，所有纳入的试验都被评估为分配干预效果的偏倚“低风险”。偏倚风险被评估为“一些担忧”的试验(类固醇- sari;NCT04244591)相对较小(47例患者和26例死亡)，在初步荟萃分析中仅占3.5%的权重。这是唯一评估甲基强的松龙效果的试验。

第三，只有有限的缺失结果数据，但在许多试验中，当参与者出院时，随访被审查。我们不知道皮质类固醇对出院后28天死亡率的影响会与对出院前死亡率的影响不同，但在未来的分析中报告长期死亡率(包括出院后死亡率)很重要。

第四，严重不良事件的定义和报告在整个试验中不一致，因此没有对这一次要终点进行荟萃分析。

第五，这些试验只招募了成年人，皮质类固醇对儿童的影响尚不清楚。同样，试验主要是在高收入环境中进行的。

第六，1项试验报告了随机化后21天的死亡率，1项试验报告了随机化后30天的死亡率，这可能导致试验结果之间的不一致。

第七，在28天全因死亡率的初步荟萃分析中，复苏试验占了57%的权重，尽管不同试验估计皮质类固醇对28天死亡率的影响之间几乎没有不一致。

在这项对COVID-19重症患者临床试验的前瞻性荟萃分析中，与常规治疗或安慰剂相比，系统性皮质类固醇治疗与较低的28天全因死亡率相关。

接受出版:2020年8月21日。

通讯作者:乔纳森·a·c·斯特恩，文学硕士，博士，布里斯托尔大学布里斯托尔医学院人口健康科学系，奥克菲尔德学院，英国布里斯托尔BS8 20亿(jonathan.sterne@bristol.ac.uk)．

网上发表:2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17023

世卫组织COVID-19疗法快速证据评估工作组作者和写作委员会成员:Jonathan A. C. Sterne，硕士，理学硕士，博士;Srinivas Murthy，医学博士，硕士;Janet V. Diaz，医学博士;Arthur S. Slutsky, CM, MD;Jesús维拉尔，医学博士;德里克·安格斯，医学博士，公共卫生硕士;Djillali Annane，医学博士;Luciano Cesar Pontes Azevedo，医学博士;Otavio Berwanger，医学博士;Alexandre B. Cavalcanti，医学博士; Pierre-Francois Dequin, MD, PhD; Bin Du, MD; Jonathan Emberson, PhD; David Fisher, MSc; Bruno Giraudeau, PhD; Anthony C. Gordon, MBBS, MD; Anders Granholm, MD; Cameron Green, MSc; Richard Haynes, DM; Nicholas Heming, MD, PhD; Julian P. T. Higgins, BA, PhD; Peter Horby, PhD; Peter Jüni, MD; Martin J. Landray, PhD; Amelie Le Gouge, MSc; Marie Leclerc, MSc; Wei Shen Lim, BMedSci, BMBS, DM; Flávia R. Machado, MD, PhD; Colin McArthur, MBChB; Ferhat Meziani, MD, PhD; Morten Hylander Møller, MD, PhD; Anders Perner, MD, PhD; Marie Warrer Petersen, MD; Jelena Savović, BPharm, MSc, PhD; Bruno Tomazini, MD; Viviane C. Veiga, MD, PhD; Steve Webb, MBBS, MPH, PhD; John C. Marshall, MD.

世卫组织COVID-19疗法快速证据评估(REACT)工作组的成员:人口健康科学，布里斯托尔大学布里斯托尔医学院，布里斯托尔，英格兰(斯特恩，希金斯，萨沃维克);英国布里斯托尔NIHR布里斯托尔生物医学研究中心(Sterne, Higgins);加拿大温哥华英属哥伦比亚大学儿科(Murthy);世界卫生组织卫生紧急方案临床股，日内瓦，瑞士(迪亚兹);加拿大安大略省多伦多多伦多大学医学系圣迈克尔医院李嘉诚知识研究所应用健康研究中心(Slutsky, Jüni);西班牙大加那利岛拉斯帕尔马斯大学Negrín博士医院研究部(比利亚);CIBER de fermedades respiratory, Instituto de Salud Carlos III，马德里，西班牙(维拉尔);匹兹堡大学医学院重症监护医学系，宾夕法尼亚州匹兹堡市(安格斯);重症监护室，雷蒙德Poincaré医院(APHP)，西蒙娜·维尔医学院，巴黎萨克雷大学- uvsq，法国巴黎(Annane, Heming);医院Sírio-Libanês, São巴西圣保罗(阿泽维多，托马齐尼); Emergency Medicine Department, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil (Azevedo); Academic Research Organization, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil (Berwanger); HCor Research Insitute, São Paulo, Brazil (Cavalcanti); Médecine Intensive-Réanimation, INSERM CIC1415, CHRU de Tours, Tours, France (Dequin); CRICS-TriGGERSep Network, Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires, Université de Tours, Tours, France (Dequin); Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China (Du); Nuffield Department of Population Health, University of Oxford, Oxford, England (Emberson, Haynes, Landray); MRC Population Health Research Unit, University of Oxford, Oxford, England (Emberson, Haynes, Landray); MRC Clinical Trials Unit at UCL, Institute of Clinical Trials and Methodology, Faculty of Population Health Sciences, University College London, London, England (Fisher); CIC INSERM 1415-CHRU de Tours, Tours, France (Giraudeau, Le Gouge, Leclerc); Division of Anaesthetics, Pain Medicine and Intensive Care, Imperial College London, London, England (Gordon); Department of Intensive Care, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark (Granholm, Møller, Perner, Petersen); Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, School of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Australia (Green, McArthur, Webb); NIHR Applied Research Collaboration West, University Hospitals Bristol and Weston NHS Foundation Trust, Bristol, England (Higgins, Savović); Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, England (Horby); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, England (Landray); Respiratory Medicine Department, Nottingham University Hospitals NHS Trust, Nottingham, England (Lim); Anesthesiology, Pain, and Intensive Care Department, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil (Machado); Department of Critical Care Medicine, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand (McArthur); Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Service de Médecine Intensive Réanimation, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France (Meziani); INSERM UMR 1260, Regenerative Nanomedicine, FMTS, Strasbourg, France (Meziani); Department of Surgery, School of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil (Tomazini); BP-A Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, Brazil (Veiga); St John of God Healthcare, Subiaco, Australia (Webb); Li Ka Shing Knowledge Institute, St Michael’s Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada (Marshall).

作者的贡献:斯特恩博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念及设计:斯特恩，默蒂，迪亚兹，斯卢茨基，维拉尔，安格斯，安娜，杜，戈登，希金斯，Jüni，勒古奇，勒克莱尔，马查多，莫勒，佩纳，托马兹尼，维加，马歇尔。

数据的获取、分析或解释:所有作者。

文稿起草:Sterne, Murthy, Diaz, Villar, Angus, Fisher, Higgins, Machado, Møller, Veiga, Marshall。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:斯特恩、默蒂、迪亚兹、斯卢茨基、维拉尔、安格斯、安娜、阿泽维多、贝万格、杜、卡瓦尔康蒂、德昆、艾伯森、吉劳多、戈登、格兰霍姆、格林、海恩斯、海明、希金斯、霍比、Jüni、兰德雷、勒古奇、勒克莱尔、利姆、马查多、麦克阿瑟、梅齐亚尼、m·勒、佩纳、彼得森、萨沃维奇、托马兹尼、维加、韦伯、马歇尔。

统计分析:Sterne, Murthy, Angus, Du, Emberson, Fisher, Higgins, Jüni, Møller, Perner。

获得资助:戈登，麦克阿瑟，佩纳，韦伯。

支持:行政、技术或物质上的支持:斯特恩，默蒂，迪亚兹，斯卢茨基，维拉尔，安格斯，杜，戈登，麦克阿瑟，佩纳，托马齐尼，维加，韦伯，马歇尔。

监督:斯特恩，默蒂，迪亚兹，维拉尔，安格斯，阿泽维多，马查多，梅齐亚尼，维加，马歇尔。

利益冲突披露:Sterne博士报告说，他接受了英国国家卫生研究所(NIHR)的资助。Murthy博士报告说，他接受了加拿大健康研究所的资助。Slutsky博士报告说，他是荟萃分析中包括的其中一项试验的共同主要研究员。安格斯博士报告说，他从Ferring制药公司、百时美施贵宝、拜耳公司和Alung技术公司收取个人费用;Selepressin(治疗脓毒症的化合物、组合物和方法)和老年患者脓毒症的蛋白质组学生物标志物的专利正在申请中。Annane博士报告说，她收到了法国卫生部的赠款;并且是本荟萃分析中包括的2个试验(CAPE COVID和REMAP-CAP)的指导委员会成员。阿泽维多博士报告说，他接受了Ache Pharma的资助;从辉瑞公司和Halex-Istar公司收取个人费用。Berwanger博士报告说，他获得了阿斯利康、施维雅、诺华、拜耳、勃林格-殷格翰和安进的资助。 Dr Cavalcanti reported receiving grants from Bayer, Bactiguard, Johnson & Johnson do Brasil, Hemaclear, Hillrom, and Pfizer. Dr Dequin reported receiving grants from the French Ministry of Health, Abionic, Atox Bio, Sphingotec Gmbh, Adrenomed, Medspace, Aridis, Merck, Combioxin, GlaxoSmithKline, Medimmune, Genentech, Revimmune, Faron, Kenta, and Tigenix. Dr Du reported receiving grants from Peking Union Medical College, the Chinese Academy of Medical Sciences, and the Chinese Ministry of Science and Technology. Dr Emberson reported receiving grants from Boehringer Ingelheim. Dr Gordon reported receiving grants from the NIHR; receiving a research professorship from the NIHR; receiving nonfinancial support from the NIHR Clinical Research Network and the NIHR Imperial Biomedical Research Centre; receiving personal fees from GlaxoSmithKline and Bristol-Myers Squibb; and being the UK chief investigator and a member of the international trial steering committee for the REMAP-CAP trial. Dr Granholm reported receiving grants from the Novo Nordisk Foundation, Pfizer, the Rigshospitalet Research Council, Ferring Pharmaceuticals, and Fresenius Kabi; and being a member of the management committee of one of the trials (COVID STEROID) included in this meta-analysis. Dr Jüni reported receiving personal fees from Amgen, Ava, and Fresenius; receiving grants from the Canadian Institutes of Health Research and Appili Therapeutics; and serving as an unpaid member of the steering group of trials funded by Abbott Vascular, AstraZeneca, Biotronik, Biosensors, St Jude Medical, Terumo, and the Medicines Company. Dr Landray reported receiving grants from UK Research and Innovation, the UK NIHR, Health Data Research UK, the NIHR Oxford Biomedical Research Centre, MRC Population Health Research Unit, Merck, Sharp & Dohme, Novartis, Boehringer Ingelheim, the Medicines Company, and UK Biobank Ltd; and receiving nonfinancial support from Roche and AbbVie. Dr Lim reported receiving grants from Pfizer. Dr Machado reported receiving personal fees from ACHE. Dr McArthur reported receiving grants from the Health Research Council of New Zealand. Dr Perner reported receiving grants from the Novo Nordisk Foundation and Pfizer. Dr Petersen reported receiving grants from the Novo Nordisk Foundation and Pfizer. Dr Savović reported receiving grants from the UK NIHR. Dr Webb reported receiving grants from the National Health and Medical Research Council and the Minderoo Foundation. Dr Marshall reported receiving personal fees from AM Pharma; and serving as co-chair on the WHO Working Group on Clinical Characterization and as management chair for the International Forum for Acute Care Trialists. No other disclosures were reported.

资金/支持:行政和通讯支助的经费由世界卫生组织提供。

资助者/发起人的角色:世界卫生组织(世卫组织)召集了世卫组织COVID-19临床管理和定性工作组，为研究的设计和开展做出了贡献。该小组收集了正在进行的试验的信息，并邀请试验研究人员参与这项前瞻性荟萃分析。世卫组织首席科学家邀请试验调查人员参与，并提供了提交数据的安全门户。除了Diaz博士作为合著者的贡献外，世界卫生组织在手稿的准备、审查或批准中没有任何作用。世卫组织没有参与决定是否将手稿提交出版。

免责声明:本文仅代表作者个人观点，并不代表英国国家健康研究所或英国卫生和社会保障部。安格斯博士是副主编，《美国医学会杂志》但他没有参与任何关于手稿审查或接受的决定。

额外的贡献:我们感谢所有试验调查人员的努力(名单见补充)及同意参与的病人。我们感谢阿格尼斯·萨格斯博士和W₂O负责查册试验登记处及提供行政及通讯支援的小组。我们感谢Kerry Barot，学士(布里斯托尔大学)的行政支持。我们感谢Vanderson de Souza Sampaio博士(Fundação de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado-FMT-HVD，巴西亚马孙州玛瑙斯;亚马逊大学，马瑙斯，亚马逊州，巴西;和Fundação de Vigilância em Saúde, Manaus, Amazonas, Brazil)，以及同事提供了来自Metcovid试验的额外数据。这些人都没有得到超出通常薪金以外的补偿。