要点
问题小剂量氢化可的松能减少covid -19相关急性呼吸衰竭患者的治疗失败吗?
发现在这项包括149名患者的随机临床试验中，根据数据和安全监测委员会的建议提前终止，氢化可的松组和安慰剂组在第21天的治疗失败率(定义为死亡或机械通气或高流量氧气治疗的持续呼吸支持)上无显著差异(分别为42.1% vs 50.7%)。
意义低剂量氢化可的松并不能显著降低covid -19相关急性呼吸衰竭患者的治疗失败;然而，这项研究很早就停止了，因此可能动力不足。
重要性2019冠状病毒病(COVID-19)与严重的肺损伤有关。皮质类固醇是一种可能的治疗选择。
客观的目的探讨氢化可的松对重症急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染急性呼吸衰竭患者第21天治疗失败的影响。
设计、设置和参与者在法国进行的多中心随机双盲序贯试验，计划每50例患者进行中期分析。重症监护病房(ICU)收治的covid -19相关急性呼吸衰竭患者于2020年3月7日至6月1日登记，最后一次随访于2020年6月29日。该研究本打算招募290名患者，但在数据和安全监测委员会的建议下提前停止。
干预措施患者随机接受低剂量氢化可的松(n = 76)或安慰剂(n = 73)。
主要成果及措施主要终点为第21天治疗失败，定义为死亡或持续依赖机械通气或高流量氧疗。预先指定的次要结局包括需要气管插管(在基线时未插管的患者中);俯卧位、体外膜氧合和吸入一氧化氮的累积发生率(直到第21天);巴勒斯坦权力机构o2F:io2从第1天到第7天，然后是第14天和第21天，每天测量的比率;以及ICU住院期间患者继发感染的比例。
结果149例患者(平均年龄62.2岁;30.2%的女性;81.2%机械通气)纳入。148例患者(99.3%)完成了研究，有69例治疗失败事件，其中氢化可的松组11例死亡，安慰剂组20例死亡。主要结局，第21天治疗失败，氢化可的松组76例患者中有32例(42.1%)发生，而安慰剂组73例患者中有37例(50.7%)发生(比例差异为-8.6% [95.48% CI， -24.9%至7.7%];P= 29)。在4个预先指定的次要结果中，没有一个显示有显著差异。无严重不良事件与研究治疗相关。
结论与相关性在这项对COVID-19重症患者和急性呼吸衰竭的研究中，与安慰剂相比，低剂量氢化可的松在第21天没有显著减少治疗失败(定义为死亡或持续呼吸支持)。然而，这项研究很早就停止了，可能是在主要结果中发现统计学和临床重要差异的力量不足。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT02517489
截至2020年8月17日，全球已有超过2000万人感染了严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，近80万 万人死于冠状病毒病2019 (COVID-19)。1急性呼吸衰竭是COVID-19患者重症监护病房(ICU)入院的主要原因。2，3.在缺乏具体干预措施的情况下，COVID-19的治疗依赖于缓解症状和器官支持。在重症患者亚组中，未观察到抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)可能有较短的恢复时间。4直到最近，还没有药物被证明可以提高生存率。
测验参考ID尽管COVID-19的病理生理学仍不完全清楚，但器官损伤，特别是弥漫性肺损伤，是病毒的直接细胞毒性和免疫反应失调的共同结果。细胞因子风暴的重要性已被讨论过5，6和讨论7，8；无论如何，过度炎症显然在肺部疾病的发展中起着作用。9因此，正在研究皮质类固醇等免疫调节药物作为COVID-19的治疗方案。10
由于缺乏随机试验和不确定的观察性研究，皮质类固醇对病毒性肺炎患者的疗效和安全性在很大程度上仍不确定。11在大流行开始时，对严重COVID-19使用皮质类固醇的情况保持平衡。12皮质类固醇可能损害免疫防御，阻碍病毒清除，可能导致随后的高死亡率，如在严重流感患者中所建议的。13然而，一项观察性研究报告称，甲强的松龙与covid -19相关急性呼吸窘迫综合征患者的短期死亡率相对降低25%有关。14最近，一项开放标签随机试验发现，地塞米松改善了COVID-19住院患者的28天生存率。15本研究旨在评价氢化可的松治疗重症监护病房患者新冠肺炎相关急性呼吸衰竭的疗效。
伦理委员会(Comité de Protection des Personnes Ouest 1, France)和法国监管机构批准了该试验，作为对母体试验设计的改编，重点关注SARS-CoV-2感染患者组(见下文)。在获得伦理和监管批准后，ClinicalTrials.gov网站立即更新。每位患者或代理人在纳入前均提供书面或口头知情同意。如果患者不能同意且没有代孕者，伦理委员会授权紧急纳入研究，在这种情况下，应尽快从患者或代孕者那里获得延期同意。
本试验被纳入正在进行的社区获得性肺炎:皮质类固醇评估(CAPE COD)试验。与这种原始方法有关的方法学问题已在其他地方描述过。16该方案，包括统计分析计划，在补充1而且补充2．测验参考ID简而言之，CAPE COD试验旨在确定低剂量氢化可的松与安慰剂相比在降低ICU社区获得性肺炎患者第28天死亡率方面的优势。当COVID-19疫情爆发时，人们迅速认识到需要评估皮质类固醇的益处和风险，特别是在严重疾病中;正在进行的试验的设计允许纳入COVID-19患者;虽然是在前所未有的大流行背景下，但在高方法标准的试验中有一个独特的机会来评估皮质类固醇的疗效和安全性(例如，在试验程序方面受过培训的中心已经处于活跃状态，以保证双盲的形式提供药物和安慰剂，电子病例报告表格已就绪，获得监管机构授权只需进行少量修改);这种方法必须适应这种大流行的情况。
因此，社区获得性肺炎:冠状病毒疾病中皮质类固醇的评估(CAPE COVID)试验被嵌入到母试验中。由于所有参与中心在大流行的初始阶段只接收COVID-19患者，因此不再纳入其他来源的肺炎患者。自2020年3月7日起，COVID-19患者被纳入母试验。伦理委员会于2020年3月30日批准，监管机构于2020年4月9日批准了对COVID-19患者(包括已经登记的患者)使用与母体试验不同的主要结果(即更适合于疫情紧急情况)和序列模式分析。到目前为止，已有26名COVID-19患者被纳入母试验。该嵌入式试验计划采用Lan和DeMets方法，作为安慰剂对照组顺序设计，17每50例患者进行一次中期分析。因此，可以根据针对COVID-19的分试验批准的方法，对前50名患者进行首次分析。
在参与研究的9个法国重症监护室中，有1个因急性呼吸衰竭而入院的患者年龄至少18岁，如果他们患有生物学上证实的(逆转录-聚合酶链反应)或疑似(提示性胸部计算机断层扫描结果无任何其他肺炎原因)COVID-19，则可纳入研究。试验性治疗必须在出现第一个严重程度标准(见下文)后24小时内进行，或对从其他医院转诊的患者在48小时内进行。必须存在4个严重标准之一:需要机械通气，呼气末正压(PEEP)为5cm H20个或更多;Pa的a比o2吸入氧(F我o2)高流量氧疗低于300分，评分为Fio2价值至少50%;对于通过储氧面罩吸氧的患者，Pao2F:io2比例小于300，用预先设定的图表估计;或肺严重程度指数18大于130。在高呼气末正压时接受血管升压治疗以纠正与镇静药物相关的低血压和机械通气的患者可以包括在内。主要排除标准为感染性休克和不插管命令。
随机化集中并以电子方式执行。分配序列由计算机生成的随机数使用阻塞模式按1:1的比例生成;区块大小的范围仍然保密，直到父试验完成。随机分组按中心分层，入组时采用机械通气。
患者接受持续静脉输注氢化可的松初始剂量为200 mg/d或其安慰剂(生理盐水)。氢化可的松和安慰剂均以工业包装提供(塞尔维亚特种药品)。继续以200mg /d治疗至第7天，然后降低至100mg /d，持续4天，50mg /d，持续3天，共14天。如果患者的呼吸和一般状况在第4天得到充分改善，则使用短期治疗方案(200mg /d，连续4天，接着100mg /d，连续2天，然后50mg /d，连续2天，共8天)。考虑这一适应性方案必须满足以下所有标准:患者自主呼吸;巴勒斯坦权力机构o2F:io2比例大于200;顺序器官衰竭评估(SOFA)19第4天的得分小于或等于第1天的SOFA得分;根据医生记录，在第14天之前从ICU(包括中级护理病房)出院的可能性很大。所有病例均在ICU出院时停止治疗。其他接受标准治疗的急性呼吸衰竭患者。20.由于没有抗病毒治疗改善生存期或临床相关参数，辅助治疗可由患者的主治医生自行决定。
主要终点为第21天治疗失败，定义为死亡或持续依赖机械通气或高流量氧疗。
预先指定的次要结果包括气管插管的使用(对于纳入时未插管的患者);使用俯卧位(附疗程数)、体外膜氧合或吸入一氧化氮(附治疗天数);巴勒斯坦权力机构o2F:io2从第1天到第7天，再到第14天和第21天，每天记录的比率;ICU住院期间发生医院感染的患者比例和次数。由于在分析数据时，一些患者仍在ICU住院，因此记录到第28天的医院感染(这是事后决定)。医院感染的诊断是由临床医生负责，并提供了抗生素治疗的处方。
第21天的死亡和第21天的状态(使用5项量表确定:死亡、在ICU进行机械通气、高流量或低流量氧气治疗、ICU出院)为事后结果。
除死亡外，在这种情况下预期的不良事件(如在基线时自主呼吸的患者需要插管)仅在临床医生认为它们可能与研究治疗有关时才报告。
事件率定义为第21天的治疗失败(即死亡或持续依赖机械通气或高流量氧气治疗)，假设对照组为30%，承认由于COVID-19的前所未有的性质存在很高的不确定性。该试验旨在测试氢化可的松相对于安慰剂的优越性，假设氢化可的松组的事件率为15%，2180%的功率和5%的双面I型错误率。由于设计的顺序性质，有6项分析(5项中期分析和1项最终分析)，最大所需样本量为290。
根据随机分组对患者进行分析。在初步分析中，缺失数据被认为是治疗失败。未对次要结果进行归责。所有进行的统计检验均为双侧。P≤。由于中期分析，0452被认为是主要结果的显著差异P≤。0.05表示次要结果有统计学意义。由于多重比较可能导致I型错误，次要终点分析的结果应被解释为探索性的。分类变量总结为频率和百分比，连续变量总结为中位数(四分位范围)。第21天的治疗失败以各组的比例进行报告，并使用2比例进行比较z基于正态近似的测试。比例差异也估计其95%置信区间。
对患者进行敏感性分析，无遗漏数据。使用竞争风险方法估计至少1次俯卧位患者的累积发生率，以及在ICU住院期间发生继发感染的患者发生率，22死亡和重症监护病房的结束是相互竞争的事件。对于竞争风险模型，研究了比例性假设，包括Fine和Gray模型中与时间的相互作用项;这些试验的结果不显著。由于事件数量有限，体外膜氧合和吸入一氧化氮的分析仅是描述性的。Pa的进化o2F:io2比率采用混合线性模型进行分析。第21天的状态用Fisher精确测试进行分析。对于第21天的死亡，用95%置信区间估计比例差异，并使用2-比例比较两组之间的差异z测试。
数据分析采用SAS version 9.4 (SAS Institute Inc)，统计分析采用R version 3.3.1 (R Foundation for Statistical Computing)。
数据和安全监测委员会(DSMB)在收集前50名和100名患者的主要终点时召开会议，每次都建议进一步纳入。当法国第一波疫情结束时，登记人数下降时，DSMB同意在2020年6月30日开会，分析前149名患者的结果，Lan和DeMets方法由于其灵活性而允许这样做。2020年6月30日，DSMB建议暂停纳入，等待RECOVERY试验结果的公布和治疗建议的可能变化。主办方决定于2020年7月3日停止这项研究，因为考虑到恢复皮质类固醇与安慰剂的试验是不道德的，并且研究结果应该发表并纳入世界卫生组织进行的前瞻性荟萃分析。23
在2020年3月7日至6月1日期间，招募了149名患者，其中76名被随机分到氢化可的松组，73名被随机分到安慰剂组(图1)．平均年龄为62.2岁，其中30.2%为女性(表1；eTable在补充3)．一位患者撤回了同意;对于主要的结果这个病人被认为在第21天经历了治疗失败。SARS-CoV-2逆转录聚合酶链反应检测阳性者占96.6%。随机分组前，氢化可的松组症状的中位持续时间为9天，安慰剂组为10天。所有患者均为低氧血症，149例患者中121例(81.2%)在基线时进行机械通气。没有患者仅根据肺部严重程度指数纳入研究。氢化可的松组76例患者中有18例(23.7%)使用了血管升压药物，安慰剂组73例患者中有13例(17.8%)使用了血管升压药物。
研究治疗的中位持续时间，氢化可的松为10.5天(四分位数范围，6.0-14.0)，安慰剂为12.8天(四分位数范围，8.0 - 13.0)。P= 0。25)
氢化可的松组76例患者中有32例(42.1%)在第21天出现治疗失败，而安慰剂组73例患者中有37例(50.7%)(比例差异为-8.6% [95.48% CI， -24.9%至7.7%];P= 29)。（表2，图1中的补充3)．
在基线时不需要有创机械通气的每组16例患者中，氢化可的松组8例(50%)和安慰剂组12例(75%)需要后续插管。149例患者中有137例(92%)在纳入前或治疗期间插管。两组间俯卧位率无显著差异(氢化可的松组36/76例[47.4%]vs安慰剂组39/73例[53.4%];危险比，0.85 [95% CI, 0.55 ~ 1.32];P= .47) (表2；图2补充3)．接受体外膜氧合或吸入一氧化氮治疗的患者太少，无法进行统计学检验。
Pa02的日变化:Fio2第一周以及第14天和第21天的比值在两组之间没有显著差异(P= .37)(图3在补充3)．
第28天，58例患者(38.9%)至少发生过一次医院感染，氢化可的松组75例患者中有28例(37.3%)，安慰剂组73例患者中有30例(41.1%)，共计90例感染(40例vs 50例)。氢化可的松组75例患者中有22例(29.0%)发生至少1次呼吸机相关肺炎，安慰剂组73例患者中有20例(27.4%)发生呼吸机相关肺炎。氢化可的松组菌血症比例为6.6%，安慰剂组为11.0%。图2显示医院感染的累积发生率。
第21天的状态在两组之间没有显著差异(P= .06) (表2；图1补充3)．氢化可的松组患者在第21天仍有通气的比例为75例中的17例(22.7%)，安慰剂组为73例中的17例(23.3%)。此外，氢化可的松组75例患者中有4例接受高流量氧疗，安慰剂组73例患者中0例。在氢化可的松组中，75例患者中有43例(57.3%)在第21天出院，而安慰剂组中73例患者中有32例(43.8%)出院。两组患者死亡比例无显著差异(氢化可的松组为11/75[14.7%]，安慰剂组为20/73 [27.4%];比例差异，-12.7% [95% CI， -25.7% ~ 0.3%];P= 0。06)。
除死亡外，还报告了3例严重不良事件，均在氢化可的松组:1例可能与SARS-CoV-2相关的脑血管炎，1例与肺栓塞相关的心脏骤停，1例与肺栓塞抗凝治疗相关的腹腔内出血。研究治疗未发现严重不良事件。
测验参考ID在这项提前终止的随机临床试验中，与安慰剂相比，氢化可的松并没有显著降低COVID-19危重患者在第21天的治疗失败率，治疗失败率被定义为死亡或持续依赖机械通气或高流量氧气治疗。此外，与安慰剂相比，氢化可的松并没有显著降低患者在第21天接受机械通气的比例。
通过将临床可靠标准(死亡率)与大流行背景下有限资源利用的指示标准结合起来，认为主要终点在个人水平和人群水平上都是相关的。这一结果也与皮质类固醇在非icu社区获得性肺炎患者中的试验结果一致，即加速康复和缩短住院时间。25最初估计对照组的失败率为30%，在流行之初存在很大的不确定性。安慰剂组观察到的主要结局率远高于预期(50.7% vs 30.0%)。
测验参考ID地塞米松试验的新闻发布后，该试验过早地终止了。根据这些发现，地塞米松可以降低机械通气患者第28天的死亡率，在较小程度上可以降低氧依赖患者的死亡率。15因此，DSMB建议在计划最多290名患者中的149名入组后停止试验。因此，这次审判可能动力不足。观察到的21天死亡比例的事后结果差异无统计学意义;然而，这一发现与机械通气患者亚组中使用地塞米松所观察到的死亡率降低相一致。156毫克地塞米松的剂量大约相当于160毫克氢化可的松，非常接近本试验中使用的初始日剂量。
在严重的社区获得性肺炎中，对少数可用随机试验的荟萃分析表明，皮质类固醇治疗患者的死亡率降低26；然而，这些发现还需要进一步证实。在以往的冠状病毒肺炎暴发中，由于缺乏高质量的试验，无法得出任何关于在严重急性呼吸系统综合征(SARS)中使用皮质类固醇的结论。27或中东呼吸综合征(MERS)。28在这些报告中，已观察到与使用高剂量有关的皮质类固醇不良反应率增加。12糖皮质激素可降低SARS患者对病毒RNA的清除29即,28但这种效应尚未被证明适用于COVID-19，其临床相关性尚不确定。在流行性肺炎中，尽管缺乏随机试验，且观察性研究的结果相互矛盾，但已有研究表明，皮质类固醇可能会增加死亡风险。12在COVID-19患者中，病毒在体内扩散恶化、病毒细胞毒性作用恶化或两者兼而有之的风险尚不确定。然而，在本试验中观察到的接受氢化可的松治疗的患者的死亡率在数值上较低，在这方面是令人放心的。测验参考ID大多数患者是在症状出现后1周以上纳入研究的。病毒排泄高峰可能出现在COVID-19病程的早期，导致ICU住院的恶化可能与肺部炎症反应的解除有关。与早期治疗相比，地塞米松在症状出现7天后治疗的患者更有可能产生良好效果。15
在这项试验中，氢化可的松治疗与继发感染率的增加无关，继发感染率是皮质类固醇的一个令人担忧的风险，30.特别是在机械通气的呼吸机相关肺炎患者。
这项研究有几个局限性。首先，审判提前中止，缺乏力量。其次，虽然这项研究是嵌入在现有的试验中，但并没有计划记录与COVID-19相关的某些数据，如高血压患病率。第三，在2019冠状病毒病大流行的背景下，迄今仍无法获取和分析父议定书中规定的所有数据。四是医院感染诊断不认定;然而，试验的双盲性质表明，两组之间继发感染率的比较可能仍然有效。
在这项对COVID-19重症患者和急性呼吸衰竭的研究中，与安慰剂相比，低剂量氢化可的松在第21天没有显著减少治疗失败(定义为死亡或持续呼吸支持)。然而，这项研究很早就停止了，可能是在主要结果中发现统计学和临床重要差异的力量不足。
通讯作者:Pierre-François Dequin, MD, PhD, Service de Médecine Intensive-Réanimation, hôpital Bretonneau, 37044 Tours CEDEX 09，法国(dequin@univ-tours.fr)．
接受出版:2020年8月18日。
网上发表:2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.16761
作者的贡献:Dequin博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Annane博士和Le Gouge女士同样做出了贡献。
概念及设计:Dequin, Ehrmann, Tavernier, Zohar, Giraudeau, Le Gouge。
数据的获取、分析或解释:德昆、赫明、梅齐亚尼、普兰特菲夫、沃里奥特、巴迪、François、奥布伦、里卡尔、埃尔曼、儒昂、吉隆、勒克莱尔、科夫、Lengellé、Caille-Fenérol、吉劳多、安娜、勒古日。
文稿起草:Dequin。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:德昆、赫明、梅齐亚尼、普兰特菲夫、沃里奥特、巴迪、François、奥布伦、里卡尔、埃尔曼、儒昂、吉隆、勒克莱尔、科夫、Lengellé、Caille-Fenérol、塔维尼耶、佐哈尔、吉劳多、安娜、勒古奇。
统计分析:Tavernier, Zohar, Giraudeau, Le Gouge。
获得资助:Dequin, Guillon, Annane。
支持:行政、技术或物质上的支持:德昆，巴迪，奥布伦，埃尔曼，儒昂，吉隆，勒克莱尔，Caille-Fenérol。
监督:Dequin Meziani。
其他-病人招募:里卡德。
利益冲突披露:Dequin博士报告说，他获得了来自Abionic、Atox Bio、Sphingotec GMBH、adrenaline omed、Medspace、Aridis、Merck、Combioxin、GlaxoSmithKline、MedImmune、Genentech INH、RevImmune、Faron、Kenta和Tigenix的资助。Voiriot博士报告说，他从BioMérieux获得了个人费用，并从BioMérieux、SOS Oxygène和Janssen获得了资助。里卡尔博士报告说，他接受了斐雪派克公司的资助。埃尔曼博士报告说，他接受了Aerogen和Fisher & Paykel的资助;来自Aerogen和La扩散技术的个人费用Française;以及来自Aerogen、Fisher & Paykel和La Diffusion Technique的非经济支持Française。Annane博士报告说，她通过国家临床研究计划从法国卫生部获得了一笔赠款，用于在法国实施REMAPCAP平台，该平台具有皮质类固醇领域。没有其他作者报告披露。
资金/支持:该研究由法国卫生部、倩倩医院研究计划(PHRC)资助(2014年[CAPE COD母体试验]，2020年[CAPE COVID分试验])。
资助者/发起人的角色:法国卫生部PHRC在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
CAPE COVID试验研究人员:Pierre Moine，医学博士，Virginie Maxime，医学博士，Bernard Clair，医学博士，Rania Bounab，医学博士，Francesca Santi，医学博士，David Orlikowski，医学博士(Médecine Intensive Réanimation, Hôpital Raymond Poincaré， Garches，法国);Julie Helms，医学博士，Raphaël Clere-Jehl，医学博士，Hassene Rahmani，医学博士，Alexandra Monnier，医学博士，Hamid Merdji，医学博士，Antoine Studer，医学博士，Jessy Cattelan，医学博士(Médecine Intensive Réanimation, Nouvel Hôpital Civil，斯特拉斯堡，法国);Laetitia Bodet-Contentin，医学博士，Walid darwicche，医学博士，Denis Garot，医学博士，Annick Legras，医学博士，Stefan Mankikian，医学博士，Emmanuelle Mercier，医学博士，Marlène Morisseau，医学博士，Yonatan Perez，医学博士，Charlotte Salmon-Gandonnière，医学博士(Médecine Intensive-Réanimation, hôpital Bretonneau, Tours, France);Damien Contou，医学博士，Elsa Logre，医学博士，Radj Cally，医学博士，Mégan Fraisse，医学博士，Hervé Mentec，医学博士，Olivier Pajot，医学博士(Réanimation polyvalente, Hôpital Victor Dupouy，阿让特伊，法国);Muriel Fartoukh, MD，博士，Vincent Labbé， MD, Michel Djibré， MD, Aude Gibelin, MD, Clarisse Blayau, MD, Enora Berti, MD, Paris孟，MD, Julien Lopinto, MD, Matthieu Turpin, MD, Alexandre Elabbadi, MD (Médecine Intensive Réanimation, Hôpital Tenon，法国巴黎);Fernando berdague - ferrari, MD (Réanimation Polyvalente, Hôpital Nord Franche-Comté， Trevenans，法国);Arnaud Desachy, MD, Guillaume Gilbert, MD, Marine Goudelin, MD, Bruno Evrard, MD, Thomas Daix, MD, Anne-Laure Fedou, MD, Philippe Vignon, MD, PhD (Réanimation Polyvalente, Hôpital Dupuytren, Limoges, France);Erwan L’her，医学博士，Nicolas Ferrière，医学博士，Laetitia Bodenes，医学博士，Pierre Bailly，医学博士，Gwénaël Prat，医学博士，Jean-Marie Tonnelier，医学博士，Anne Renault，医学博士，Christelle Teiten，医学博士(Médecine Intensive Réanimation, Hôpital de la Cavale Blanche，布雷斯特，法国);Damien Roux，医学博士，Sébastien Besset，医学博士，Louis Marie Dumont，医学博士，Laura Fedirici，医学博士，Marc Amouretti，医学博士，Noémie Zucman，医学博士，Santiago Freita，医学博士，Didier Dreyfuss，医学博士(Médecine Intensive Réanimation, Hôpital Louis Mourier, Colombe, France)。这些人都没有因为他们在研究中的角色而得到补偿。
crris - triggersep网络成员:看到补充3．
数据共享声明:看到补充4．
额外的贡献:我们感谢数据和安全监测委员会成员的承诺和响应:Jean Chastre，总经理(援助Publique-Hôpitaux de Paris，法国);Béatrice Guyomarch，理学硕士(法国南特大学医院中心);Liem Binh Luong Nguyen，医学博士(援助Publique-Hôpitaux de Paris，法国);Sylvain Marchand-Adam，医学博士，博士(法国图尔大学医院中心);Véronique Sébille，博士(法国南特大学医院中心)。这些人都没有因为他们在研究中扮演的角色而得到补偿。