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在特发性肺纤维化患者中,在中位3年随访中,循环纤维细胞≥2.2%与更高的死亡率风险相关,但与疾病相关的肺功能下降或短期进展无关。https://bit.ly/3bWydwQ
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许多先前的研究发现,与健康对照组相比,间质性肺疾病中循环纤维细胞水平更高,并提示在特发性肺纤维化(IPF)中具有预后作用[1- - - - - -4].纤维细胞是一种循环的间充质祖细胞,可分化为组织特异性成纤维细胞,并参与多种伤口愈合过程,包括分泌炎症细胞因子、收缩性伤口闭合和促进血管生成[5].然而,纤维细胞在进行性肺纤维化发病机制中的作用尚不清楚,临床观察需要在前瞻性队列中进行独立验证。
米oelleret al。[1]观察到循环纤维细胞的5%阈值可能会对58人的异质IPF队列中的预后差,其中包括在稳定期间和加剧期间采样的参与者。概况研究是一种潜在的多期纵向群体,包括诊断患有IPF的患者,使用与m的相同标准确认oeller等.[1]使用相同的协议和设置分离和测量循环纤维细胞。我们测试了在IPF中先前定义的5%的阈值是否可靠地与关键临床结果相关联,以稳定地进行稳定,目标是验证循环纤维纤维细胞在信息IPF预后的作用。
如M中所述分离和测量纤维纤维细胞oelleret al。[1].简而言之,CD45的负阈值设定为0.5%;分析对CD45的细胞进行胶原-1表达。将胶原-1的特异性染色确定为IgG同种型对照阈值的阳性事件的增加,设定为0.5%。计算来自总循环白细胞的循环纤维细胞的百分比用于102个概况参与者的群组,其特征在于73(68-79)年的中位数(赤脚癖者(IQR))年龄(68-79)岁,男性优势(74.5%)和平均强迫至关重要一氧化碳肺部容量(FVC)和肺部扩散能力(DLCO),分别为82.8±20.7%和48.5±16.7%。在未经调整的分析(风险比(HR) 1.57, 95% CI 0.83-2.98)中,我们没有复制与死亡风险的显著相关性,也没有对基线FVC和FVC进行调整DLCO类固醇免疫抑制的年龄,性别,患者的状态和背景治疗(HR 1.73,95%CI 0.91-3.26)(图1一个, b)。生存在2016年3月1日被审查;中位(IQR)随访38.1(25.8-44.1)个月。
在Moeller等.[1[队列产生的效应大小在PROFILE队列中是不可重复的,在PROFILE队列中观察到更少的恶化,并在临床稳定的情况下获得样本。这表明循环纤维细胞可能只有在病情加重时才会升高。一个事后分析概况数据定义了疾病稳定期间的YEN经验剪切点为2.22%[6].该阈值与PROFILE的未调整死亡率(HR 2.38, 95% CI 1.09-5.21)、原始衍生队列(HR 3.93, 95% CI 1.27-12.21)以及在研究水平随机截距的线性混合效应合并分析(HR 2.70, 95% CI 1.65-4.42)显著相关(图1 b- d)。在调整后的分析中,循环纤维细胞水平>2.22%与PROFILE中2.8倍(95% CI 1.21-6.49)的总死亡风险和合并分析中2.5倍(95% CI 2.37-2.64)的总死亡风险相关(图1 d).这些结果证实,较高水平的循环纤维细胞可以支持临床预后。
米oeller等.[1结论,循环纤维纤维细胞预测死亡率,但指出,在反映疾病严重程度的临床参数类别之间未观察到显着差异,包括FVC,总肺容量,DLCO和6分钟的步行测试。缺乏观察到的与肺功能或疾病严重关系的关系与IPF和其他间质性肺病的其他研究直接形成对比,同样限制了少数参与者[3.,4,7].我们检测了循环纤维细胞水平与基线FVC % pred的关系,DLCO% pred和12个月时疾病进展的二分类结局,定义为FVC或死亡的相对下降10%。我们没有观察到循环纤维细胞与FVC % pred的联系(p=0.443),DLCO%pred(p = 0.423),也不与复合疾病进展终点(p = 0.447),确认在稳定性的大量IPF队列中没有可观察到的效果。这些发现表明循环纤维纤维不是纤维增殖和功能下降的特定生物标志物。表征肺特异性纤维纤维细胞的持续努力可以进一步了解特定亚型的预后潜力[2,8].
总体死亡率的预后价值与肺功能或疾病活动缺乏关联之间的表观差异不支持在IPF中评估时作为疾病特异性生物标志物的循环纤维细胞。在接受急性加剧的个体中观察到更高的水平[1];急性加重可能混淆循环纤维细胞相对于死亡率的预后潜力。PROFILE队列中也测量了有限数量的健康对照组,观察到广泛的变异(IQR 0.63-4.66),与IPF无显著差异(IQR 1.22-8.80, p=0.086)。这表明健康人群中未记录的发病率,如高血压[9,可反映在无间质性肺病时循环纤维细胞升高。
该研究具有许多限制,包括少量健康控制样本,以检测IPF和NO IPF之间的差异(n = 11)。51个具有IPF的个体在基线和6个月内具有完全的纤维纤维数据,并且检测到没有变化(平均值±SD.差异0.65±0.75%,p = 0.38)和随后的基本原理分析102个个体中的纤维细胞水平的第一个时间量实例。IPF中随着时间的推移最小的变化增加了循环纤维细胞不是短期纤维化疾病活动的有用度量,而缺失反映了从临床样品中加工和测量纤维细胞的后勤困难。类似于M.oeller等.[1,招募的时机意味着PROFILE参与者在研究期间对抗纤维化药物的反应是naïve,我们不能评估循环纤维细胞作为抗纤维化治疗临床反应的生物标志物,这可能会减弱纤维细胞迁移和成纤维细胞分化[10- - - - - -12].我们没有对ipf相关死亡率进行敏感性分析;然而,在审查前死亡的PROFILE参与者中,84%(38人中32人)的主要死因是肺纤维化。导致死亡的主要因素包括缺血性心脏病(32人中有7人)、癌症(32人中有5人)、糖尿病(32人中有4人)和一系列血管疾病,其中6人没有记录肺纤维化,然而,每位参与者记录的共病数量与他们的纤维细胞水平无关(r年代= 0.109,p = 0.240)。
总之,我们观察到升高的循环纤维细胞水平与稳定性的大型IPF队列中的总体死亡率相关,特别是慢性白细胞≥2.2%的水平。纤维细胞与IPF疾病活动无关,并且升高的水平不具体对疾病状态,表明它们作为预测者的价值被IPF中常见的显着的合并症和发恶作剧。
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脚注
利益冲突:I.D. Stewart没什么可透露的。
利益冲突:H. Nanji没有什么可披露的。
利益冲突:菲格雷多没有什么可透露的。
利益冲突:W.A. Fahy是葛兰素史克公司的雇员和股东。
利益冲突:下午马赫有,通过他所在的机构获得了葛兰素史克研发和UCB的行业学术资助,并获得了Apellis、AstraZeneca、Bayer、Biogen Idec、Boehringer Ingelheim、Galapagos、GlaxoSmithKline R&D、Indalo、Pliant、ProMetic、Roche、Samumed和UCB的咨询费或演讲费。
利益冲突:A.J. Ask没什么可透露的。
利益冲突:S. Maharaj没有披露。
利益冲突:K. Ask报告了加拿大肺纤维化基金会、安大略省胸科学会、Synairgen、GSK、Indalo、Unity、Avalyn、加拿大卫生研究所、Pieris和Prometic、Alkermes和Boehringer Ingelheim在提交工作之外的拨款和个人费用。
利益冲突:M. Kolb报告了来自加拿大肺纤维化基金会、加拿大健康研究所、罗氏(行业赞助临床试验的现场PI)的拨款、咨询委员会工作的个人费用和来自勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的其他拨款(行业赞助临床试验的现场PI)。罗氏(Roche)、皮耶里斯(Pieris)和普瑞姆斯(Prometic)为顾问委员会工作提供的拨款和个人费用,其他(主编津贴)来自欧洲呼吸杂志,第三极、MitoImmune、艾伯维、DevPro Biopharma、Horizon、Algernon和CSL Behring等公司的咨询委员会工作的个人费用。
利益冲突:G.R. Jenkins报告了葛兰素史克在进行研究期间的拨款;来自Biogen和Galecto的拨款、来自Boehringer Ingelheim、Galapagos、Heptares、Pliant和Roche的个人费用、来自葛兰素史克和MedImmune的拨款和个人费用、来自NuMedii和Redex的其他(顾问委员会成员,不收取任何费用);也是英国胸科协会和肺纤维化行动的理事。
支持声明:这项工作得到了医学研究理事会和国家卫生研究所的支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 收到了2020年9月26日。
- 接受2021年3月11日。
- 版权所有©作者2021。
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