文摘
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步,最终致命的疾病特点是肺纤维化的实质和肺功能的丧失。虽然致病通路参与IPF尚未完全阐明,IPF被认为是由重复的肺泡上皮细胞损伤和修复,特异表达有不受控制的肺成纤维细胞的增殖和分化的成纤维细胞为myofibroblasts,而过度沉积细胞外基质(ECM)蛋白质在间隙空间。许多profibrotic介质包括血小板源生长因子(PDGF),纤维母细胞生长因子(FGF)和转换增长factor-β认为IPF的发病机制中扮演很重要的角色。Nintedanib是一个有效的受体酪氨酸激酶小分子抑制剂PDGF受体,FGF受体和血管内皮生长因子受体。数据从在体外研究表明,nintedanib干扰过程活跃在纤维化如成纤维细胞增殖、迁移和分化,ECM的分泌。此外,nintedanib显示一致的anti-fibrotic和抗炎活性在肺纤维化动物模型。这些数据提供了一个强有力的理由nintedanib在IPF患者的临床疗效,最近被证明在第三阶段的临床试验。
文摘
在纤维化Nintedanib干扰过程活跃,如。成纤维细胞增殖,迁移和分化http://ow.ly/Iae9z
介绍
Nintedanib(国际非专利名称),由其开发代码BIBF 1120,前身是一个小分子,最初是作为一个ATP-competitive抑制剂设计的纤维母细胞生长因子受体(FGFR) 1和血管内皮生长因子受体(VEGFR) 2。这两种受体pro-angiogenic受体酪氨酸激酶nintedanib设计作为抗血管生成药物对癌症的迹象。nintedanib癌症临床发展的迹象,包括nonsmall细胞肺癌、结直肠癌和卵巢癌,正在进行。nintedanib也是一种抑制剂的血小板源生长因子受体(PDGFR) -αβ,它被选为开发作为一个潜在的治疗特发性肺纤维化(IPF)。事实上,IPF的病理学显示一些惊人的相似之处和癌症生物学(综述[链接1])也支持的理由nintedanib在IPF的探索。两个复制三期INPULSIS®研究[2],nintedanib被证明IPF患者疾病进展缓慢减少的年率下降用力肺活量(FVC) (3]。本文总结当前的理解模式的作用在肺纤维化疾病如IPF nintedanib。角色的主要目标受体酪氨酸激酶nintedanib IPF的解释道。在体外实验主要从IPF患者肺成纤维细胞,从控制捐助者、和在活的有机体内在肺纤维化动物模型,研究总结。综上所述,这些研究证明了nintedanib的有力anti-fibrotic和抗炎活动。这些特性可以解释减缓疾病进展中演示了IPF患者nintedanib对待。
特发性肺纤维化
IPF是毁灭性的和禁用进步相关肺部疾病诊断[生存中值仅2 - 3年后4]。IPF是最常见的特发性间质性肺炎(5),介于0.22和17.4每100 000人口发病率根据病例定义,该地区和所使用的方法6]。IPF通常呈现在六或七十年的生活和更频繁地发生在男性比女性(4,7]。在国际指南IPF的管理,出版于2011年(4),强烈推荐的治疗方案仅限于补充氧气和肺移植。尽管医疗需求很高,这些指南不推荐任何具体的药理治疗的慢性治疗IPF (4]。Pirfenidone引入市场治疗IPF的2008年在日本,基于两个III期临床试验的结果(CAPACITY-1和2)[8),后来推出的几个国家和地区包括欧洲、加拿大、韩国、中国、印度、墨西哥和阿根廷。额外的III期研究(提升)是在美国登记注册,以支持其监管这个试验的阳性结果最近发表(9]。出版了三期临床结果的有效性和安全性的nintedanib IPF (INPULSIS®1和INPULSIS®2) (3)和最近批准pirfenidone和nintedanib IPF的治疗由美国食品和药物管理局,医生很快就会有一个选择的治疗IPF经过十年多的失望和失败的临床试验。
IPF的病理特点是重复的微观肺泡上皮细胞损伤和修复,特异表达纤维化和细胞外基质(ECM)过度沉积,导致损失的薄壁组织的架构和肺功能(10,11]。disease-inducing侮辱是未知的,但吸烟,环境和职业暴露,病毒感染,胃酸倒流和遗传倾向已报告作为IPF(风险因素4,7,12,13]。在IPF,成纤维细胞表现出不受监管的增殖和分化成myofibroblasts过度生产ECM组件。Myofibroblasts积累在集群中(成纤维细胞的疫源地)被认为是细胞在肺纤维化的发展标志(14]。的起源myofibroblasts在肺纤维化仍然是有争议的15]。池的肺纤维化可能通过各种机制的补充,包括epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [16),纤维细胞招聘(17),外膜细胞分化转移(18),胸膜间皮的细胞(19)或局部成纤维细胞扩张的人口(20.]。纤维细胞的凋亡池IPF患者受损的肺和,re-epithelialisation和恢复正常的肺架构(21]。
IPF患者的肺部微循环是大幅改变。毫不奇怪的疾病特点是片状纤维化接近正常肺实质,这些微血管异常是异构的。报道来自人类和实验性肺纤维化表明纤维血管较少地区,而相邻non-fibrotic组织高度vascularised [22- - - - - -25]。还有待澄清是否增加毛细血管密度至少纤维化的地区是一个补偿性反应还是neovascularisation特异表达矩阵改造中起着关键作用IPF (26]。
众多profibrotic介质,包括白介素(IL) 1β,肿瘤坏死factor-α,结缔组织生长因子(CTGF),转化生长因子(TGF) -βIL-13,血小板源生长因子(PDGF)和纤维母细胞生长因子(FGF),和他们的信号级联被认为发挥重要作用在肺纤维化疾病的发病机理27- - - - - -29日]。例如,IL-13发生是一种潜在的刺激纤维母细胞增殖和ECM的合成;它引发profibrotic细胞因子,包括TGF-βPDGF和CTGF, ECM组件包括胶原蛋白1和纤连蛋白(30.]。TGF-β1有多个功能:它促进趋化性和成纤维细胞的增殖,分化成纤维细胞进入myofibroblasts EMT,它保护myofibroblasts从细胞凋亡30.]。TGF-β促进一系列profibrotic细胞因子的生产和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)和抑制基质降解蛋白酶(30.]。以下部分将集中在生长因子和生长因子受体与增殖,成纤维细胞的迁移和分化转移和myofibroblast池在IPF的纤维化病变,这代表nintedanib目标。
PDGF在肺纤维化/ PDGFR信号
PDGF组成一个家庭二聚的蛋白质组成的四个多肽链:a, B, C和d .这些二聚的配体相互作用为或形成PDGFR-α和β。受体的细胞外区域包括五个immunoglobulin-like域在细胞内的部分是酪氨酸激酶域。受体的配体结合导致自身磷酸化和随后的下游信号通过Ras,英国皇家空军,增殖蛋白激酶激酶(MEK),细胞外signal-regulated激酶(ERK)和phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) (图1)[28]。PDGF是一个有力的有丝分裂原,成纤维细胞(31日),似乎发挥重要作用的扩张myofibroblasts通过刺激增殖,迁移和生存28]。当太活跃或太多,myofibroblasts存款过度结缔组织产品间隙空间。结果是一个扭曲的肺泡结构破坏气体交换(4,32]。在人类肺癌、PDGF生产主要由肺泡巨噬细胞和上皮细胞28,33]。评价肺的肺泡巨噬细胞IPF患者表明这些细胞自发释放四倍比控制捐助国的肺泡巨噬细胞PDGF [34]。
后续纤维化肺损伤的动物模型在定义一个无价的角色PDGF在纤维化的进展。PDGFR-specific酪氨酸激酶抑制剂减少辐射诱导小鼠肺纤维化(35,36],钒pentoxide-induced肺纤维化大鼠(37]。伊马替尼,PDGFR c-Abl抑制剂,减少bleomycin-induced肺纤维化小鼠(38,39老鼠,asbestos-induced间质性肺炎(40]。然而,在二期临床试验在IPF患者和轻度到中度损伤的肺功能与伊马替尼或安慰剂治疗96周,伊马替尼并不影响生存或肺功能41]。只有一个瞬态改善氧化在48周(41]。这些临床结果表明,尽管PDGFR抑制持续减少肺纤维化动物模型,PDGFR抑制单独并不足以治疗IPF。
在肺纤维化FGF / FGFR信号
在人类,FGF家庭有22结构相关的家庭成员。最重要的配体FGF家族是FGF-1和2。fgf与硫酸乙酰肝素葡糖氨基葡聚糖,18岁的22个已知fgf绑定到细胞外的领域FGFRs从而诱导受体激活(42]。FGFR家庭有四个成员:FGFR-1, 2、3和4。每个受体包括三个细胞外immunoglobulin-type域(D1-D3),单拱桥跨膜域和胞内酪氨酸激酶域分裂(43]。fgf FGFRs调节重要的细胞功能,如细胞增殖、分化、迁移和生存44]。一旦FGFRs承认FGF配体,他们接受二聚作用其次是自身磷酸化,激活下游信号通过纤维母细胞生长因子受体底物2,PI3K /蛋白激酶B(一种蛋白激酶),ERK1/2和Ras /皇家空军/增殖蛋白激酶(MAPK)生长和细胞生存的核心途径(图1)[45]。
FGF-2是一个有力的有丝分裂原,成纤维细胞(46),气道平滑肌细胞(47)和II型肺泡上皮细胞(48]。FGF-2诱发肺成纤维细胞的胶原蛋白合成(46]和myofibroblasts [49]。肺泡巨噬细胞,成纤维细胞,淋巴细胞和内皮细胞有能力生产FGF-2 [50- - - - - -52]。然而,IPF患者,肥大细胞似乎FGF-2[的主要来源49]。增强FGF-2水平以及增加表达FGFR-1上皮、内皮细胞和平滑肌细胞/ myofibroblast-like,和增加FGFR-2在间质细胞的表达,在患者的肺部发现IPF (49,53]。FGF-9蛋白质增加地区的活跃细胞增生、化生和纤维化的扩张54]。FGF-1和FGF-10也可能有anti-fibrotic影响肺部。发现在人类肺成纤维细胞表明FGF-1可以减少纤维母细胞生长速率,诱导成纤维细胞的凋亡和抑制分化成myofibroblasts [55]。FGF-10已经被证明可以促进肺泡上皮细胞修复(56)和超表达FGF-10减毒bleomycin-induced小鼠肺纤维化(57]。
TGF-βFGF的监管机构/ FGFR信号级联,展示了许多生长因子之间复杂的互动。TGF-β诱发upregulation FGFR-1和FGF-2人类肺成纤维细胞(58),立即释放FGF-2从主肺成纤维细胞59]。TGF-β-induced肺间质成纤维细胞的增殖是被一个anti-FGF-2抗体(59]。
FGF的作用/ FGFR信号在肺纤维化动物模型也被证明。FGFR-1不是发现在肺部健康的老鼠,但强烈调节百草枯加氧过多引起的弥漫性肺纤维化模型(60]。体内,废除FGF信号降低肺纤维化和提高生存的bleomycin-treated老鼠(61年]。综上所述,数据显示的重要角色FGF / FGFR信号通路在肺纤维化疾病。
在肺纤维化VEGF / VEGFR的信号
血管内皮生长因子(VEGF)家族的结构性同源分泌糖蛋白VEGF-A, B, C和D,胎盘生长因子(62年]。VEGF-A和B扮演着一个关键角色,血管生长的规定,而VEGF-C和D主要调节lymphangiogenesis [63年]。最好的特征VEGF家族的成员是VEGF-A [62年]。VEGF家族的成员绑定到三个VEGF受体:VEGFR-1, 2和3所示。VEGFRs结构相似,细胞外的地区,一个跨膜螺旋和胞质地区(62年]。激活受体VEGFR导致自身磷酸化和激活下游信号通路包括Ras,磷脂酶C-γ,粘着斑激酶,p38和PI3K (图1)[63年]。VEGF在肺部的主要来源是肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞、气道平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和肺泡巨噬细胞(64年,65年]。VEGF-A也已被证明能够促进pdgfr,从而调节间充质细胞迁移和增殖(图1)[66年]。
在IPF患者基线血浆VEGF浓度正相关的报道是纤维化评分高分辨率计算机断层扫描(67年]。此外,IPF患者出现进行性疾病(FVC下降≥10%从基线到月6)血浆VEGF浓度明显高于有基线比non-progressors [67年]。5年存活率往往更糟高患者血清VEGF浓度较低浓度(68年]。此外,血清VEGF水平似乎预测这些病人肺活量的恶化。然而,VEGF水平在支气管肺泡灌洗液(BALF)据报道,抑郁IPF患者(23,69年,70年]。在大鼠肺纤维化模型,VEGF表达几乎缺席在纤维化病变,但在上皮和内皮细胞(25]。同样,在IPF患者VEGF表达很低在成纤维细胞和白细胞纤维化病变,但增加毛细血管内皮细胞和肺泡II型上皮细胞高度vascularised肺泡隔(22]。对老鼠的实验证据表明,抑制VEGFR可以减少纤维化(71年),VEGF加剧纤维化过程(管理25]。然而,VEGF是证明有vasoprotective作用改善肺动脉高压的肺和IPF的伴随疾病(24,25]。因此,VEGF / VEGFR信号在IPF的精确作用是有争议的,还有待进一步探索。
Nintedanib是一个强有力的受体酪氨酸激酶的抑制剂PDGFR, FGFR和VEGFR
Nintedanib indolinone导数是来源于化学铅为受体酪氨酸激酶抑制剂设计的优化项目(473年专利申请WO2001027081,例子)。Nintedanib最初的设计作为抗血管生成药物的靶向受体酪氨酸激酶VEGFR, FGFR和PDGFR治疗癌症72年]。Nintedanib在II或III期临床开发几个癌症迹象(clinicaltrials.gov标识符数字:NCT00805194,NCT00806819和NCT01015118)。
Nintedanib块激酶活性的胞内腺苷结合口袋占据特定的酪氨酸激酶。绑定模式探讨了FGFR-1和VEGFR-2 (图2、在线辅助材料部分和图S1)。只有细微的差别被发现,在网上补充材料部分讨论。
nintedanib决意的效力和选择性酶化验使用重组人蛋白激酶域(72年]。Nintedanib是受体酪氨酸激酶的抑制剂PDGFR-α最大抑制浓度(IC /β一半5059和65 nmol·L)值−1,分别。Nintedanib抑制FGFR-1,与集成电路2、3和450值69,37岁,108和610 nmol·L−1分别与IC和VEGFR-1, 2和35034岁的值21和13 nmol·L−1分别为(72年]。Nintedanib还能抑制FMS-like酪氨酸激酶3 (flt3)和一个集成电路5026 nmol·L−1(72年]。flt3表面表达许多造血的祖细胞和造血作用中起着重要的作用73年]。
Nintedanib还能抑制non-receptor酪氨酸激酶Src家族的IC50值156 nmol·L−1Src, 16 nmol·L−1Lck和195 nmol·L−1林恩[72年]。Src功能参与多种细胞过程的控制如增殖、分化、能动性和附着力。Src家族激酶抑制剂AZD0530报道施加anti-fibrotic效应在bleomycin-induced人类肺成纤维细胞和小鼠肺纤维化(74年]。Lck功能所需的t细胞活化的t细胞抗原受体(75年]甚至t细胞生存所需76年]。林恩正面和负面参与b细胞抗原受体信号,扮演一个角色在b细胞抗原受体信号的起始和b细胞增殖(77年]。
Nintedanib纤维化过程中各种干扰必不可少的在体外化验,在活的有机体内模型
对成纤维细胞增殖和迁移的影响
的抑制活动nintedanib确认原代人肺成纤维细胞在细胞水平从IPF (IPF-HLF)患者和控制捐助者(N-HLF)。Nintedanib抑制PDGF-BB-stimulated PDGFRα和β自身磷酸化N-HLF IC50值22岁和39 nmol·L−1分别和PDGF-BB-stimulated扩散在同一组实验中集成电路5064 nmol·L−1(图3)(78年]。在PDGF-BB IPF-HLF FGF-2和VEGF造成显著的前导nintedanib显著逆转的影响。在N-HLF,即便是低浓度的nintedanib显著增长因素对着干的前导作用。IPF-HLF表现出更强的迁徙应对所有三个生长因子N-HLF相比。经济增长因素细胞增殖明显不顾nintedanib IPF-HLF和N-HLF [79年]。在时间流逝显微镜研究中,nintedanib抑制PDGF - FGF-stimulated纤维母细胞活性浓度的方式。Nintedanib减毒PDGF-stimulated IPF-HLF和N-HLF IC的能动性5028日和19 nmol·L的值−1并与IC FGF-stimulated能动性50值226和86 nmol·L−1分别为(图3b)。
对EMT的影响
尽管上皮细胞能够分化为间充质细胞(80年),EMT的重要性在患者在诊断时和IPF的进一步发展仍存在争议(81年]。Nintedanib浓度≥300 nmol·L−1并没有改变初级肺泡II型上皮细胞的形态来自捐赠者没有IPF和没有抑制活性TGF-β-induced (2 ng·毫升−1)EMT (B)在线补充材料部分。
对myofibroblast转换成纤维细胞的影响
Nintedanib抑制TGF-β-induced (10 ng·毫升−1)纤维母细胞myofibroblast从IPF患者原代人肺成纤维细胞转变,由α-smooth肌肉肌动蛋白mRNA表达myofibroblast分化的标志,据估计IC50价值144 nmol·L−1(78年]。
影响ECM组件
Nintedanib TGF-β-stimulated胶原蛋白分泌减少,沉积由IPF患者主要的人类肺成纤维细胞培养48 h。Nintedanib也TIMP-2分泌水平降低78年)和诱导的分泌pro-matrix金属蛋白酶(MMP) - 279年]。TIMP-2水平降低,加上pro-MMP-2增加,可能导致减少胶原蛋白。抑制成纤维细胞/ myofibroblast扩散nintedanib也可能对ECM分泌产生间接的抑制作用和沉积。
对细胞凋亡的影响
IPF患者,肺成纤维细胞/据报道,myofibroblasts高架抗凋亡刺激预防解决纤维化(82年]。nintedanib是否能够诱导细胞凋亡在人类肺成纤维细胞目前未知。Nintedanib诱导细胞凋亡在人类脐带血管内皮细胞(HUVEC),人脐动脉平滑肌细胞(HUASMC)和牛视网膜的周。裂解caspase-3作为细胞凋亡的一个指标。浓度的方式,nintedanib诱导细胞凋亡与VEGF或FGF-2 HUVECs刺激,与PDGF-BB或FGF-2 HUASMCs刺激,刺激周围的周PDGF-BB和FGF-2 [72年]。
抗血管生成活性nintedanib
抗血管生成治疗活动的潜在影响的IPF讨论文学,但尚未澄清(26]。实验证据已经证明了这一抑制VEGF, PDGF和FGF信号通路减少肺部肿瘤血管生成(83年]。Nintedanib抑制扩散导致肺血管生成三个细胞类型:内皮细胞和平滑肌细胞周围的周72年]。Nintedanib抑制扩散VEGF-stimulated HUVECs, PDGF-BB-stimulated HUASMCs与IC PDGF-BB-stimulated牛视网膜的周50值69和79 nmol·L−1分别为(72年]。此外,nintedanib减少肿瘤微血管密度和演示临床抗血管生成功效在异种移植肿瘤在小鼠动物模型72年]。综上所述,实验证据支持nintedanib有抗血管生成功效;然而,这增加了它的IPF anti-fibrotic活动是否仍然需要阐明。
Anti-fibrotic和抗炎活动在肺纤维化动物模型
的在活的有机体内nintedanib功效是探索在三肺纤维化动物模型:bleomycin-induced肺纤维化小鼠和大鼠和silica-induced肺纤维化小鼠。研究设置和总结了治疗方案表1并总结了定性的读数表2。
简而言之,PDGF-induced PDGFR磷酸化作为受体激活标志是由西方墨点法从小鼠肺组织匀浆。动物被处理在不同剂量nintedanib接收单个PDGF的气管内的剂量。在PDGFR nintedanib磷酸化的抑制活动被用来建立一个药代动力学/药效学相关性nintedanib的老鼠。在老鼠实验证实了有效剂量范围内的30 - 100毫克公斤−1(78年]。
影响bleomycin-induced肺纤维化大鼠
Nintedanib口服药物,每天一次预防性治疗后1天从气管内的滴注法博来霉素抑制肺纤维化大鼠C)(在线辅料部分。在剂量依赖性的方式,Nintedanib导致只有最小的抑制,部分抑制和几乎完全抑制肺纤维化改变剂量的10,30 - 50 mg·公斤−1,分别。fibrosis-related标记基因的mRNA表达(TGF-β1及胶原1)部分抑制10 mg·公斤−1。在30 - 50 mg·公斤−1完全抑制附近检测到(表2)。当nintedanib治疗方案从第十天开始服用,治疗50 mg·公斤−1也导致几乎完全衰减纤维化评估组织学检查(图S2)的基因表达和profibrotic标记(图S3)。
影响bleomycin-induced肺纤维化小鼠
预防管理nintedanib bleomycin-induced肺部炎症无论剂量减少。这是证明了BALF中淋巴细胞数量减少、减弱IL-1β水平和降低肺组织髓系树突状细胞的百分比。此外,它降低了TIMP-1和总肺组织的胶原蛋白水平,和histomorphometric分析肺纤维化评分。治疗方案,显著抑制nintedanib对炎症和纤维化的影响也证明(78年]。
影响silica-induced肺纤维化小鼠
预防管理nintedanib一旦每日30和100毫克公斤−1强饲法减少中性粒细胞和淋巴细胞,但没有影响BALF中巨噬细胞计数。Nintedanib显著降低IL-1β,处于受控/ KC, TIMP-1和总胶原蛋白在肺匀浆,并降低肺部炎症、肉芽肿形成和纤维化。治疗管理从第十天开始降低BALF中中性粒细胞和淋巴细胞,肺总胶原蛋白和纤维分数以类似的方式预防治疗。20天,治疗开始时只有BALF中淋巴细胞显著减少。IL-1β的减少,处于受控/ KC, TIMP-1,炎症评分和肉芽肿的分数较小的治疗方案与预防方案(78年]。
临床疗效
第二阶段,明天概念验证研究[84年建议52周的治疗nintedanib 150毫克每日两次IPF患者与减少FVC下降和恶化,以及保护与健康有关的生活质量。两三期国际,安慰剂对照,双盲临床研究相同的设计(INPULSIS®1和INPULSIS®2)的疗效和安全性研究nintedanib IPF患者(2,3]。共有来自24个国家的1066名患者被随机三两个接收nintedanib每天两次150毫克或安慰剂52周,4周随访期间。主要终点是FVC的年率下降(mL·年−1)。关键二级终端时间先急性恶化和改变基线的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分超过52周。Nintedanib持续减缓疾病进展通过减少FVC与安慰剂比较的速度下降。在INPULSIS®1, FVC的调整率下降为114.7毫升·−1nintedanib组和239.9毫升·−1在安慰剂组,导致125.3毫升·年组之间的区别−1(p < 0.0001)。在INPULSIS®2, FVC的调整率下降为113.6毫升·−1nintedanib组和207.3毫升·−1在安慰剂组,导致93.7毫升·年组之间的区别−1(p = 0.0002)。这些结果的鲁棒性和一致性证实了各种敏感性分析,以及额外的FVC的结果。此外,治疗效果的主要结果是一致的跨许多预先确定子群分析基于混合数据来自两个INPULSIS®试验,发现一致的治疗效果在子组定义按性别、年龄(< 65或≥65岁)、种族(白色或亚洲),基线FVC %预测(≤70% > 70%),基线SGRQ总分(≤40岁或> 40)、吸烟状态(1)never-smoker或2)电流/烟民),全身使用糖皮质激素在基线(是或否)和支气管扩张剂使用基线(是或否)85年]。从基线的差异意味着改变SGRQ总分在52周−2.69分(p < 0.02)在INPULSIS®2−0.05分(p = 0.97) INPULSIS®1。至少一个急性加重患者的比例在52周低nintedanib组较安慰剂组(3.9%)(9.6%)在INPULSIS®2,导致风险比(人力资源)为0.38 (p = 0.005),但没有显著差异在INPULSIS®1 (HR 1.15;p = 0.67)。预先确定敏感性分析的混合数据从两个试验时间首先确诊或疑似恶化,讲一个瞎了审判委员会有一个nintedanib患者显著降低风险与安慰剂(HR 0.32;p = 0.001)。最常报道的不良事件在nintedanib组腹泻,影响∼62%的病人(安慰剂组为18%)。然而,腹泻是轻度或中度强度在几乎所有情况下,导致治疗中断与nintedanib不到5%的患者。
摘要和结论
Nintedanib是一种口服活性小分子酪氨酸激酶抑制剂,已在大型临床试验评估治疗IPF的致命的疾病,不受控制的肺成纤维细胞的增殖和沉积的ECM myofibroblasts导致肺功能的逐步丧失。本文描述了nintedanib在几个强力的抑制活性在体外化验调查出现在肺纤维化的病理机制。nintedanib的polypharmacology FGF受体,PDGF和VEGF和Src等non-receptor激酶的结果在一个广泛的下游信号级联抑制活性的成纤维细胞和myofibroblasts,可能还在肺细胞参与血管生成(图1)。Nintedanib施加一个强有力的抑制增殖和迁移活动的主要人类肺成纤维细胞(图4)。此外,在较高的浓度,nintedanib减毒myofibroblast转换和ECM沉积成纤维细胞(图4)。Nintedanib行为为主,但不仅限于,PDGF的下游,FGF和VEGF的IPF的发病机制的主要生长因子。这些细胞活动翻译成一致的anti-fibrotic和抗炎活动在肺纤维化动物模型,独立于fibrosis-inducing刺激。综上所述,这些研究结果提供了一个强有力的理由的临床疗效在IPF nintedanib,最近被证明在两个复制国际III期临床试验。
确认
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脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本文的研究本文中描述nintedanib由勃林格殷格翰的发言。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年9月23日。
- 接受2015年1月5日。
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