摘要
背景2019冠状病毒病(COVID-19)在全球迅速蔓延。然而,哮喘、哮喘药物和哮喘严重程度对COVID-19临床结果的影响尚未确定。
方法该研究包括7590名未被识别的患者,他们在截至2020年5月15日进行的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 RNA-PCR检测中被证实患有COVID-19;我们使用了由健康保险审查和评估服务提供的关联医疗索赔数据。使用诊断代码和哮喘药物使用史定义哮喘和哮喘严重程度(全球哮喘倡议建议的步骤)。
结果在7590例COVID-19患者中,218例(2.9%)有基础哮喘。与COVID-19合并哮喘患者相关的总医疗费用显著高于其他患者。新型冠状病毒肺炎合并哮喘患者的病死率(7.8%)明显高于其他患者(2.8%;p < 0.001)。然而,调整后哮喘并不是COVID-19临床结局的独立危险因素,哮喘药物使用和哮喘严重程度也不影响COVID-19的临床结局。但使用口服短效β2-激动剂是增加总医疗费用负担的独立因素。在单因素和多因素分析中,第5步哮喘患者的住院时间明显长于第1步哮喘患者。
结论哮喘导致COVID-19预后不良;然而,一般来说,潜在的哮喘、哮喘药物的使用和哮喘严重程度并不是COVID-19临床结果不佳的独立因素。
摘要
哮喘增加了与COVID-19相关的总医疗费用负担和死亡率。在COVID-19大流行期间,哮喘患者不应担心使用哮喘药物,口服短效β除外2受体激动剂。https://bit.ly/35L1yY8
简介
世界卫生组织(WHO)命名的2019冠状病毒病(COVID-19)在全球范围内迅速蔓延。该病可表现为轻微上呼吸道征状、发烧、疲劳、病毒性肺炎、急性呼吸系统综合症及死亡[1,2].冠状病毒患者通常通过呼吸道感染,死亡原因主要是呼吸道问题[3.].哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,可导致气道免疫失衡[4].呼吸道病毒感染常加重哮喘[5,6].我们可以假设,潜在的哮喘可能会影响COVID-19感染的临床结果,因为呼吸道病毒广泛地增加了哮喘加重和死亡的风险。在之前的研究中,据报道,在COVID-19住院患者中,潜在哮喘占0.9% - 17% [1,7,8].然而,许多COVID-19研究仍忽视了哮喘的重要性,目前尚无研究确定哮喘是否是COVID-19预后不良的危险因素。
吸入性药物,特别是吸入性皮质类固醇(ICS)是哮喘患者的基本治疗选择,ICS直接通过呼吸道给药。一些哮喘患者担心在COVID-19大流行期间使用吸入性药物,因为吸入器设备存在呼吸道感染风险,并且由于使用ICS而抑制气道免疫系统。全球哮喘指南全球哮喘倡议(GINA)建议哮喘患者即使在COVID-19大流行期间,也应继续服用处方的哮喘药物,特别是ICS和口服皮质类固醇。然而,到目前为止,支持这一建议的研究还没有报道。
韩国拥有为几乎所有韩国公民提供全民健康保险的国民健康保险服务(NHIS)。在韩国,新冠肺炎的所有医疗费用都由该服务支付。健康保险审查评估院(HIRA)拥有国内所有新冠肺炎患者的大量相关医疗索赔数据(包括住院和门诊)。在这项研究中,我们旨在利用韩国患者的国家医疗索赔数据,评估哮喘和哮喘药物使用对COVID-19预后的影响。据我们所知,这是第一项使用国家队列数据报告哮喘与COVID-19之间关系的研究。
材料与方法
COVID-19患者和医疗数据
韩国卫生福利部和HIRA与研究人员分享了世界上第一个未识别的COVID-19全国患者医疗索赔数据,覆盖了整个韩国人口,通过一个在线门户网站(可在https://hira-covid19.net).在23427名疑似COVID-19患者中,HIRA公布了截至2020年5月15日进行的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型RNA-PCR检测证实患有COVID-19的7590名患者的身份识别名单(图1).HIRA提供了与COVID-19患者过去3年医疗服务使用史相关的数据(使用2017年1月至2020年5月的最终索赔数据)。
基础疾病及Charlson共病指数
我们纳入了17种潜在疾病(心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病、脑血管疾病、痴呆、慢性肺部疾病、风湿病、消化性溃疡疾病、轻度肝病、无慢性并发症的糖尿病、伴有慢性并发症的糖尿病、偏瘫或截瘫、肾脏疾病、任何恶性肿瘤,包括白血病和淋巴瘤、中度或重度肝病、转移性实体瘤和艾滋病/艾滋病毒感染),这是众所周知的影响死亡率的潜在疾病,常被用于计算查尔森共病指数[9].当患者的索赔数据在2019年1月1日至2019年12月31日期间至少一次包含相关诊断代码时,就定义了这些基础疾病。诊断代码是根据HIRA的建议指南选择的https://opendata.hira.or.kr/op/opb/selectRfrm.do?rfrmTpCd=&searchCnd=&searchWrd=&sno=11200&pageIndex=1).CCI有助于预测疾病预后和相关死亡率,其计算方法如前所述,并根据HIRA指南[9].
哮喘,哮喘药物和哮喘严重程度
2019年1月至12月期间,患者因哮喘症状到医院就诊(至少一次),确定为哮喘诊断。此外,只有在评估期间符合以下标准的患者才被认为患有哮喘:1)国际疾病分类(ICD)-10哮喘代码(J45和J46)作为主要诊断或第一亚诊断;2)在门诊就诊期间至少两次开哮喘药物处方,或在门诊就诊后至少一次开哮喘药物处方,并在评估期间入院时使用全身糖皮质激素治疗。哮喘的定义是根据国内呼吸过敏专家的权威意见制定的。从那时起,这一定义被许多临床研究人员、医疗统计学家和韩国的HIRA委员会使用[10- - - - - -12].
哮喘用药包括以下项目:吸入糖皮质激素(ICS)、吸入长效β2-激动剂(LABA),口服LABA,贴片LABA,全身皮质类固醇,白三烯受体拮抗剂(LTRA),黄嘌呤,吸入短效β2-兴奋剂(SABA)、口服SABA和吸入长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)。此外,我们还定义了过去一年(2019年3月至2020年2月)和过去2个月(2020年1月至2020年2月)内哮喘药物的使用情况。所有哮喘患者根据过去一年使用的哮喘药物进行分类如下。步骤1:SABA或短效毒蕈碱拮抗剂;步骤2:ICS、LTRA或黄嘌呤;第三步:单独使用ICS/LABA、ICS+LTRA或ICS+黄嘌呤;第四步:ICS/LABA+LAMA、ICS/LABA+LTRA或ICS/LABA+黄嘌呤;第5步:在GINA治疗指南和先前研究的一些修改后,口服皮质类固醇,持续时间为>90天[13].
临床结果
评估了代表疾病严重程度的重症监护病房(ICU)的死亡率和入院率,以及代表疾病的医疗和社会负担的住院时间和总医疗费用。以COVID-19治疗期间报告的ICD-10诊断代码B342、B972、Z208、Z290、U18、U181、Z038、Z115、U071、U072作为临床结果。总医疗费用定义为评估期间所有COVID-19医疗索赔记录的所有医疗费用之和。所有医疗机构必须将COVID-19患者的医疗费用总额向HIRA收取;所有的医疗费用都由韩国政府承担。因此,所有收取的费用都与病人的护理总费用一致。入院时间定义为从入院日到出院日的时间。
道德
本研究由Severance医院(首尔,大韩民国;号码3-2020-0067)。由于本研究的回顾性性质,放弃了获得知情同意的要求。
统计分析
我们计算CCI评分来评估合并症,并根据CCI评分0分、1分、2分和≤3分对患者进行分层。此外,我们使用逻辑回归分析来定义临床结果的危险因素,并根据CCI评分中每个类别对应的年龄、性别、基础疾病和/或哮喘药物对结果进行了调整。用方差膨胀因子评价变量间的多重共线性。数据使用SAS Enterprise(版本6.1;SAS研究所,卡里,北卡罗来纳州,美国)。P <0.05为差异有统计学意义。
结果
COVID-19患者临床特征及预后分析
在7590例COVID-19患者中,218例(2.9%)患者有基础哮喘。两组患者年龄分布差异有统计学意义(p<0.001)。伴有基础哮喘的COVID-19患者的CCI明显高于无基础哮喘的COVID-19患者(p<0.001)。伴有基础哮喘的COVID-19患者的总医疗费用(5388.1美元)高于其他患者(4261.0美元;p = 0.003)。两组患者ICU住院时间及入院率差异无统计学意义。但新冠肺炎合并哮喘患者的死亡率(7.8%)明显高于其他患者(2.8%;p < 0.001)。
根据哮喘严重程度对COVID-19患者进行分类。各组间年龄分布、性别、病死率、ICU入院率及总医疗费用无显著差异。然而,晚期患者的CCI明显较高,住院时间明显较长(表1).
COVID-19合并哮喘患者的哮喘药物使用情况
在患有基础哮喘的COVID-19患者中,过去一年和过去2个月分别使用了各种哮喘药物,如下所示。LTRA(73.4%和66.5%)和黄嘌呤(50.5%和45.9%)使用频率最高。随后,也经常开出ICS - LABA、吸入SABA、口服LABA和单独使用ICS (表2).
死亡率的重要因素
单因素分析显示,哮喘是COVID-19患者死亡率升高的显著因素(OR 2.885, 95% CI 1.726-4.822)。但经年龄、性别和基础条件调整后,其影响因素不显著(OR 1.317, 95% CI 0.708-2.451)。在单因素分析中,只有吸入性SABA或吸入性LAMA的使用是死亡的危险因素。然而,多变量分析显示,没有哮喘药物影响死亡率。在单因素和多因素分析中,哮喘严重程度与死亡率均无显著相关性(表3).
ICU入院的重要因素
哮喘不是COVID-19患者入住ICU的预测因素。单因素分析显示,口服SABA是ICU入院的危险因素;然而,在多变量分析中,这不是一个显著的因素。在多变量分析中,哮喘药物均不影响ICU入院的风险。哮喘严重程度与ICU入院无显著相关性(表4).
住院时间的显著因素
在COVID-19患者中,哮喘不是影响入院时间的显著因素。单因素分析中,既往1年口服LABA和2个月口服LABA是新冠肺炎合并哮喘患者住院时间的保护因素。但经调整后,已不再是显著影响因素。在单因素和多因素分析中,第5步哮喘患者的住院时间均明显长于第1步哮喘患者(β系数19.583,95% CI 6.011-33.155; β系数18.414,95% CI 4.031-32.796) (表5).
医疗总费用的重要因素
在COVID-19患者的单因素分析中,哮喘是增加总医疗费用负担的显著因素(β系数1 384 449,95% CI 466 632-2 302 266)。然而,在年龄、性别和基础条件调整后,这不是一个显著因素(β系数524 590,95% CI−384 769-1 433 949)。在有哮喘基础的COVID-19患者中,除口服SABA外,使用哮喘药物不影响总医疗费用。在多因素分析中,过去一年(β系数6 258 922,95% CI 1 030 068-11 487 776)和过去2个月(β系数5 861 499,95% CI 264 201-11 458 797)口服SABA的使用是独立增加总医疗费用负担的显著因素。哮喘的严重程度与总医疗费用无显著相关(表6).
讨论
这项全国性研究表明,与无基础哮喘的COVID-19患者相比,伴有基础哮喘的COVID-19患者增加了医疗费用负担,并且更容易死亡。然而,在对混杂因素进行校正后,哮喘、哮喘药物和哮喘严重程度并不是COVID-19临床结果的独立危险因素。仅口服SABA单独增加了总医疗费用负担。与第1步哮喘患者相比,第5步哮喘患者住院时间更长。这项研究的优势在于,我们纳入了韩国所有的COVID-19患者;但是,局限性在于我们是根据诊断代码和哮喘药物的使用情况来定义哮喘患者的。
在本研究中,COVID-19患者的哮喘患病率为2.9%,与韩国普通人群的哮喘患病率(1.6-2.2%)相似[13- - - - - -15].据报道,其他国家因COVID-19住院的患者中有0.9-17%为基础哮喘[1,7,8].一些研究报告称,COVID-19人群中的哮喘患病率低于一般人群的预期[16,17];然而,其他研究表明,高达27%的病例报告有哮喘[18].这些差异可能是由地区、种族、政策以及COVID-19患者住院标准的差异造成的。还需要进行其他大规模队列研究,以评估COVID-19患者哮喘的患病率,并确定哮喘是否是COVID-19感染的危险因素。
在本研究中,在调整后,潜在哮喘并不是预测COVID-19临床结果较差的独立因素。COVID-19哮喘患者的年龄分布和CCI差异有统计学意义。在哮喘患者中,与无哮喘患者(分别为0.8%和25.3%)相比,非常年轻的患者(年龄<10岁,9.4%)和老年人(年龄≤60岁,42.5%)更常见。在单变量分析中,哮喘对临床结果的负面影响可能是由这些混杂效应(年龄和CCI分布不平衡)引起的。在对基本临床因素进行调整后,哮喘对COVID-19的负面影响消失。然而,考虑到哮喘和COVID-19的发病机制,我们需要进一步的大规模研究来证实哮喘是否是影响COVID-19临床结局的重要因素。
哮喘药物治疗不影响本研究的临床结果。本研究报告的哮喘药物使用率与以往研究中所述的一般哮喘患者的哮喘药物使用率相似[10].GINA建议哮喘患者在COVID-19大流行期间继续服用处方哮喘药物,因为停止哮喘药物往往会导致哮喘症状恶化的潜在危险。在哮喘药物中,类固醇具有双重功能:阻断宿主过度活跃的炎症,包括细胞因子风暴,并通过阻断先天免疫诱导冠状病毒复制[19,20.].因此,世卫组织指南建议只在选定的病例中谨慎使用全身皮质类固醇。此外,日本近期也有研究报道,作为ICS的一种,环奈德可能对治疗COVID-19有积极作用[21,22].然而,这项研究独立地得出结论,近期使用哮喘药物不会影响COVID-19的临床结果。此外,本研究结果间接支持了GINA的建议。还需要进一步的研究。
在本研究中,口服SABA的使用独立增加了总医疗费用负担。SABA作为支气管扩张剂,可缓解哮喘症状;然而,它有多种副作用,包括心动过速、震颤和低钾血症[23,24].最近,GINA指南建议哮喘患者不应接受仅使用saba的治疗,因为仅使用saba的治疗会增加严重恶化和哮喘相关死亡的风险,而添加ICS可显著降低风险[25,26].口服SABA经常被用于非常年轻或老年人,作为吸入SABA的替代品。然而,与吸入SABA相比,它起作用较慢,相关的副作用更常见。因此,口服SABA可能会导致COVID-19医疗费用负担增加。
在单变量分析中,LAMA似乎是死亡率的一个显著因素。这可以解释为以下原因:1)使用LAMA的患者可能具有COPD特征;2)使用LAMA的患者可能有严重的哮喘,因为根据GINA指南,在步骤4-5建议使用LAMA。在对其他因素进行调整后,LAMA不是预测死亡率的显著因素。
本研究中,伴有基础哮喘的COVID-19患者的总医疗费用和死亡率高于无基础哮喘的患者。气道上皮对控制通过呼吸道侵入的过敏原、病毒和污染物引起的炎症和免疫反应至关重要[27].然而,哮喘患者气道上皮功能障碍可导致免疫防御机制减弱[27,28].呼吸道病毒感染经常引起哮喘加重,也可能导致临床结果不佳,甚至死亡[5].COVID-19感染患者尸检病理分析显示气道炎症和弥漫性肺泡损伤[29],表明COVID-19也是一种气道炎症性疾病。因此,哮喘可能会对COVID-19的临床结果产生负面影响。
哮喘严重程度在本研究中与病死率、ICU入院率和总医疗费用无关,但与住院时间有显著相关。然而,由于以往研究证据有限,且本研究中第5步患者数量较少,因此认为需要进一步研究来证实这些发现。
这项研究的优势在于,我们纳入了几乎所有在韩国确诊的COVID-19患者,并纳入了足够数量的哮喘患者。韩国NHIS包括韩国几乎所有COVID-19患者的所有医疗使用;这就最小化了选择偏差和对撞机偏差。然而,本研究也存在一定的局限性。首先,HIRA数据只包括诊断代码和用药情况;因此,哮喘的定义是基于诊断代码和哮喘药物的使用史,而哮喘最初的诊断是基于临床病史和客观的检测结果。间歇性症状的轻度哮喘患者可能被排除在本研究之外。然而,韩国拥有覆盖几乎所有国民的国民健康保险服务。与其他国家相比,韩国的哮喘患者可以更自由地到医院就诊。因此,我们认为由于轻度哮喘而被排除在外的患者数量不会很大。 Second, we could not obtain the date of COVID-19 confirmation, real use of asthma medications and the type of medicinal ingredients and dose of medication. Third, we could not obtain important clinical and laboratory data, which can affect the clinical outcomes of COVID-19.
综上所述,COVID-19患者的基础哮喘与医疗费用负担和死亡率呈正相关。然而,在对混杂因素进行调整后,没有证据表明哮喘、哮喘药物或哮喘严重程度与COVID-19的临床结果之间存在关联。根据这些结果,临床医生可以建议哮喘患者在COVID-19大流行期间继续使用包括ICS在内的哮喘药物。
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确认
作者感谢韩国致力于治疗COVID-19患者的医疗保健专业人员,以及韩国卫生福利部和健康保险审查和评估院迅速分享宝贵的国民健康保险索赔数据。
脚注
作者贡献:Y.J. Choi分析和解释了数据,起草和修改了文章,并批准了这篇手稿的最终版本出版。j y。Park和H.S. Lee是专业的生物统计学家,负责数据的分析和解释。徐俊杰,宋俊英,边M.K.,赵俊赫,金洪杰,金俊赫。李和J-W。Park收集并分析了数据,参与了手稿的起草,修改了文章,并批准了该手稿的最终版本出版。H.J. Park对本研究的基本原理和设计提出了建设性的批评,解释了数据,起草和修改了文章,并批准了这篇手稿的最终版本出版。
利益冲突:Y.J. Choi没有什么可透露的。
利益冲突:J-Y。朴槿惠没有什么可透露的。
利益冲突:h·s·李没有什么可透露的。
利益冲突:J. Suh没有什么可透露的。
利益冲突:宋俊宇没有什么可透露的。
利益冲突:m.k.b yun没有什么可透露的。
利益冲突:J.H. Cho没有什么可透露的。
利益冲突:h·j·金没什么可透露的。
利益冲突:J-H。李没有什么可透露的。
利益冲突:J-W。朴槿惠没有什么可透露的。
利益冲突:h·j·帕克没有什么可透露的。
- 收到了2020年6月9日。
- 接受2020年9月11日。
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