武汉市138例新型冠状病毒感染的肺炎住院患者的临床特征

要点

问题武汉市新型冠状病毒感染的肺炎(NCIP)住院患者的临床特点是什么?

发现在这个涉及138例NCIP患者的单中心病例系列中，26%的患者需要入住重症监护室，4.3%死亡。41%的患者疑似2019-nCoV在医院的人际传播。

意义在中国武汉的该病例系列中，NCIP经常与推定的医院相关传播相关，26%的患者需要重症监护病房治疗，死亡率为4.3%。

重要性2019年12月，中国武汉发生新型冠状病毒感染的肺炎(NCIP)。病例数量迅速增加，但有关受影响患者临床特征的信息有限。

客观的目的描述NCIP的流行病学和临床特点。

设计、设置和参与者回顾性、单中心病例系列收集了2020年1月1日至1月28日在武汉大学中南医院连续住院确诊的138例NCIP患者;最终随访日期为2020年2月3日。

曝光NCIP记录。

主要成果和措施收集和分析流行病学、人口学、临床、实验室、放射学和治疗数据。比较危重症患者与非危重症患者的预后。如果同一病房的一群卫生专业人员或住院患者受到感染，并且可以追踪可能的感染源，则怀疑与医院相关的传播。

结果138例NCIP住院患者中位年龄为56岁(四分位数范围为42-68;22-92岁)，75例(54.3%)为男性。怀疑医院相关传播是受影响的卫生专业人员(40名[29%])和住院患者(17名[12.3%])的推定感染机制。常见症状包括发热(136例[98.6%])、疲劳(96例[69.6%])和干咳(82例[59.4%])。淋巴细胞减少(淋巴细胞计数，0.8 × 10⁹97例(70.3%)发生凝血酶原时间延长(13.0秒[IQR, 12.3-13.7]) 80例(58%)，乳酸脱氢酶升高(261 U/L [IQR, 182-403]) 55例(39.9%)。胸部计算机断层扫描显示所有患者肺部双侧斑片状阴影或磨玻璃影。大多数患者接受抗病毒治疗(奥司他韦，124例[89.9%])，许多患者接受抗菌治疗(莫西沙星，89例[64.4%];头孢曲松34 [24.6%];阿奇霉素25例[18.1%])和糖皮质激素治疗62例[44.9%]。36例(26.1%)患者因急性呼吸窘迫综合征(22例[61.1%])、心律失常(16例[44.4%])、休克(11例[30.6%])等并发症转入重症监护病房(ICU)。从首发症状到呼吸困难的中位时间为5.0天，到入院的中位时间为7.0天，到ARDS的中位时间为8.0天。与未在ICU治疗的患者(n = 102)相比，在ICU治疗的患者(n = 36)年龄更大(中位年龄66岁比51岁)，更容易有潜在的共病(26例[72.2%]比38例[37.3%])，更容易出现呼吸困难(23例[63.9%]比20例[19.6%])和厌食(24例[66.7%]比31例[30.4%])。36例ICU患者中，4例(11.1%)接受大流量氧疗，15例(41.7%)接受无创通气，17例(47.2%)接受有创通气(4例切换到体外膜氧合)。截至2月3日，出院47例(34.1%)，死亡6例(总死亡率4.3%)，其余患者仍在住院。 Among those discharged alive (n = 47), the median hospital stay was 10 days (IQR, 7.0-14.0).

结论与相关性在中国武汉138例确诊NCIP住院患者的单中心病例系列中，41%的患者疑似2019-nCoV医院相关传播，26%的患者接受了ICU护理，死亡率为4.3%。

测验参考ID2019年12月，中国湖北省武汉市发生了一起聚集性急性呼吸道疾病，即现在所说的新型冠状病毒感染的肺炎(NCIP)。^1-5疫情已从武汉迅速蔓延到其他地区。截至2020年1月31日，全国累计确诊NCIP病例9692例。在国际上，24个国家和5大洲报告了病例。⁶2020年1月3日，在武汉1例患者支气管肺泡灌洗液标本中检测到2019年新型冠状病毒(2019- ncov)，确认为该肺炎的病因。⁷全基因组测序和系统发育分析表明，2019-nCoV是与人类严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)相关的β冠状病毒不同的分支。⁷2019-nCoV具有冠状病毒家族的典型特征，被归类为β冠状病毒2b谱系。2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒非常相似，据推测蝙蝠是主要来源。尽管2019-nCoV的来源仍在调查中，但目前的证据表明，传播给人类是通过华南海鲜批发市场非法出售的野生动物传播的。⁸

黄等⁹首次报道了41例NCIP病例，其中大多数患者有华南海鲜批发市场的暴露史。患者的临床表现包括发热、非咳性咳嗽、呼吸困难、肌痛、乏力、白细胞计数正常或降低，影像学表现为肺炎。器官功能障碍(如休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性心脏损伤和急性肾脏损伤)严重时可发生死亡。⁹随后，Chen等人⁸报告了来自同一家医院的99例NCIP病例的发现，结果表明2019-nCoV感染聚集在密切接触的人群中，更有可能影响有共病的老年男性，并可能导致ARDS。但未见重症与非重症病例临床特征的差异。病例报告证实了NCIP的人际传播。^10，11目前还没有针对NCIP的有效治疗方法和疫苗。本病例系列的目的是描述住院的138例NCIP患者的临床特征，并比较重症监护室(ICU)护理的重症病例与未接受ICU护理的非重症病例。

测验参考ID本病例系列经武汉大学中南医院机构伦理委员会(编号:2020020)批准。收集2020年1月1日至1月28日武汉大学中南医院连续收治的NCIP确诊患者。经患者口头同意。中南医院位于NCIP病区湖北省武汉市，是全国主要的三级教学医院之一，承担政府指定的NCIP治疗工作。本研究纳入的所有NCIP患者均根据世界卫生组织临时指南进行诊断。¹²临床结果(即出院、死亡率、住院时间)一直监测到2020年2月3日(随访的最终日期)。

病例记录由武汉大学中南医院危重医学科研究团队进行分析。流行病学、临床、实验室和放射学特征以及治疗和结果数据通过电子病历的数据收集表格获得。数据是由一个训练有素的医生团队审查的。记录的信息包括人口统计数据、病史、暴露史、潜在共病、症状、体征、实验室结果、胸部计算机断层扫描(CT)和治疗措施(即抗病毒治疗、皮质类固醇治疗、呼吸支持、肾脏替代治疗)。疾病发病日期定义为注意到症状的那天。收集患者住院期间的症状、体征、实验室检查值、胸部CT扫描及治疗措施。ARDS的定义是根据柏林定义的。¹³急性肾损伤是根据肾脏疾病:改善全球预后定义确定的。¹⁴如果血清心脏生物标志物(如肌钙蛋白I)水平高于99百分位上限值或心电图和超声心动图显示新的异常，则定义心脏损伤。⁹对于入ICU的患者，在入ICU当天确定格拉斯哥昏迷量表、顺序器官衰竭评估、急性生理和慢性健康评估II评分。记录从发病到住院、呼吸困难、ARDS和ICU住院的时间。

如果同一病房的一群医护人员或住院患者在一定时间内被感染，并可以追踪可能的感染源，则怀疑与医院相关的传播。

采集疑似新型冠状病毒感染患者咽拭子，提取新型冠状病毒RNA。采集后，将咽拭子放入含有150 μL病毒保存液的收集管中，用呼吸样品RNA分离试剂盒(中国武汉中植)在2小时内提取总RNA。简单地说，将40 μL细胞裂解液转移到收集管中，旋转10秒。在室温下静置10分钟后，收集管以1000转/分离心5分钟。该混悬液用于新型冠状病毒RNA的实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测。两个靶基因，包括开放阅读框1ab (ORF1ab)和核衣壳蛋白(N)，在实时RT-PCR过程中同时扩增和检测。目标一(ORF1ab):转发引物CCCTGTGGGTTTTACACTTAA;反向引物ACGATTGTGCATCAGCTGA;探针5 ' -VIC-CCGTCTGCGGTATGTGGAAAGGTTATGG-BHQ1-3 '。靶标2 (N):正向引物GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT;反向引物CAGACATTTTGCTCTCAAGCTG;探针5 ' - fam - TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3 '。实时RT-PCR检测采用2019-nCoV核酸检测试剂盒，检测方法按照制造商(上海生菌医疗科技有限公司)的协议进行。反应混合液:反应缓冲液12 μL、酶溶液4 μL、探针引物溶液4 μL、焦碳酸二乙酯处理水3 μL、RNA模板2 μL。RT-PCR实验在50°C孵育15分钟，95°C孵育5分钟，94°C变性40次，15秒，55°C延伸和收集荧光信号，45秒。循环阈值(Ct-value)小于37定义为阳性检验结果，ct -值大于或等于40定义为阴性检验结果。 These diagnostic criteria were based on the recommendation by the National Institute for Viral Disease Control and Prevention (China) (http://ivdc.chinacdc.cn/kyjz/202001/t20200121_211337.html)．中等负载，定义为ct值在37到小于40之间，需要通过重新测试确认。

分类变量用频率率和百分比来描述，连续变量用平均值、中位数和四分位范围(IQR)值来描述。采用独立组比较连续变量的均值t当数据是正态分布时的测试;否则，采用曼-惠特尼检验。采用广义线性混合模型对重复测量数据(非正态分布)进行比较。用χ²尽管在数据有限的情况下使用了Fisher精确检验。所有统计分析均采用SPSS(社会科学统计软件包)13.0版本软件(SPSS Inc)进行。对于未经调整的比较，2面α小于0.05被认为具有统计学意义。这些分析没有经过多次比较的调整，鉴于可能出现第一类错误，研究结果应被解释为探索性和描述性的。

研究人群包括138例确诊的NCIP住院患者。中位年龄为56岁(IQR, 42-68;22-92岁)，75例(54.3%)为男性。其中102例(73.9%)患者因器官功能障碍入院转ICU 36例(26.1%)。表1)．从首发症状到呼吸困难、住院和ARDS的中位持续时间分别为5天(IQR, 1-10)、7天(IQR, 4-8)和8天(IQR, 6-12)。表1)．138例患者中，64例(46.4%)同时存在1种或多种疾病。高血压(43例[31.2%])、糖尿病(14例[10.1%])、心血管疾病(20例[14.5%])和恶性肿瘤(10例[7.2%])是最常见的并存疾病。

发病时最常见症状为发热136例(98.6%)、乏力96例(69.6%)、干咳82例(59.4%)、肌痛48例(34.8%)和呼吸困难43例(31.2%)。不常见的症状有头痛、头晕、腹痛、腹泻、恶心和呕吐(表1)．共有14例(10.1%)患者在出现发热和呼吸困难前1 - 2天最初表现为腹泻和恶心。

与未接受ICU护理的患者(n = 102)相比，需要ICU护理的患者(n = 36)年龄明显增大(中位年龄66岁[IQR, 57-78] vs 51岁[IQR, 37-62];P< .001)，更有可能有潜在的合并症，包括高血压(21例[58.3%]对22例[21.6%]，糖尿病(8例[22.2%]对6例[5.9%])，心血管疾病(9例[25.0%]对11例[10.8%])和脑血管疾病(6例[16.7%]对1例[1.0%])。与非ICU患者相比，ICU患者更易出现咽痛、呼吸困难、头晕、腹痛、厌食等症状。

在接受ICU护理的患者和未接受ICU护理的患者之间，心率、呼吸频率和平均动脉压无差异。这些指标在所有患者入院当天被记录，然后分为后来入住ICU和未入住ICU的患者。ICU患者与非ICU患者的实验室检查结果存在诸多差异(表2)，包括更高的白细胞和中性粒细胞计数，以及更高水平的d -二聚体、肌酸激酶和肌酸。所有138例入选患者均有双侧胸部CT扫描累及(图1)．从出现症状到进入ICU的中位时间为10天(IQR, 6-12) (表3)．入ICU当天格拉斯哥昏迷量表中位数;急性生理学和慢性健康评价II;顺序器官衰竭评估评分分别为15 (IQR, 9-15)、17 (IQR, 10-22)和5 (IQR, 3-6)。表3)．氧分压中位数为68 mm Hg (IQR, 56-89)，氧分压与吸入氧分数比值的中位数为136 mm Hg (IQR, 103-234)。

138例患者的器官功能障碍及治疗情况见表4．截至2020年2月3日，仍有85例(61.6%)患者住院。出院47例(34.1%)，死亡6例(4.3%)。入住ICU的36例患者中，11例仍在ICU, 9例出院回家，10例转入普通病房，6例死亡。留在ICU的11例患者中，6例接受有创通气(1例切换到体外膜氧合)，5例接受无创通气)。138例患者常见并发症为休克(12例[8.7%])、ARDS(27例[19.6%])、心律失常(23例[16.7%])和急性心脏损伤(10例[7.2%])。在ICU接受护理的患者比非ICU患者更容易出现上述并发症之一。

大多数患者接受抗病毒治疗(奥司他韦，124例[89.9%])，许多患者接受抗菌治疗(莫西沙星，89例[64.4%];头孢曲松34 [24.6%];阿奇霉素25例[18.1%])和糖皮质激素治疗62例[44.9%]。在ICU中，4例(11.1%)患者接受了高流量氧气，15例(44.4%)患者接受了无创通气。有创机械通气17例(47.2%)，其中4例采用体外膜氧合抢救治疗。共有13例患者接受血管加压药治疗，2例患者接受肾脏替代治疗。

为了确定NCIP进展过程中出现的主要临床特征，我们从发病后第1天到第19天，每隔2天跟踪6个临床实验室参数的动态变化，包括血液学和生化参数。截至2020年1月28日，对33名完成临床疗程的患者的数据进行了分析(图2)．在住院期间，大多数患者有明显的淋巴减少，非幸存者随着时间的推移发展为更严重的淋巴减少。非幸存者的白细胞计数和中性粒细胞计数高于幸存者。非存活者的d -二聚体水平高于存活者。同样，随着疾病的进展和临床状况的恶化，死前血尿素和肌酐水平逐渐升高。

在138例患者中，57例(41.3%)被推定为在医院感染，其中17例(12.3%)已因其他原因住院，40名医护人员(29%)。住院患者7例来自外科，5例来自内科，5例来自肿瘤科。31人(77.5%)在普通病房工作，7人(17.5%)在急诊科工作，2人(5%)在ICU工作。本研究中有1例患者出现腹部症状，并被送入外科。据推测，该部门有10多名医护人员被该患者感染。患者之间的传播也被推测发生了，同一病房的至少4名住院患者被感染，所有患者均出现非典型腹部症状。4例患者中1例出现发热，住院期间被诊断为新型冠状病毒感染。然后，患者被隔离。随后，同一病房的其他3例患者出现发热、腹部症状，被诊断为新型冠状病毒感染。

测验参考ID据我们所知，这份报告是迄今为止最大的NCIP住院患者病例系列。截至2020年2月3日，在本研究纳入的138名患者中，26%需要ICU护理，34.1%出院，6人死亡(4.3%)，61.6%仍在住院。出院者(n = 47)住院时间为10天(IQR为7.0-14.0)。从发病到出现呼吸困难的时间为5.0天，到入院的时间为7.0天，到ARDS的时间为8.0天。发病时的常见症状为发热、干咳、肌痛、疲劳、呼吸困难和厌食。然而，相当一部分患者最初表现为非典型症状，如腹泻和恶心。住院期间的主要并发症包括ARDS、心律失常和休克。双侧斑片状阴影和磨玻璃不透明是NCIP CT扫描的典型特征。大多数危重症患者年龄较大，比未入住ICU的患者有更多的基础疾病。大部分患者需要氧疗，少数患者需要有创通气甚至体外膜氧合。

测验参考ID本研究数据表明，2019-nCoV可能发生了快速的人际传播。其主要原因源于对基本繁殖数(R₀)基于之前的研究。¹⁵R₀指示传染病的传染性。当一种感染传播给新的人时，它会自我繁殖;R₀表示一个受影响的病例在患病期间感染的平均额外人数，具体适用于以前未受感染和未接种疫苗的人群。根据这份报告，R₀感染新冠病毒的几率为2.2，这估计平均每个患者已将感染传播给2.2人。¹⁵快速传播的原因之一可能与部分新型冠状病毒感染者早期出现的非典型症状有关。

最近的一项研究表明，在有腹部症状的患者的粪便样本中检测到新型冠状病毒。¹⁶然而，非典型症状的患者很难鉴别和筛查。然而，密切接触者之间的快速人际传播是新型冠状病毒肺炎的一个重要特征。^10，11，15

入住ICU的患者年龄较大，共病数量多于未入住ICU的患者。这提示年龄和共病可能是不良预后的危险因素。但ICU患者与非ICU患者的男女比例无差异。这些数据与最近的报告不同，后者显示2019-nCoV感染更可能影响男性。⁸可能的解释是，此前报告的患者新型冠状病毒感染与华南海鲜批发市场相关暴露有关，且感染患者多为男性工人。与非icu患者相比，危重症患者出现呼吸困难、腹痛、厌食等症状更为常见。症状的出现可能有助于医生识别预后不良的患者。在这个队列中，严重缺氧和有创通气的总发生率高于之前的研究，⁹这可能是因为之前研究中的病例来自NCIP的早期流行阶段，而当前的病例来自暴发阶段。

本研究中观察到的最常见的实验室异常是总淋巴细胞下降，凝血酶原时间延长，乳酸脱氢酶升高。与非ICU患者相比，接受ICU护理的患者实验室异常较多。这些异常提示新型冠状病毒感染可能与细胞免疫缺陷、凝血激活、心肌损伤、肝损伤和肾损伤有关。这些实验室异常与先前在MERS-CoV和SARS-CoV感染患者中观察到的异常相似。

对33例NCIP患者(5例死亡，28例存活)的实验室结果进行了动态分析。在非存活组中，中性粒细胞计数、d -二聚体、血尿素和肌酐水平继续升高，淋巴细胞计数继续下降，直到死亡发生。中性粒细胞增多可能与病毒侵袭引起的细胞因子风暴有关，凝血激活可能与持续的炎症反应有关，急性肾损伤可能与病毒、缺氧和休克的直接作用有关。这3种病理机制可能与NCIP患者的死亡有关。

测验参考ID到目前为止，除了细致的支持性护理外，还没有针对冠状病毒感染的具体治疗建议。¹⁷目前，防治这种疾病的方法是控制传染源;使用个人防护措施以减少传播风险;以及早期诊断、隔离和对受影响患者的支持治疗。抗菌药物无效。此外，还没有发现抗病毒药物对治疗SARS和MERS有益处。本研究中所有患者均接受了抗菌药物治疗，90%接受抗病毒治疗，45%接受甲泼尼松龙治疗。奥司他韦和甲泼尼松龙的剂量因疾病严重程度而异。然而，没有观察到有效的结果。

这项研究有几个局限性。首先，用呼吸道标本进行RT-PCR诊断NCIP。没有获得患者的血清来评估病毒血症。病毒载量是与冠状病毒感染的疾病严重程度相关的一个潜在有用的标记，这应该在NCIP中确定。第二，与医院相关的传播/感染无法得到明确证明，但可以根据与受感染患者接触的时间和模式以及随后的感染发展情况进行怀疑和推测。第三，在138例病例中，大多数患者在交稿时仍在住院。因此，很难评估预后不良的危险因素，需要继续观察疾病的自然史。

在中国武汉138例确诊NCIP住院患者的单中心病例系列中，41%的患者疑似2019-nCoV医院相关传播，26%的患者接受了ICU护理，死亡率为4.3%。

相应的作者:彭志勇，医学博士，重症医学系(pengzy5@hotmail.com)及泌尿科医学博士王兴欢(wangxinghuan@whu.edu.cn)，武汉大学中南医院，湖北武汉430071。

接受出版:2020年2月3日。

网上发表:2020年2月7日。doi:10.1001 / jama.2020.1585

更正:本文于2020年2月20日进行了更正，在表1中添加了正确的女性患者数据。

作者的贡献:王博士和彭博士有权访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。王d .博士和胡b .博士均有贡献，并共享第一作者。彭博士和X. Wang博士对本文也有贡献。

概念及设计:王东，胡斌，胡成春，熊，赵，李，王晓，彭。

数据的获取、分析或解释:王东、胡成、朱、刘、张、王兵、向、程、熊、鹏。

稿件起草:王东，胡澄，向，熊，李，彭。

对手稿重要的知识内容进行批判性的修改:王东、胡斌、朱、刘、张、王波、程、熊、赵、王晓、彭。

统计分析:胡忠忠，朱，刘，王斌，熊。

获得资助:王鹏。

行政、技术或物质支持:胡乙，向，程，熊，李，王晓。

监督:胡斌，熊，赵，王晓，彭。

利益冲突披露:没有报道。

资金/支持:本研究得到国家自然科学基金(no . 81701941, Dr . Wang;国家科技重大专项重大新药研究与开发专项(2020ZX09201007，资助彭博士)。

资助人/赞助人的角色:资助方在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;稿件的准备、审阅或批准;并决定投稿出版。