摘要GydF4y2Ba
PDE4抑制在那些具有更高的嗜酸性粒细胞计数的COPD患者中减少了痰嗜酸性粒细胞。该证据支持PDE4抑制剂对嗜酸性炎症的影响。GydF4y2Bahttps://bit.ly/3airxw7.GydF4y2Ba
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在气道和外周血中具有更高的嗜酸性粒细胞数的COPD患者表明了对吸入皮质类固醇的临床反应(ICS)[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba-GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba].此外,口服磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂Roflumilast对慢性支气管炎患者的严重COPD患者的恶化的影响,患有ICS和长效支气管扩张剂的严重COPD患者,也似乎在较高的血液粒细胞计数下似乎更大[GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba].负责这些差异药物效应的机制仍然是待定的,但可以涉及增加的2型炎症和/或降低殖民大道在COPD患者中殖民化患者的殖民患者有更多的嗜酸性粒细胞[GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba,导致对消炎药的不同反应。在一些但不是所有的研究中已经观察到血液和痰中嗜酸性粒细胞之间的联系[GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba-GydF4y2Ba12.GydF4y2Ba].准确的痰中嗜酸性粒细胞计数需要高质量的样本,使细胞纺丝能够清楚地计数嗜酸性粒细胞;痰标本质量的变化,特别是在多中心研究中,将影响显示与血液嗜酸性粒细胞计数关系的能力。GydF4y2Ba
CHF6001是一种吸入型PDE4抑制剂,在三联疗法的基础上,在患有慢性支气管炎的COPD患者32天治疗后,在气道中显示了抗炎作用[GydF4y2Ba13.GydF4y2Ba].在痰中,CHF6001降低了某些细胞因子的水平,并下调了与嗜酸性粒细胞激活相关的炎症基因[GydF4y2Ba14.GydF4y2Ba].以前用roflumilast的研究表明痰液中炎症细胞总数的抑制,并且抑制痰嗜酸性粒细胞计数伴随着支气管粘膜嗜酸性粒细胞数的减少[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba15.GydF4y2Ba].我们表演了一个GydF4y2Ba后HOCGydF4y2BaCHF6001生物标志物研究分析[GydF4y2Ba13.GydF4y2Ba]有两个目的:1)调查CHF6001是否抑制了嗜酸性嗜酸性炎症的COPD患者的痰嗜酸性粒细胞计数;2)调查血液和痰液之间的关系,因为在本主题上发表了不同的结果。GydF4y2Ba
从先前报道的多期面,三通,安慰剂控制,双盲交叉研究中收集样品[GydF4y2Ba13.GydF4y2Ba].患者每天两次接受32天的CHF6001,800或1600μg治疗,或匹配安慰剂GydF4y2Ba通过GydF4y2Ba干粉吸入器(Nexthaler)。资格标准是1 s中强制呼气量的支气管扩张比率(FEVGydF4y2Ba1GydF4y2Ba)强制生命能力比<0.70和FEVGydF4y2Ba1GydF4y2Ba预测30-70%,慢性支气管炎病史和吸入的IC /长效β-激动剂/长效患者在入学前至少2个月的患者患者治疗。该研究由每个机构的独立伦理委员会批准。所有患者均在学习开始前提供书面知情同意书。诱导的痰样品必须具有至少70%和上皮细胞的可活力因子,下皮细胞低于30%。在这方面GydF4y2Ba后HOCGydF4y2Ba分析中,患者按基线(筛查来访)痰中嗜酸性粒细胞阈值3%分为两组,GydF4y2BaIE。GydF4y2Ba“嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba高的GydF4y2Ba“(≥3%)和”嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba低GydF4y2Ba“(<3%)。评估了这些亚组中的差分治疗响应,从%乳蛋白粒细胞的基线变化到治疗期结束时(随后表达后,当时在早晨剂量后2小时评估的平均日为20,26和32天)使用子组的Ancova模型,子组内的主题,周期,处理,逐个子组交互和基线值作为独立变量。相同的模型用于评估其他相关亚组(性别或吸烟状态)对来自基线的痰液的嗜酸孢菌细胞的潜在效果。在接收器操作特征(ROC)曲线分析中,敏感性被绘制为100种特异性的函数,以测试每分百分之和绝对血液粒细胞的性能以预测两组患者。Yen-index(j =灵敏度+特异性-1)的最大值用于识别诊断测试的最佳截止点。GydF4y2Ba
所有随机患者(n = 61;平均年龄为66岁; 43名男性; 34个当前吸烟者)被列入分析中。平均值±GydF4y2BaSD.GydF4y2Ba后支气管扩张剂预测FEVGydF4y2Ba1GydF4y2Ba50.2±11.8%,COPD评估测试得分为20.7±5.8。平均值GydF4y2BaSD.GydF4y2Ba基线血液粒细胞计数为252±144个细胞·μlGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或3.3±2.0%。平均值±GydF4y2BaSD.GydF4y2Ba和中性粒细胞的中位数,中位数为3.6±4.3%和2%(2.9%),分别为82.7±9.5%和82.8%(16.9%)分别为中性粒细胞82.7±9.5%和82.8%(16.9%)。20名患者(33%)是嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba高的GydF4y2Ba;痰为±GydF4y2BaSD.GydF4y2Ba嗜酸性粒细胞为0.292±0.336×10GydF4y2Ba6.GydF4y2BaGGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或8.4±4.5%。41名患者(67%)是嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba低GydF4y2Ba;痰为±GydF4y2BaSD.GydF4y2Ba嗜酸性粒细胞为0.069±0.093×10GydF4y2Ba6.GydF4y2BaGGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或1.3±0.8%。嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba高的GydF4y2Ba与嗜酸性粒细胞相比GydF4y2Ba低GydF4y2Ba患者的特征在于雄性比例较高(80%)GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba66%)和出吸烟者(70%)GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba32%)。GydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞的显着影响GydF4y2Ba前高后低GydF4y2Ba在基线变化的痰液中,观察到组(P <0.01)但不观察到性别或吸烟状态。在嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba高的GydF4y2Ba组,CHF6001剂量显着降低安慰剂:95%CI -3.09至-0.58的痰液,每天两次,每天两次,2.71至-0.25℃,每天两次(改变安慰剂的基线估计数)CHF6001800μg每日两次,每日两次为1600μg为1.69,-0.15和0.21)。在嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba低GydF4y2Ba组,CHF6001对嗜酸性粒细胞的百分比的影响不太明显,因此每天两次统计学意义:CHF6001800μg的95%CI -1.41至0.47,每天两次,每次27001×1600μg为-1.27至0.60)(GydF4y2Ba图1AGydF4y2Ba)。GydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba高的GydF4y2Ba患者平均值更高GydF4y2BaSD.GydF4y2Ba与嗜酸性粒细胞相比,血液中的绝对和百分之数GydF4y2Ba低GydF4y2Ba;350±172细胞·µLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或4.7±2.0%GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba204±101个细胞·μlGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或2.6±1.6%(T-TestP≤0.0001)。此外,痰痰和百分之百血液粒细胞(Pearson r = 0.46,p = 0.0002)之间存在中等的相关性,并且痰痰和绝对血液粒细胞(Pearson r = 0.54,P <0.0001)(GydF4y2Ba图1B.GydF4y2Ba)。ROC曲线分析(GydF4y2Ba图1C.GydF4y2Ba和GydF4y2BaD.GydF4y2Ba)表明,百分之均血液粒细胞均为痰液中嗜酸性梭菌水平的良好预测因子。具体而言,百分之规和绝对的血液粒细胞能够预测嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba高的GydF4y2Ba和嗜酸性粒细胞GydF4y2Ba低GydF4y2Ba患有曲线区域的曲线(AUC)分别为0.82和0.79(P <0.001)。对于百分之血液粒细胞,2.8%的阈值显示敏感性为90%,特异性为66%。对于绝对血液粒细胞,在257个细胞·μl鉴定出最佳阈值GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,显示敏感性为75%,特异性为78%。GydF4y2Ba
该临床试验采用高度标准化的痰收集条件,加工和集中读数,导致中位活力为92%,上皮鳞状细胞污染(中位数1.3%)。此外,所有患者均具有慢性支气管炎,使痰液采集更容易。在这种情况下,我们能够展示血液和痰嗜酸性粒细胞计数的关系,以及血液嗜酸性粒细胞的良好预测性能,以预测痰嗜酸性粒细胞。较大的多环境研究可以在获得足够的评估样本方面具有实际困难[GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba],可能是由于患者因素的组合和实验室专业知识的变化。尽管如此,据报道,血液绝对和侏儒嗜酸性粒细胞计数可以鉴定痰计数≥3%,ROC-AUC范围为0.75至0.8 [GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba12.GydF4y2Ba].在我们的研究中,257个细胞血液中的阈值·μLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba2.8%的痰嗜酸性粒细胞≥3%,分别为约75%和90%的患者,诊断性能(Roc-Auc)为0.79-0.82。GydF4y2Ba
CHF6001减少痰嗜酸性粒细胞计数的能力似乎与具有更高嗜酸性粒细胞的个体最相关。虽然这种效果可以由基线的嗜酸性粒细胞水平较高,但我们的数据与Roflumilast的痰和支气管粘膜嗜酸性粒细胞的减少相容[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba].一种GydF4y2Ba后HOCGydF4y2Ba分析表明,较高的血液粒细胞计数预测Roflumilast对加剧的更大效果[GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba].与我们目前的数据相结合的这些先前的结果表明PDE4抑制剂对COPD患者嗜酸性炎症的影响。血液嗜酸性粒细胞鉴定痰嗜酸性粒细胞的良好预测性表明该血液生物标志物作为对COPD患者对PDE4抑制剂的预测标志物,其COPD患者慢性支气管炎已经用三重疗法治疗。GydF4y2Ba
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致谢GydF4y2Ba
作者要感谢调查人员和患者在调查部门的支持下进行这项研究。GydF4y2Ba
脚注GydF4y2Ba
本研究在ClinicalTrials.gov注册:GydF4y2Banct03004417.GydF4y2Ba;和eudract number:2015-005550-35。Chiesi commits to data sharing with qualified scientific and medical researchers conducting legitimate research, patient-level data, study-level data, the clinical protocol and the full clinical study report of Chiesi Farmaceutici S.p.A.-sponsored interventional clinical trials in patients for medicines and indications approved by the European Medicines Agency and/or the US Food and Drug Administration after 1 January 2015, following the approval of any received research proposal and the signature of a data sharing agreement. Chiesi provides access to clinical trial information consistently with the principle of safeguarding commercially confidential information and patient privacy. To date, the current study is out of scope of the Chiesi policy on clinical data sharing. Other information on Chiesi's data sharing commitment, access and research request approval process are available in the Clinical Trial Transparency section ofwww.chiesi.com/en/research-and-development/GydF4y2Ba
作者贡献:D. Singh和M. Govoni的构思。D. Singh,H. Watz,K.m.Beeh,O. Kornmann,B.泄漏和B.Colgan有助于数据采集。数据由M. Govoni,D. Balzano和D. Santoro分析。所有作者都解释了数据并修订了知识内容的稿件,并批准了提交的版本。GydF4y2Ba
利益冲突:D. Singh报告在本研究中收到了Chiesi的个人费用;他在提交的工作之外,从Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Chiesi,Glaxosmithkline,Glenmark,Menarini,Mundipharma,Novartis,Purizer,Pulmatrix,Windary和Verona以及来自Ciplea,Genentech和Peptinnovate的个人费用之外的赠款和个人费用。GydF4y2Ba
利益冲突:H. Watz在研究中向Chiesi报告个人费用;在提交的工作之外,他报告了拜耳,GSK,Boehringer Ingelheim,Novartis,Astrazeneca,Berlinchemie和Roche的个人费用。GydF4y2Ba
利益冲突:小时Beeh宣布,在过去的5年里,任何药物实体都没有收到个人付款;并是INSAF呼吸研究所的全职员工,该研究所已收到咨询委员会或咨询咨询委员会或咨询咨询,Almirall,Astrazeneca,柏林化学,Boehringer,Chiesi,Cytos,Mundipharma,Novartis,Pohl Boskamp和Zentiva;该机构已收到Almirall,Astrazeneca,Berlin Chemie,Boehringer,Cytos,Cytos,Cytos,Cytos,GSK,Novartis,Puizer,Pohl Boskamp和Takeda的科学会议上的议长活动赔偿该机构进一步收到了从Almirall,Altana / Nycomed,Astrazeneca,Boehringer,Cytos,GSK,Infinity,Medagharma,MSD,Mundipharma,Novartis,Parexel,珍珠治疗,辉瑞,Revotar,Teva,Sterna的临床试验和Zentiva。GydF4y2Ba
利益冲突:O. Kornmann收到了从Chiesi向他的机构支付的费用进行这项研究;并将个人费用报告为Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline,Sanofi和Novartis的讲话者或咨询委员会成员。GydF4y2Ba
利益冲突:B.泄漏没有什么可披露的。GydF4y2Ba
利益冲突:B.科尔根没有什么可披露的。GydF4y2Ba
利益冲突:G. Lucci是争议的赞助商Chiesi的员工。GydF4y2Ba
利益冲突:A. Emirova是审判的赞助商Chiesi的雇员。GydF4y2Ba
利益冲突:M.A. Nandeuil是审判的赞助商Chiesi的员工。GydF4y2Ba
利益冲突:D. Santoro是审判的赞助商Chiesi的员工。GydF4y2Ba
利益冲突:D. Balzano是争议的赞助商Chiesi的员工。GydF4y2Ba
利益冲突:M. Govoni是Chiesi的一名员工,Chiesi是该试验的赞助者。GydF4y2Ba
支持声明:本研究由Chiesi Farmaceutici S.P.A.A.Chiesi Farmaceutici S.P.A.负责研究和分析研究,监督其行为并负责研究报告准备。Dave Singh得到了国家卫生研究所(NIHR)曼彻斯特生物医学研究中心(BRC)的支持。本文的资金信息已存入GydF4y2BaCrossRef Resder注册表GydF4y2Ba。GydF4y2Ba
- 已收到GydF4y2Ba2020年2月4日。GydF4y2Ba
- 公认GydF4y2Ba2020年3月19日。GydF4y2Ba
- 版权所有©ers 2020GydF4y2Ba
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