抽象
倡导在临床前研究小组仍然具有挑战性使用治疗策略https://bit.ly/39Ob77c
特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性慢性间质性肺病在间质和肺泡空间,其特征在于细胞外基质的过度积累,导致与随之而来的呼吸衰竭并最终死亡[正常肺上皮的瘢痕形成和破坏1]。一个round 3 million people are affected by IPF, and the prognosis of these patients is devastating, with a median survival after diagnosis of approximately 3 years [2-4]。尽管吡非尼酮的美国食品和药物Administartion审批[五]和尼达尼布[6]在2014年治疗IPF的,为IPF药理治疗选择仍然有限。虽然这两种药物降低IPF患者肺功能的衰退,他们有严重的副作用,表现出对生活质量没有任何好处,不停止也没有逆转病情[7-11]。其他疗法对改善预后和IPF患者的生活质量因此亟待[12]。
动物模型是枢转用于理解疾病的发病机制,以及用于识别新的治疗目标[13]。然而重要的是,许多化合物在动物模型中的功效,但在临床试验中只有这些化合物的少数人复制了这种有益的效果。其中多个解释,所选择的动物模型的不当是穷人翻译的基本的动物工作纳入临床疗效的关键因素。在肺纤维化的设定中,博来霉素的气管内滴注被认为可用于临床前试验的最佳表征的动物模型[14]。气管内递送博莱霉素成直接细胞损伤的肺结果通过DNA链断裂,自由基的产生的诱导,和氧化应激的诱导。这导致肺部炎症在最初几天,随后间质纤维化开始在约第7天和博来霉素滴注后14天和21之间达到峰值博莱霉素滴注后[15,16]。因此,一直强烈主张干预的潜在抗纤维化化合物的时机是必不可少的译最大化诊所。实际上,药物治疗应在所谓的治疗阶段第7天后开始[17]。
在2008年在博莱霉素模型药物疗效研究的系统综述表明,1980年至2006年间执行的研究,超过95%的人使用预防性治疗策略(即treatment started within the first 7 days), whereas in less than 5% treatment was started during the therapeutic phase [17]。在的这个问题欧洲呼吸杂志,KOLB等。[18]提出了一种新的系统性检讨,研究使用博来霉素模型是否研究化合物的抗纤维化作用,因为其2008年出版了变化。他们利用2008年至2019年间发表的博来霉素模型,其中有75%的调查干预的潜在的肺纤维化筛选976个研究。此外,绝大多数的研究开始干预预防阶段,但研究已经37%在治疗阶段评估的干预。正如作者指出,虽然从5至37%,在过去十年中的预防性研究移位是令人鼓舞的,但还没有足够的。
我们只能推测,科学家坚持预防治疗策略,而不是更多的临床相关的治疗策略的原因。尽管美国胸科协会[制定的2017年的指导方针14],无知仍然可以发挥作用,这使得K的审查OLB等。[18]及时和相关的。此外,公布的压力可能是之前或博莱霉素给药后立即开始治疗的重要原因。早期长期干预的可能性增加以获得加快后续出版物显著差异。我们设想,但是,与发布的影响因子和治疗策略的干预相关因素的得分超过性质的预防策略。不幸的是,KOLB等。[18]并没有解决这个问题,它仍然有待观察这个角度是否延迟干预不负有心人。显然,增加的影响因素不单纯依靠干预类型[19]和额外的因素,如新颖性,患者数据和确认的替代车型列入也是编辑和审稿人的关键决策点。高影响因子期刊上了坚定的声明,使用博莱霉素模型,并声称临床相关研究时,在治疗阶段开始治疗可能,但是,在从预防转移焦点到治疗策略非常有帮助的,只会被视为出版。此外,在分析的治疗策略的新化合物高质量假设驱动的研究不应该被拒绝仅基于缺乏效力和甚至可以用上面的预防性研究显著差异研究优先。
候选的新的化合物在临床前动物模型例行评估发起的临床试验之前。因此,它是相当令人惊讶中KOLB等。[18]表明,IPF绝大多数临床试验(73.1%),缺乏从博莱霉素模型支持证据。乍一看,这表明,临床试验的设计师们在博莱霉素模型的预测值有限的信念和基于其它考虑选择自己的目标。然而重要的是,大部分已经虽然没有使用同一种药物在临床试验中使用的博莱霉素模型评估在IPF靶蛋白或途径的临床试验的干预措施。例如,内皮素受体已经被广泛地在博莱霉素模型和具体拮抗剂探索,像塞塔[20]和波生坦[21],限制博莱霉素致肺纤维化。基于这些结果,内皮素受体拮抗剂波生坦,安倍生坦和马西已经在临床试验[一直奉行22,23]。虽然后者确实没有在博莱霉素模型来分析,他们的目标是基于在博莱霉素模型的临床前结果明显标识。因此,它似乎是最新颖的化合物并没有在博莱霉素模型进行了分析,但多数指标已经前进到临床试验之前,在这个临床前模型研究。总体而言,从博莱霉素模型的临床前数据似乎在目标选择关键和最优化和正确使用博来霉素模型因此在药物开发用于治疗IPF势在必行。
为了促进药物开发IPF和提高临床前动物实验翻译到临床实践中,从预防转向治疗策略是很重要的,但可能是不够的。通过随机,分配隐藏和致盲结果评估减少偏差降低效果大小[24]和避免这些偏见,将有助于翻译为人类造福试点工作[25]。包括和报告多个端点,相应的统计分析和支持体外和/或患者数据显然还必须[26],但大多数可以通过替代,更稳健的模式,更好地反映人体IPF [发展来获得17]。特别是,概括缓慢发病,进展无自然消退,如在博莱霉素模型中观察到的模型,将不胜感激。只要这样的模型,然而,不可用,优化博莱霉素模型是我们能够在这个特殊的时刻做到最好。由于纤维化开始于博莱霉素滴注后第7天,应考虑到进一步延误病情,直到确立纤维化的时间。这将是值得调查是否博莱霉素滴注后约10天开始治疗的治疗可能新药临床实践中进一步获益翻译。
强调新药的IPF潜在的临床疗效应当采用治疗策略并不意味着敲除动物或早期预防性干预不应该再追求探索。虽然这些研究缺乏直接的临床意义,他们可以提供重要的洞察生物学基本急性肺损伤,伤口愈合和再生缺陷。特别是,敲除动物是在确定基因的功能对于没有药理选项可用[相关27,28]。Ťo fully appreciate the importance of the gene/intervention, it is, however, imperative to thoroughly characterise the animals during disease progression, and only analysing fibrosis at (for instance) the 2 week time point does not suffice. Only in the case that initial bleomycin-induced injury and subsequent inflammation are also assessed, one could appreciate the function of the targeted gene. Identified genes/interventions that diminish fibrosis without affecting initial injury and inflammation should be further pursued using a therapeutic treatment strategy (for interventions) or in alternative models (for knockout animals) before eventual translation to clinical trials.
总之,在博莱霉素致肺纤维化模型干预的时机是瞄准了临床前研究翻译成临床实践时的一个关键因素。ķOLB等。[18]将被称赞为他们的全面文献回顾和自身的不断努力提高临床前研究在IPF质量。倡导在临床前研究小组使用的治疗策略,可能会促进药物的开发,为医生提供更好的工具来治疗病人的这种破坏性疾病。We look forward to the next systematic review in about 10 years and hope the scientific community has embraced the message and that all studies focusing on the identification of novel treatment modalities for IPF use a therapeutic treatment strategy. Let us all remember that although publishing is key for scientists, clinical relevance should always prevail in preclinical scientific research.
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脚注
利益冲突:正达斯贝克已经没有透露。
利益冲突:J.W.Duitman有没有透露。
- 收到2020年3月23日。
- 公认2020年3月27日。
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