摘要
2012年6月，美国国家神经障碍和中风研究所召集了主要利益攸关方，讨论如何在拨款申请和出版物中改进动物研究的报告方法。研讨会的主要建议是，至少研究应该报告样本量估计，是否以及如何随机化动物，研究人员是否对治疗视而不见，以及数据处理。我们认识到，要实现报告质量的有意义的改善，需要研究人员、审稿人、资助机构和期刊编辑的共同努力。要求更好的动物研究报告将提高人们对严格研究设计的重要性的认识，以加速科学进步。
主要的
知识的传播是推动科学进步的引擎。由于研究进展主要取决于以前的观察结果，因此有必要充分详细地报告研究结果，以便科学界、研究资助机构和疾病宣传组织评估以前发现的可靠性。许多出版物已经提请人们注意报告缺乏透明度，然而生命科学研究，特别是动物研究，仍然经常缺乏关于实验的设计、实施和分析的充分报告。为了制定一项解决这一关键问题的计划，美国国家神经疾病和中风研究所(nds)召集了来自资助机构的学术研究人员和教育工作者、评论家、期刊编辑和代表，疾病宣传团体和制药业讨论报告不足的原因以及如何解决。会议的具体目标是提出建议，以改进如何在手稿和拨款申请中报告动物研究的结果。人们普遍认为:(1)报道不佳，通常与糟糕的实验设计有关，是生命科学领域的一个重大问题;(2)在动物实验结果报告中存在一套核心的研究参数;(3)包括资助机构和期刊在内的所有利益攸关方共同努力，将有必要在整个研究界传播和实施最佳报告实践。在这里，我们描述了会议的动力和产生的具体建议。
报告方法普遍存在缺陷
在生命科学中，动物被用来阐明正常的生物学，以提高对疾病发病机制的理解，并发展治疗干预。动物模型是有价值的，只要使用它们的实验是精心设计、解释和报道的。最近的几篇文章、评论和社论强调，不充分的实验报告可能导致这些研究无法解释和难以复制1 - 8．例如，通过nids资助的项目复制脊髓损伤研究，发现许多研究无法复制，因为实验设计的描述不完整或不准确，特别是如何将动物随机分配到不同的测试组，讨论了动物磨损和排除的分组制定和描述7．对100篇发表的文章的回顾癌症研究2010年，只有28%的论文报告说，动物被随机分配到治疗组，只有2%的论文报告说，观察者对治疗是盲目的，没有一篇论文说明了用于确定每组动物数量的方法，这是避免错误结果所必需的2．此外，对数百项在中风、帕金森病和多发性硬化症动物模型中进行的研究的分析也显示，在报告关键方法学参数方面存在缺陷，可能会导致偏倚6.同样，对76项高影响（引用次数超过500次）动物研究的审查表明，这些出版物缺乏对关键方法学信息的描述，从而无法对研究结果做出明智的判断8．动物研究设计报告中的这些缺陷显然是普遍存在的，这引起了人们的关注，即这些研究的审查者不能充分识别实验设计和/或数据分析中的潜在局限性，从而限制了这些发现的益处。
一些报道欠佳的研究事实上可能是精心设计和实施的，但分析表明，报告不足与夸大的结果相关9，10，11，12，13. 由于研究人员试图理解基于动物研究阳性结果的多项临床试验最终失败的原因，与研究设计不充分有关的问题在中风研究界很早就出现了。当然，问题的一部分在于，没有任何动物模型能够完全再现人类中风的所有特征。然而，也很明显，许多困难源于临床前研究缺乏严格的方法，而这些研究没有得到充分的报告14. 例如，对自由基清除剂NXY-059在缺血性卒中模型中的疗效进行系统回顾和荟萃分析的研究表明，包括随机化、隐藏组分配信息的出版物，与缺乏该信息的研究相比，NXY-059对结果的盲法评估报告的效应大小明显更小9．在某些情况下，一系列设计不佳的研究，被不充分的报告所掩盖，总的来说，可能错误地成为大型、昂贵和最终不成功的临床试验的科学依据。这些试验可能会不必要地使患者接触到潜在的有害制剂，阻止这些患者参加其他可能有效制剂的试验，并消耗本来可以更有效地利用的宝贵资源和精力。
随机化和致盲
研究者在设计、进行和解释实验时所做的选择可能会引入偏差，导致假阳性结果。许多人强调随机化和盲法作为减少偏见的手段的重要性6，20，21，22，26然而，在临床前研究中，对研究设计的这些方面的报告不足仍然很普遍。报告动物在各研究组中的分配、治疗和处理是否相同很重要。还需要报告对照动物的选择和来源，包括它们是否是test组。最佳实践还应包括向各实验组报告动物随机化方法，以及随机（或适当阻断）样本处理和数据收集。注意这些细节将避免将批次效应误认为治疗效应（例如，将大型研究中的样本分成多个批次，然后分别进行处理）。研究人员还应报告照料动物和进行实验的个人是否对分配顺序不知情，是否对群体分配不知情，以及在可能的情况下，评估、测量或量化实验结果的人员是否对干预不知情。
样本大小的估计
尽量减少在研究中使用动物不仅是世界各地资助机构的要求，也是一种道德义务。然而，在动物数量不足的情况下进行动力不足的实验是不道德的，这些实验几乎没有发现组间有意义差异的前景。此外，在较小的研究中，阳性预测值较低，可能会出现假阳性结果，导致在建立在错误结果基础上的后续研究中不必要地使用动物27．样本量不足的研究也可能提供假阴性结果，从而未发现潜在的重要发现。由于这些原因，报告每组使用了多少动物以及使用了什么统计方法来确定这个数字是至关重要的。
数据处理
与数据处理相关的常见做法也可能导致假阳性，包括临时数据分析28,特别的排除数据29，回顾性主要终点选择30.、伪复制31以及小的效应量32．
临时数据分析
调查人员收集一些数据并进行临时数据分析的情况并不少见。如果结果在统计学上显著支持工作假设，则终止研究并撰写论文。如果结果看起来“有希望”，但在统计上不显著，则收集额外的数据。这被称为“预先确定的抽样”，可能会导致较高的假阳性率28，29．因此，应事先确定样本大小和停止数据收集的规则，并适当报告。应该避免计划外的中期分析，这可能会夸大假阳性结果，并需要揭开分配代码的面纱。然而，如果有临时分析，这些应该在出版物中报告。
特别的排除数据
动物研究通常是复杂的，异常值并不罕见。根据结果(例如，健康状况、与其他数据的不同)决定是否包括或排除特定动物，可能会影响研究结果。因此，纳入和排除数据的规则应该有前瞻性地定义并报告。同样重要的是，报告所有参与实验的动物是否都完成了实验，或者是否被移走了，如果是，原因是什么。组间的差异磨耗会引起偏差。例如，如果一种治疗方法杀死了最弱或受影响最严重的动物，而这些动物的命运没有被报告，那么这种治疗方法可能看起来是有效的。此外，重要的是报告在分析前是否有数据被删除，以及该数据被排除的原因。
回顾性主要终点选择
众所周知，对多个端点的评估和/或对多个时间点的单个端点的评估会放大i型错误(假阳性结果)。30.. 然而，研究人员仅在数据分析后选择主要终点并不罕见。通过在进行研究之前指定主要终点、评估终点的时间和分析方法，可以避免此类实践产生的假阳性结论。次要终点的重要发现可以也应该报告，但应描述为探索性的。如果要评估多个终点，则应采用适当的统计校正来控制I型误差，如Bonferroni校正30.，33．
伪复制
在考虑样本量确定和实验设计时，需要考虑伪复制问题31．技术复制和生物复制之间有一个明确的区别，但经常被误解或误解。例如，在分析污染物对生殖健康的影响时，从一窝幼崽中多次取样，无论量化了多少窝配偶，只能提供单一生物复制的数据。在许多动物实验中，当对某些干预反应的生物变异是值得关注的变量时，分析来自多窝动物的样本是必要的。评估单位是可对所涉干预进行独立管理的最小单位(动物、笼、窝)34．
小尺度效应
一个统计上显著的结果并不能提供关于效应大小的信息，因此并不一定意味着这个效应是可靠的，这可以解释某些研究的低重现性35．因此，报告结果是否被重复证实，最好是在一系列的条件下，证明效果的稳健性是鼓励的。此外，报告特定实验的进行频率，作为一种控制只发表最佳结果的普遍趋势的手段，将加强实验结果的有效性。为此目的，应在拨款申请中为精心设计和动力的动物研究编列预算，资助机构应酌情考虑支持重复研究。
关于探索性实验的一个重要说明
在大多数情况下，这些最佳实践并不适用于寻找实验组之间可能差异的早期观察实验。这种探索性测试通常使用小样本量进行，没有主要结果，通常是无盲的。然而，由于这样的实验很可能受到上述许多限制，它们应该被视为产生假设的实验，并据此进行解释。研究探索阶段产生的潜在发现应得到后续的假设检验实验的支持，这些实验应考虑并充分报告上述详细的核心标准(箱1）.
实现之路
提高报告的透明度和质量不可能由单一的一方实现，而是需要所有利益攸关方的合作，包括调查人员、审查人员、资助机构和期刊。呼吁研究人员提供拨款申请和手稿中描述的动物实验设计、执行和分析的关键信息，并鼓励审稿人在他们的评估中考虑这些问题，随着时间的推移，将提高临床前研究的质量和预测价值。实现这一目标的潜在策略可以从临床试验界采用，他们也面临报告不良和相关偏倚的问题。有证据表明，如果临床试验缺乏方法的严谨性，就可能产生有偏差的结果36，37，38，39，40，41导致了随机临床试验CONSORT指南的制定和实施（以及其他指南）这些指南要求作者报告他们的研究是否以及如何进行盲法和随机试验，如何确定样本量，数据是否因损耗或排除而丢失，并提供有关其他重要实验参数的信息42，43，44．重要的是，该指南提高了采用它们的期刊的临床研究报告的透明度45，46，47，48．从观察中可以推断出这种指导原则的力量的其他证据，尽管很少有动物研究报告随机化、盲法或样本大小确定，但大多数描述了遵守动物法规，这是期刊所要求的6，8，9，49，50．
作为第一步，我们建议资助机构和期刊向评审员提供有关动物研究设计核心特征的明确指导（见箱1）.目的不是规定或禁止，而是描述在评估一项研究的适当性时应例行考虑的最低标准集。这样的指导将使稿件审稿人和资助申请的工作更容易，他们自愿贡献自己的时间，往往是超负荷的。此外，应鼓励研究人员和审稿人参考已发表的通用和模型特定指南进行设计在活的有机体内动物实验6，20，21，22，23，24，25，26，51，52．协助审稿人、编辑和资助机构确保申请书和稿件包含足够的核心报告建议信息(箱1)，作者可被要求在提交材料时随附的标准化表格中附加相关信息。此表单可以简单到一个复选框，指示关键报告标准所在的页面。临床研究期刊目前使用这种形式。
除了上述建议的措施外，解决发表偏倚问题将大大促进知识的更好传播，发表偏倚现象是表明负面结果的研究很少53，54，55，56，57，58，59，60，61，62. 报告中的这种缺陷导致调查人员不必要地重复类似的研究，而不知道以前的努力59，60．人们普遍认为，科学界、推广委员会、资助机构和期刊都喜欢积极的结果，这种印象可能会导致偏见63．可能的解决方案包括激励研究人员发表负面结果，支持独立复制的研究，鼓励期刊发表更多报告负面结果的研究，创建负面结果数据库(类似于http://ClinicalTrials.gov/)，并将原始数据与出版物联系起来。
改变不会在一夜之间发生。训练科学家正确设计和充分报道动物研究的重要性怎么强调也不过分。对于生物医学研究的新手和老手来说，集中于实验设计关键特征的培训和教育应该是一个持续的过程。对更好的研究设计报告的关注应在主要会议上进行沟通，引起审稿人、编辑和资助者的注意，应由同行评审期刊的出版商要求，并纳入研究生和博士后学生的培训计划。此外，良好的指导对发展这些技能至关重要，应该受到鼓励和奖励。严格的实验设计和充分的报告需要全面强调，并在美国国家卫生研究院(NIH)和其他资助机构授予的培训拨款中加以监督。专业团体也可以通过在各自的社区中强调这一问题发挥重要作用。
一个重要的质量把关人仍然是对赠款申请和期刊手稿的同行审查。因此，我们呼吁资助机构和出版团体采取行动，加强方法严谨和报告的重要性。NINDS已经开始采取措施促进临床前治疗发展研究的最佳实践。2011年，《国家卫生研究院指南》中发布了一份通知，鼓励科学界在其拨款申请中解决上述问题，同时说明拟议的项目及其所依据的支持数据(http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-NS-11-023.html）.一项设计良好的研究应考虑的要点列于nds网站(http://www.ninds.nih.gov/funding/transparency_in_reporting_guidance.pdf)。此外，NINDS科学审查处审查的申请的审查人员被提醒注意这些问题，并要求仔细注意拟议项目的科学前提。
我们相信，改善动物研究的报道方式将提高人们对严谨研究设计重要性的认识。这种意识的提高将加速科学进步和新疗法的发展。
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确认
由研究所资助的。
作者信息
从属关系
贡献
R.F.，A.K.G.，S.C.L.，J.D.P.，S.D.S.，U.U.和W.K.组织了研讨会。R.B.D.，S.E.L.，S.C.L.，M.R.M.和S.D.S.撰写了手稿。所有作者都参加了研讨会并对手稿的编辑做出了贡献。
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
两位作者宣称没有相互竞争的经济利益。
权利和权限
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关于这篇文章
引用这篇文章
兰迪斯，S.，阿马拉，S.，阿萨杜拉，K。et al。呼吁透明报告，以优化临床前研究的预测价值。自然490年,187 - 191(2012)。https://doi.org/10.1038/nature11556
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