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Antifibrotic治疗特发性肺纤维化:时间治疗

呼吸系统的研究体积20.文章编号:205年(2019年)引用这篇文章

文摘

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性疾病的预后。未经处理的IPF患者的平均预期寿命只有3到4年。用力肺活量(FVC)下降IPF患者似乎几乎线性的,保存完好的FVC患者在基线经历相同的下降率FVC更先进的疾病患者。两个antifibrotic疗法已经被批准用于治疗IPF: nintedanib pirfenidone。这些药物缓慢下降,肺功能,减少急性呼吸道恶化的风险,这与很高的发病率和死亡率。单个临床试验没有动力显示减少死亡率,但汇集来自临床试验数据的分析,以及观察性研究,表明antifibrotic疗法提高寿命。尽管如此,许多IPF患者仍未经处理的。在许多情况下,这是因为医生认为这种疾病是稳定的,所以并不保证治疗,或者有潜在副作用的担忧antifibrotic药物。仍然有需要教育位肺脏IPF是进步的,不可逆转的和致命的疾病,及时的治疗是至关重要的保护患者的肺功能和改善结果。大多数人可以容忍antifibrotic疗法和剂量调整已被证明是有效地减少副作用不影响疗效。 In addition to anti-fibrotic therapies, individuals with IPF benefit from a holistic approach to their care that includes symptom management and supportive care tailored to the needs of the individual. An animation illustrating the themes covered in this article will be available at:http://www.usscicomms.com/respiratory/maher/treatment-of-IPF。

背景

IPF是一个进步,最终致命的间质性肺病(ILD)的特点是放射和/或通常的间质性肺炎的病理结果(1]。IPF预后很差,平均预期寿命不接受antifibrotic治疗的病人只有3到4年2,3(图。1)。随着病情的发展,肺功能下降,伴随着呼吸困难恶化和功能能力和生活质量的恶化4,5,6]。IPF急性加重(呼吸道恶化的证据新的双边毛玻璃不透明或整合在CT)过程中随时可能发生的疾病,涉及很高的死亡率7]。大多数的IPF患者死于急性恶化或呼吸衰竭(8,9]。本文将描述IPF的渐进性质和antifibrotic疗法的效用,重点是早期治疗的重要性。

图1
图1

kaplan meier事件IPF患者的生存分析(3]。以人群为基础的研究所有事件例IPF在英国确定使用广泛的病例定义基于诊断代码。转载许可人,从发病率、患病率、和特发性肺纤维化患者的生存在英国,强人et al ., 35岁,2018;允许通过版权税计算中心有限公司

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IPF的临床课程

在疾病进展率变量个体之间,最终在所有IPF患者肺功能下降。数据从一个单中心研究基于日常手持肺量测定法与IPF显示表明,大多数人用力肺活量(FVC)下降,只有8%的患者显示稳定FVC超过1年(无花果。2)[10]。在IPF患者进行临床试验的结果和轻度或中度障碍在肺功能基线显示平均每年损失150 - 200毫升FVC在安慰剂治疗患者11]。重要的是要记住,FVC的基线相对保存并不表明FVC将保持稳定在不久的将来12,13,14]。INPULSIS的安慰剂组试验的数据表明,受试者FVC > 90%预测基线经历相同的FVC在第二年下降对象保存完好的FVC较低(224.6 vs−−223.6毫升/年)(图3与FVC > 90%), 2.8%的人预测在基线经历急性恶化明年内(13]。

图2
figure2

下降FVC IPF患者基于每日回家肺量测定法(10]。线性回归直线对每一个主题是基于基线之间的所有数据获得和365天没有污名。FVC、用力肺活量。美国胸科学会的允许转载。版权©2018美国胸科学会。罗素,et al . 2016。每天回家肺量测定法:一个有效的工具来检测特发性肺纤维化的进展。地中海是J和保健194:989 - 97。美国呼吸和重症监护医学杂志的一个官方的美国胸腔学会》杂志上

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图3
图3

下降与基线FVC > 90%受试者的FVC和≤90%预测nintedanib [INPULSIS试验的13]。误差线显示了标准误差。FVC、用力肺活量。转载许可的胸腔,从Nintedanib特发性肺纤维化患者肺容积保存,科尔布et al ., 72年,2017;允许通过版权税计算中心有限公司

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antifibrotic疗法的好处

在美国,欧洲和许多其他国家一样,两种药物被批准用于治疗IPF: nintedanib pirfenidone。体外研究表明,通过抑制信号通过酪氨酸激酶介导,nintedanib抑制纤维化的基本流程,如招聘、成纤维细胞和纤维细胞的增殖和分化以及细胞外基质的沉积(15]。肝纤维化动物模型的数据表明,nintedanib也可能行为规范化扭曲的肺部微血管结构(16]。的作用机制pirfenidone不太明确,目标仍然是未知的,但非临床研究表明,它能抑制pro-fibrotic行为在成纤维细胞和纤维细胞(17,18]。

临床试验表明,nintedanib和pirfenidone减少IPF患者肺功能的下降(19,20.,21],一致的影响基线FVC的光谱研究预测(FVC > 50%)和子组的年龄,种族,性别,和伴随的药物的使用(13,22,23,24,25(图。4)。III期INPULSIS和提升试验表明,在受试者患有轻度或中度FVC障碍基线,nintedanib FVC和pirfenidone降低的速率下降了大约50%治疗1年(20.,21]。进一步的数据开放的延伸INPULSIS试验,INPULSIS-ON,表明nintedanib有持续的影响在减少肺功能下降超过4年的治疗(无花果。5)[26]。最近的证据从INSTAGE试验表明nintedanib FVC下降也有类似的影响在气体交换对象有严重缺陷(DL有限公司≤35%)在基线预测那些欠发达疾病(27]。虽然单个临床试验没有动力显示显著影响急性发作和死亡率,有越来越多的证据表明nintedanib pirfenidone减少急性恶化的风险在肺功能(28,29日),提高预期寿命(4,24,30.,31日,32,33,34,35,36,37通过减少IPF进展的速度)。

图4
装具

标准化治疗pirfenidone与安慰剂对FVC %的变化的影响的基础上预测了从基线到1年汇集的数据容量和提升试验(N= 1247)[24]。6分钟步行试验的距离6随钻测量;DLco,扩散能力的肺一氧化碳;FEV1在1 s,用力呼气量;FVC、用力肺活量。误差线显示95%置信区间。复制的许可©2018人队。欧洲呼吸杂志》2016年1月,47 (1)243 - 253;DOI:https://doi.org/10.1183/13993003.00026 - 2015。这种材料还未发布前审查;因此欧洲呼吸学会可能不会负责188bet官网地址任何错误、遗漏或错误,或对任何由此产生的后果由内容

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图5
figure5

年率下降FVC的INPULSIS试验及其开放扩展INPULSIS-ON [26]。年增长率下降FVC超过52周在INPULSIS-ON INPULSIS和超过192周。病人nintedanib INPULSIS-ON持续nintedanib INPULSIS试验。服用安慰剂的患者在一个INPULSIS审判在INPULSIS-ON nintedanib发起。误差线显示了标准误差。FVC、用力肺活量。转载许可的柳叶刀和地中海,从长期治疗特发性肺纤维化患者nintedanib:结果从INPULSIS-ON, et al .,伽马安基丁酸doi:https://doi.org/10.1016/s2213 - 2600 (18) 30339 - 4,2018;允许通过版权税计算中心有限公司

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无论是nintedanib还是pirfenidone已被证明在大型临床试验提供重要的缓解呼吸困难,咳嗽,或与IPF相关生活质量的障碍。目前尚不清楚是否这是因为antifibrotic治疗对症状没有有意义的影响,或者因为这些试验进行了轻/中度损伤患者在基线和肺功能只持续了一年。观测数据从临床实践表明,antifibrotic治疗可以提供一定程度的缓解症状(38]。从临床试验数据39,40和病人注册5,41]表明,更大的FVC恶化与更大的恶化与健康有关的生活质量评估使用patient-reported结果如圣乔治呼吸问卷(SGRQ),加州大学圣地亚哥气短问卷(UCSD-SOBQ)和咳嗽和痰液的咳嗽域评估问卷(CASA-Q)(图。6)。FVC的恶化也与减少患者的运动能力(42,43]。这表明在一段时间内,减少FVC下降的速度使用antifibrotic疗法可能会减少个人的症状、功能的速度能力和生活质量恶化。此外,FVC下降之间的关系和HRQL IPF患者不太可能是线性的,这样相同的绝对减少FVC下降对生活质量有更大的影响在病程当病人生理储备减少剩余的重大损失后肺体积和气体交换的能力。

图6
figure6

从基线变化SGRQ总得分和领域(A)和UCSD-SOBQ得分(B)在52周的子组FVC %的变化预测在52周INPULSIS试验(40]。SGRQ圣乔治呼吸问卷;UCSD-SOBQ,加州大学圣地亚哥气短问卷;FVC、用力肺活量

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IPF的及时治疗的重要性

IPF诊断常常是延迟由于误诊,症状通常被归因于更常见的慢性阻塞性肺病、哮喘、或心脏疾病,导致后期推荐专家中心(6,36,44,45]。这意味着当一个病人接受IPF的诊断,他们的肺功能会下降一段时间。值得注意的是,由于对FVC预测值计算(根据病人的年龄、身高和体重),有些病人会有超过100%的FVC预测前肺功能开始下降。因此不能认为病人,例如,一个FVC的90%预计在诊断肺容积的尚未遭受了重大损失。共病肺气肿的存在也可能导致FVC被人为地高于仅是如果病人IPF (46]。

尽管提供antifibrotic疗法增加(36IPF患者),它们的使用是非常普遍的。来自欧洲和美国的数据显示,只有约60%的IPF患者正在接受nintedanib或pirfenidone [47,48,49,50,51,52]。原因IPF患者不接受antifibrotic治疗包括认知的医生,病人的病是“温和的”或“稳定”,所以并不保证治疗,IPF诊断缺乏信心,访问/报销问题和担忧antifibrotic药物的不良反应(47,48(图。7)。最近的一项国际调查的位肺脏和病人发现近四分之一的位肺脏更关心药物治疗的副作用比疾病进展的风险,而病人报告说,他们想要更多的信息关于他们的疾病的预后和药物治疗方案,预防疾病进展,更关心比避免药物副作用(48]。有趣的是,只有57%的受访病人回忆起被告知在他们最初访问IPF进步,和不到一半回忆了解治疗方案。位肺脏等> 4个月在诊断和治疗开始在大多数IPF患者少舒适与病人讨论疾病的预后,少相信antifibrotic药物的疗效比位肺脏发起antifibrotic治疗大多数病人在4个月的诊断。这表明IPF患者可能是先进的护理训练位肺脏更好地理解之间的平衡的风险和益处antifibrotic治疗和如何和他们的病人交流IPF的进步,总是致命的性质和潜在价值antifibrotic疗法。

图7
figure7

原因与“温和”IPF位肺脏没有治疗在国际调查48]。*p< 0.05。。IPF被定义为“轻度”的医生。b。医生监控大多数IPF患者> 4个月后开始治疗前诊断。c。医生发起antifibrotic治疗的4个月内诊断大多数IPF患者。不错,国家健康和保健研究所(在英国)。数据从胸腔的调查加拿大、法国、德国、意大利、西班牙和英国。转载许可的呼吸,从识别障碍特发性肺纤维化治疗:一项调查病人和医生的观点,马赫et al ., doi:https://doi.org/10.1159/000490667,2018;允许通过版权税计算中心有限公司

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IPF的及时的治疗是至关重要的保护患者的肺功能,减少急性发作的风险和改善结果。可以说,antifibrotic治疗应该在所有IPF患者因为疾病的个体无法预测在诊断和治疗的总体预后IPF是惨淡的。医生向病人解释的关键作用,药物治疗的目的是减缓疾病的进展和下降,FVC服用一种药物可能不会显示治疗的失败。虽然一小部分病人可能做出明智的决定不进行治疗,医生需要确保病人做出这一决定是基于了解IPF是进步的,不可逆转的和致命的疾病的早期干预可以改善的结果。

管理antifibrotic疗法的副作用

Antifibrotic疗法与胃肠道不良事件(26,53,54,55]。nintedanib最常见的副作用是腹泻,据报道在62.4%的受试者接受nintedanib相比之下,18.4%的受试者给予安慰剂,INPULSIS试验,但导致只有4.4%的永久中止治疗nintedanib集团(53]。Pirfenidone常伴有恶心和食欲下降比与腹泻54,55并建议在饭后或胃肠道问题降到最低。Pirfenidone也与皮疹和光敏性有关,所以应该建议患者尽量减少暴露在太阳和越高的要素使用防晒用品。nintedanib和pirfenidone肝酶与海拔高度有关。几乎没有什么可用的数据联合治疗的耐受性和nintedanib pirfenidone,但似乎有一个不良事件概要文件符合个人的药物(56,57]。

管理时可能发生的副作用antifibrotic治疗帮助患者继续治疗是很重要的。剂量调整,通过治疗中断和剂量减少,和症状缓解胃肠道不良事件使用足够的水化和洛派丁胺等药物,建议管理的副作用。重要的是,剂量调整了管理在临床试验中没有副作用减少治疗在降低肺功能下降的好处58,59]。大多数病人都能够容忍antifibrotic治疗,停药由于不良事件随时间减少59,60]。病人理解教育是关键antifibrotic治疗在降低疾病进展的作用,这样他们就可以做出明智的评估治疗的好处的上下文中可能出现的副作用。

其他疗法用于IPF患者

最新的国际治疗指南推荐给一个条件使用抗酸药物IPF患者和无症状性胃食管反流病(GERD) [31日]。然而,没有来自随机对照试验的证据支持这个建议和抗酸药物在治疗IPF的价值仍然是争论的主题(61年]。因果分析的数据从大型随机对照试验显示没有好处的抗酸药物在减少FVC下降与IPF科目,并表明,使用这种药物可能会增加感染的风险和急性加重(25,28,62年]。这是否风险增加是由于抗酸药物允许的细菌易位上消化道进入肺部,或仅仅是反映了更大的疾病严重性IPF患者服用这些药物仍不清楚。西地那非治疗已被调查的IPF患者严重受损的两个临床试验中气体交换:与安慰剂STEP-IPF [63年),结合nintedanib与nintedanib独自在INSTAGE试验(27]。在这些试验中,主要终点是不满足,但是探索性分析的二次端点建议西地那非的潜在好处;西地那非的进一步试验结合pirfenidone IPF患者,严重受损的气体交换(NCT02951429)正在进行。其他疗法常用于治疗IPF(例如n -乙酰半胱氨酸常类固醇,支气管扩张剂)没有被证明在放缓功效IPF的进展。三联疗法与强的松、咪唑硫嘌呤和防治作用(但不是单独防治)PANTHER-IPF试验所示是有害的IPF患者(64年,65年]。

一个整体的IPF的管理方法

除了anti-fibrotic疗法,IPF患者受益于整体护理方法,包括肺康复,症状管理,教育和支持,接种疫苗,并存病的管理,补充氧气对于那些血氧不足,和姑息治疗的病人和他们的照顾者的需求(66年,67年,68年]。肺移植是一个选择少数的IPF患者应该移植评估和病人的早期阶段疾病的几率最大化满足合格标准。招收患者的可能性为临床实验治疗的临床试验也应该被认为是处于初期阶段。

结论

虽然病程为个体无法预测诊断、IPF是一种不可避免的进步疾病预后很差。IPF的及时的治疗是至关重要的保护个人的肺功能,减少急性发作的风险和改善结果。位肺脏可能不愿启动antifibrotic疗法的IPF患者肺功能似乎是稳定的;不过他们有义务向病人解释疾病是进步的,治疗方法是可用的,进展缓慢,但不能逆转纤维化或改善呼吸困难,一旦发生发展。医生也有一个关键的角色在帮助病人管理的副作用antifibrotic疗法通过教育和剂量调整,从而使他们能够获得长期治疗的优势。

可用性的数据和材料

不适用。

缩写

CASA-Q:

咳嗽和痰评估问卷

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

FVC:

用力肺活量

GERD:

胃食管返流疾病

HRCT:

高分辨率计算机断层扫描

ILD:

间质性肺病

IPF:

特发性肺纤维化

好:

国家健康研究所和护理

SGRQ:

圣乔治呼吸问卷

UCSD-SOBQ:

加州大学圣地亚哥气短的问卷

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确认

写作提供的支持是温迪·莫里斯,MSc, FleishmanHillard的问,伦敦,英国,简约而由勃林格殷格翰集团制药,Inc . (BIPI)。勃林格殷格翰集团是有机会回顾手稿为医学和科学的准确性以及知识产权方面的考虑。

资金

这篇文章页面处理费用由勃林格殷格翰集团制药、Inc .作者没有收到直接薪酬相关的发展这个手稿。

作者信息

从属关系

  1. 国立卫生研究所呼吸临床研究设施,皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会,悉尼街,伦敦,英国SW3 6 np

    托比·m·马赫

  2. 纤维化研究小组,国家心肺研究所,帝国理工学院凯尔街,伦敦,英国SW3 6光年

    托比·m·马赫

  3. 部分肺与危重病医学,芝加哥大学的芝加哥,美国

    玛丽·e·Strek

作者
  1. 托比·m·马赫
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  2. 玛丽·e·Strek
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贡献

两位作者满足标准作者推荐的国际医学期刊编辑委员会(IC188bet手机版188bet手机版MJE)。两位作者参与起草文章的阅读和批准了最终版本。

相应的作者

对应到托比·m·马赫。

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Maher T.M.,Strek, M.E. Antifibrotic therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: time to treat.和物20.205 (2019)。https://doi.org/10.1186/s12931 - 019 - 1161 - 4

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