文摘
欧洲呼吸188bet官网地址协会(人)/欧洲协会心胸外科(est) /欧洲心胸外科协会(EACTS) /欧洲社会对放射治疗和肿瘤(ESTRO)工作小组召集了专家更新之前的2009人队/恶性胸膜间皮瘤的est序列管理指南(MPM),一种罕见的癌症与全球贫困的结果,在系统回顾2009 - 2018年的文学。证据的分级评价使用建议,评估、开发和评价的方法。证据的合成进行了探讨和建议由这个多学科专家组制定。诊断:胸膜活检仍然是黄金标准确认诊断,通常通过胸腔镜但偶尔通过图像引导经皮穿刺活检在胸膜联合或表现不佳的情况下状态。病理:标准染色程序不足∼10%的情况下,证明使用特定的标记,包括BAP-1和CDKN2A(p16)从MPM分离的非典型间皮的扩散。分段:没有一个统一的、健壮的和验证分期系统,我们建议使用最近的2016 8日TNM分类(肿瘤、节点转移),pre-therapeutic评估算法。监控:病人的性能状况、组织学亚型和肿瘤体积是主要的预后因素的临床常规MPM管理的重要性。其他潜在的参数应记录在基线和在临床试验报告。治疗:治疗(化疗)MPM患者的疗效有限,只有选定的候选激进手术的病人。新的有前景的靶向治疗,免疫疗法和策略了。因为有限的数据的最佳组合治疗,我们强调病人被认为是候选人多通道的方法,包括根治手术,应该在MPM-dedicated中心治疗作为临床试验的一部分。
文摘
欧洲专家工作组提出了更新和实用的指导方针在恶性胸膜间皮瘤的常规管理,系统回顾2009 - 2018后文学(年级),包括新的有前途的治疗方法和策略http://bit.ly/38876ta
介绍
恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种罕见的肿瘤,已经成为世界卫生问题由于其预后不良和发病率增加,很大程度上是由于之前石棉暴露。然而,有显著改善的知识MPM近年来发病机制,导致新的潜在的药物和策略(1,2]。此外,最近从试验结果与多模式治疗或靶向治疗等创新药物或免疫疗法为MPM患者带来了新的希望3]。
最佳治疗MPM此前还没有定义良好和最近从英国胸学会了有价值的指导方针4),美国临床肿瘤学会(5),美国国家综合癌症网络(机构)6)和欧洲医学肿瘤学学会(7)回顾了类似发表证据并得出了不同的结论和建议。这个工作组是由欧洲呼吸协会(ERS)与欧洲合作协会心胸外科(est),欧洲188bet官网地址协会心胸外科(EACTS)和欧洲社会对放射治疗和肿瘤(ESTRO)。它召集了间皮瘤专家从不同的科学社会更新之前的建议8),目的是为临床医生提供一个清晰的、简洁的最新声明MPM的管理。
方法
这些指导方针的目的是更新之前的人/ MPM的est序列管理临床实践指南8)和专业护理临床医生提供以证据为基础的建议那些想要为病人提供治疗方法基于放疗、手术、治疗(化疗)(一线和救助)或这些方法的组合。asbestos-exposed人群流行病学、病因学、生物标志物和筛选,临床和病理诊断、分期和治疗分配已经概括故事体地和研究重点。
当前联合人/ est序列/ EACTS / ESTRO工作组共同主持了,IO、PMP、GC,包括28个有经验的临床医生在几个学科MPM的管理和研究和一位欧洲肺脏基金会代表(JB)。一个方法学家(博士)确保所有方法需求得到满足。联合主席和专责小组成员讨论了证据和制定建议;方法学家没有参与的发展建议。所有的小组成员都要求披露利益冲突。
2016年11月第一次进行文献检索使用奥维德MEDLINE系统。这项研究是由一个科学图书管理员(VD),寻找经验医学和科学出版物,由医生、专家和治疗胸椎肿瘤,在循证医学训练。奥维德MEDLINE数据库搜索使用OvidSP接口。“人口,干预,比较,结果”(PICO)问题模型的临床问题是用于识别的概念包含在问题,如图所示补充材料(9]。相应的搜索条件被译成医学主题词(网)而言,自由文本关键字和物质或干预(补充材料)的名称。结果从2009年到现在发表的文章有限。这是一个搜索策略决定限制搜索的开始到2009年,在前面的人/ est指南,限制相关的引用,作为一种系统化的搜索文献2008是由前面的特遣部队。引用从MEDLINE出口到参考数据库管理器(尾注)允许删除重复和促进遴选过程由评论家。所有文章检索由合格的图书管理员选择两位作者根据标题和摘要,和最后的选择是由阅读完整的发布,包含由共识决定。这个搜索是辅以检查所选文章的引用和其他文学专家。
文学进行的更新2019年1月为了捕捉随机临床试验相关临床问题。补充图S1显示了一个文献检索的流程图。
我们使用了分级的建议、评估、开发和评估(年级)方法评价证据的质量和制定、编写和年级的大多数建议。GRADEpro指南开发工具软件(麦克马斯特大学,2015;开发的主要证据,汉密尔顿,加拿大)是用于开发证据资料,总结调查结果为每个结果和证据的质量评价的基本原理9]。
证据档案被送到项目组成员进行审查。使用一个迭代过程进行了面对面的共识,通过电话会议,通过电子邮件,建议制定基于以下考虑:理想的平衡(福利)和不良后果(负担,不利影响和成本)的干预,证据的质量,可接受性和可行性。
强烈推荐的干预表明大多数消息灵通的患者会选择干预,而有条件推荐的干预表明消息灵通的病人可能做出不同的选择。
因此,基于广泛的文献搜索MPM(2009 - 2019),作者回答几个问题在这个癌症,更新之前的欧洲指南(8),包括以下PICO问题:
手术
肋膜相比应该部分胸膜切除术,滑石,作为姑息手术患者的症状MPM吗?
应该“激进手术”(包括胸膜外的肺切除术或胸膜切除术/剥外皮)被用于患者MPM吗?
放射治疗
放射治疗应该用于缓解疼痛患者MPM吗?
放射治疗应该用于防止procedure-tract转移(排水网站顶叶播种)患者MPM吗?
患者术后辅助放疗应使用MPM吗?
医疗
应该一线治疗(化疗)组成的铂单独或结合使用培美曲塞在MPM患者?
贝伐单抗应该添加到一线标准(化疗)治疗患者的MPM吗?
靶向治疗应该添加到一线标准(化疗)治疗患者的MPM吗?
免疫治疗应该用作MPM患者的抢救治疗失败的一线标准治疗(化疗)?
多峰性
应该多模式治疗方法(结合多个癌症治疗方法:手术治疗(化疗),放射疗法)治疗(化疗)相比,仅被用于患者MPM吗?
流行病学的间皮瘤
发病率趋势和预测
从出版物调查发病率趋势在世界水平,似乎缺乏数据关于间皮瘤发病率或死亡率很大一部分的世界人口10- - - - - -12),特别是对于国家仍然使用石棉,如在东欧、亚洲、南美洲和非洲大部分地区(13]。从可用的数据,大差距间皮瘤发病率、死亡率和趋势是明显的从国家(补充表S1)[10- - - - - -12,14- - - - - -43]。
间皮瘤发病率是高度相关的模式与石棉引进和使用的模式(14,44)的延迟∼40年由于长时间的潜伏期。据估计,发病高峰在西欧将达到约2020,和流行病学数据支持这些预测(45]。低发病率在亚洲的一些地区和中部或东欧国家与贫穷有关数据对诊断质量认证和注册(46从其他原因)和更高的死亡率。此外,由于长时间的潜伏期,间皮瘤的流行在这些国家可能会在一开始13,14]。
工作组专家认为必要,所有国家建立永久的流行病学监测系统的基础上,详尽的间皮瘤登记情况下在国家层面上。
间皮瘤病因学
石棉暴露
石棉是MPM的主要病原学的代理。石棉是指六硅酸盐矿物可以形成很薄的纤维,分为蛇纹石集团(温石棉)和角闪石的矿物(青石棉、铁石棉、直闪石、透闪石和阳起石)。温石棉肺biopersistent不如闪石。温石棉、铁石棉及青石棉都被广泛用于工业用途。
到目前为止,没有新数据质疑前指南(8:1)石棉暴露剂量反应关系和间皮瘤发生已经证明47];2)然而,它仍然是不可能定义一个阈值的累积暴露在风险没有增加,这意味着任何暴露个人组成一个人口处于危险之中;和3)均值(范围)延迟MPM的石棉暴露是40(15 - 67)年(48]。
职业接触石棉> 80%的病例在男性(占补充表S2)[49- - - - - -52),男性和女性之间的差异由于风险可能是由于家庭53,54]或者环境的影响(补充表S3)[51,52,55- - - - - -74年]。
接触其他细长的矿物颗粒
其他细长的矿物粒子如毛沸石或fluoro-edenite可能参与恶性间皮瘤的病因学(补充表S4)[75年- - - - - -94年),与潜在的环境暴露在不同的国家,如土耳其、美国和墨西哥(95年- - - - - -97年]。
从可用的文学,职业接触耐火陶瓷纤维似乎并没有与MPM的发生(88年,89年]。然而,一些研究已经提出了假说之间的协同效应一氧化碳暴露于石棉和其他合成纤维,即耐火陶瓷纤维或矿棉的纤维(51,98年- - - - - -One hundred.]。
2014年,在人类的数据缺失的情况下,微碳纳米管(MWCNT) 7被国际癌症研究机构(IARC)可能致癌(2 b),而其他类型的碳纳米管没有被列为对人类致癌性(组3)(90年,94年]。最近的实验研究证明了MPM的感应后气管内的滴剂MWCNT的鼠肺(101年,102年]。
遗传素质
家族聚集性的研究报告的间皮瘤病例受试者的风险增加有父母和兄弟姐妹患间皮瘤(103年- - - - - -105年]。这些观察导致识别的遗传因素参与的风险增加的间皮瘤在这些家庭106年- - - - - -112年),即BRCA1-associated生殖系突变的蛋白质(BAP) 1基因,肿瘤抑制基因转录的调制和DNA修复。其他研究试图确定新的位点可能与间皮瘤(111年,113年- - - - - -120年]。
很大一部分的恶性间皮瘤患者携带癌症易感基因的种系突变,尤其是腹膜间皮瘤,最小的石棉暴露,年轻的年龄和第二个癌症诊断(121年,122年]。
这些数据支持临床生殖系基因检测对恶性间皮瘤患者选择和提供一个额外的理由调查恶性间皮瘤的基因通路。
生物标志物和asbestos-exposed人群的筛查
筛查MPM对目标人群会提出许多问题,最有效的工具(s)使用,,首先,这样一个相当罕见的癌症筛查的理由。
胸膜斑和MPM
基于几个共识声明间皮瘤胸膜斑的患病率增加的情况下non-mesothelioma受试者相比,之间的关系的假说胸膜斑和MPM已提高了(126年- - - - - -128年]。然而,由于胸膜斑被认为是石棉暴露的一个标志,这不是令人惊讶的找到这样的协会是具有挑战性的估计之间的独立协会胸膜斑和MPM,考虑到石棉接触是一个强大的“在这个关系。虽然大多数研究都是基于胸片发现胸膜斑、最近,积极和显著的胸膜斑和MPM被发现之间的联系,发现使用计算机断层扫描(CT)扫描,而会计职业接触石棉(129年]。然而,一些作者认为这不能排除胸膜斑只有石棉暴露的标志(128年]。
胸膜斑可能是一个简单的标记之前的石棉暴露;工作组专家认为,没有侵入性诊断过程由于他们的存在是有道理的。然而,CT扫描可以检测(良性)在接触到石棉相关肺部疾病,这可能证明补偿根据国家规定,但也可能是一个标志MPM的风险增加。
研究重点:胸膜斑之间的关系和MPM应该确定在大型国际流行病学研究。CT筛查的有效性asbestos-exposed人群应确定在设计良好的临床试验。
(诊断)生物标志物
提出了几种血液生物标志物对MPM筛查、诊断、预后和后续治疗期间。结果生物标志物应用于人口归纳了用于诊断目的补充表S5(130年- - - - - -152年]。这些标记的性能测试单独或组合的评价和评论发表(153年- - - - - -157年]。一个荟萃分析可溶性mesothelin > 4000患者的诊断价值估计敏感性和特异性为47%和95%,分别为(135年]。一些前瞻性研究主题进行之前暴露于石棉(补充表S6和S7)没能证明任何价值血清mesothelin作为筛查工具在这些人口(158年- - - - - -164年]。模拟现实生活中使用生物标记(补充表S8)发现了一个非常高的假阳性病例数,即使在人口高度暴露于石棉。mesothelin所扮演的角色和其他生物标志物监测响应抗肿瘤治疗目前正在评估的中心。
研究重点:常规测定先前提出的生物标志物在MPM目前没有在诊断验证作用,预后和临床随访(疾病监测)。因此,进一步研究生物标记的作用在这些目标是必需的和高度鼓励。
石棉暴露评估的方法
没有发现明显的变化自从2009人队/ est指南[8]。
MPM的诊断
临床表现
下面的建议从2009人队/ est指南2019年仍然有效,没有任何改变根据2009 - 2017年文献[8]。
MPM通常非特异性的临床表现和阴险,不应单独使用作为诊断标准,甚至在之前的石棉暴露的情况下。
胸部x线摄影通常显示了单侧胸腔积液和/或增厚。胸部x线摄影本身不应该用于MPM的诊断。此外,胸部CT扫描不适合MPM的确诊,但弥漫性或结节性胸膜增厚是暗示的疾病,尤其是涉及纵隔胸膜。胸部CT扫描与静脉注射对比剂(胸膜评价优化)是首选的形态疑似MPM患者的初步评估。正电子发射断层扫描(PET) - ct可以用于提供有用的功能信息胸膜病变,如果之前肋膜滑石尚未执行,即使它诊断MPM经常不够具体。功能性磁共振成像(MRI)可能被认为是在这些情况下和其他困难诊断病例。核磁共振数据出现有前途,但尚未验证前瞻性。成像技术是确定正确的活检部位的基石。
什么是最好的胸膜间皮瘤疑似病例切片方法?
胸腔镜活检(本地或全身麻醉下的执行)的黄金标准正在调查一个未确诊的胸腔积液的鉴别诊断包括间皮瘤。然而,其他微创活检方法,可能是更合适的选择的情况下。因此,图像引导三角针活检诊断率较高,尤其有用没有关联的胸腔积液患者胸膜增厚,或虚弱的患者不适合足够胸腔镜检查。特别是,胸超声(摘要)允许医生和放射科医生执行胸膜活检更准确和安全没有任何辐射。
盲目closed-needle活组织检查
艾布拉姆斯活检对恶性肿瘤的敏感性是27%到60%之间168年- - - - - -172年间皮瘤诊断),低得多。2893年最大的审查艾布拉姆斯样本,恶性疾病诊断产量仅为57% (171年]。因为它的收益率差,它的使用是减少在大多数发达国家,它不能被推荐为一线调查在此设置。
导航下胸膜活检
图像引导活检的敏感性已报道的观察系列,超音波和电脑断层切片是优于盲目胸膜活检(173年,174年]。前瞻性随机试验比较计算机断层三角针活检与艾布拉姆斯活检证明三角针活检在诊断恶性肿瘤更敏感(40%175年]。收益率从计算机断层检查为87%,相比之下,47%的艾布拉姆斯活检(p = 0.02),减少的好处通过针的影像。这是很重要的在间皮瘤疑似病例的肿瘤播种可以发生在活组织检查。
最近的出版物表明physician-led,超声引导下胸膜活检是有效的,既是计划过程的病人不适合胸腔镜检查,作为一个次要的“桌子”选项如果胸腔镜检查失败(176年]。诊断中得到50个患者47例(94%)。15的最终诊断为恶性肿瘤的患者,超声引导下活检诊断提供材料13 (87%)。
电视胸外科和医疗胸腔镜检查
电视胸外科(大桶)和医疗胸腔镜MPM的诊断中起着重要的作用。以及获得病理诊断(177年),它还允许疏散肋膜症状性胸腔积液和使用滑石撒粉法(178年]。此外,它允许评估胸膜腔的举办目的,特别是内脏胸膜和膈胸膜入侵的评估,这是重要的预后因素(179年]。
局部麻醉胸腔镜或胸腔镜检查
医学胸腔镜胸膜恶性肿瘤的诊断产量很高。汇集结果从1369例患者22例系列表现出整体的诊断敏感性为92% (180年]。医疗胸腔镜检查已被证明是比盲目或图像引导艾布拉姆斯成功地诊断恶性肿瘤活组织检查(181年- - - - - -183年),诊断产量高于电脑断层三角针活检在一个小型随机试验(184年]。并发症发生率非常低,分析47研究包括4756名患者报告的死亡率为0.34%,主要并发症在1.8%和次要并发症在7.8%的情况下(180年]。
大桶
大桶胸膜活检有敏感性为95%,特异性为100%,阴性预测值为94%。这类似于医疗胸腔镜检查,尽管没有随机试验直接比较两个过程。大桶提供额外的好处让更多侵入性手术干预措施的性能,如肺切除和肿瘤减积,同时诊断过程。重要的是要注意,大桶可以在局部麻醉下进行nonintubated患者(185年]。
在切除肿瘤扩散前胸部束和疤痕是普遍的,被确认为负的预言者长期生存下去(186年,187年]。因此,大桶或医疗胸腔镜切口一般应符合可能即将开胸切口(188年]。这使得切除大桶(或医疗胸腔镜)大片未来手术时避免肿瘤复发在这些领域(189年,190年]。
打开胸膜活检
有时,由于阻塞继发于胸膜腔局部晚期疾病,大桶是不可能的。在这种情况下,一个小muscle-sparing肋间隙内切口(有或没有相关部分切除肋骨)允许打开胸膜活检。CT或TUS-guided三角针活检在此设置另一个选择。因此,开胸通常不是MPM的准确诊断所必需的。
病理学
间皮瘤的诊断是纯粹的组织学,基于一个适当的组织标本和在国际商定的以证据为基础的综合分类专家在世界各地。世界卫生组织(世卫组织)组织学分类更新2015年(191年]。MPM病理学发展的建议并没有被视为这些指导方针的范围,因为欧洲工作组专家认为,国际合作对癌症的建议报告和最近更新的国际间皮瘤利益集团共识声明适用在这种情况下(192年,193年]。
临床病理学家需要一个准确的诊断的信息,因为它可以影响最初的假设,标本的处理,执行抽样程序和辅助分析(免疫组织化学(包含IHC)抗体的选择,荧光原位杂交(鱼)分析、核糖核酸测序、比较基因组杂交数组,等。)。
组织病理学标本考试根据MPM的临床表现
是胸腔积液临床MPM的迹象,通常是第一个细胞学往往是第一个执行诊断程序。然而,大多数积液是由上皮样的类型,因为肉瘤样的间皮瘤通常不会脱落细胞浆膜腔(194年]。区别良性胸膜病变仅可以在细胞学是不可能的,因为胸膜下脂肪组织入侵,是恶性肿瘤最重要的标准,缺乏。然而,最近的测试基于分子异常可以是有价值的工具。细胞学涉嫌间皮瘤应该紧随其后的是组织确认。
国际间皮瘤小组建议单独疾病复发和转移可以确定在细胞学(193年]。然而,根据这些最新指南,病人无法受益于胸膜组织活检,诊断为MPM可以确定在胸腔积液细胞学仅当使用特定的辅助技术,和组织活检一样可靠,即使敏感性仍低(30 - 75%)。因此,尽管胸腔积液细胞学不推荐获得初始公司MPM的诊断,它可能是非常有用的对于区分从其他MPM,更常见的恶性肿瘤,如。肺部癌。细胞学是更可靠的如果胸膜渗出物是保存在cytoblocks如果辅助测试(包含IHC或基因检测,如。p16基因缺失鱼)可以执行193年,195年]。
因此,作为cytoblocks不是一个常规的生产过程在所有机构,专家们想强调的必要性从胸腔积液cytoblocks样品做准备。
诊断间皮瘤的细针活检与胸膜细胞学诊断约束一样,低敏感性(30%)(196年,197年]。结论性的诊断只能如果肿瘤有足够数量的材料代表允许包含IHC和鱼的上下文中分析描述适当的临床、放射学和/或手术结果(198年]。
肉眼检查
间皮瘤的宏观方面变化的自然历史期间肿瘤。因此,地形的肿瘤病理分期的一个重要组成部分。诊断弥漫性MPM更暗示的间皮瘤的进展,形成了一个皮肺肿瘤包围。然而,其他次要的或主要的肿瘤可能有误导pseudomesotheliomatous总特征。活组织检查的类型可能影响漫反射MPM的准确类型和子类型。此外,重要的是要知道如果局部或弥漫性病变,主要原因在于(罕见)局部MPM可能受益于手术切除(194年]。
显微镜
工作组专家认为2015年世卫组织分类合理,因为它提供了一个比较基础的诊断,预后和治疗病人的管理。然而,众所周知,一些上皮样的间皮瘤亚型有更好的预后(乳头状,腺泡的,骨小梁),而其他人则预后差(固体)。此外,特定的存在基质反应(与丰富的黏液样基质或罕见lymphohistiocytoid变体)也有预后价值。一些细胞学特性与一个贫穷的结果(多形性和过渡)。当前定义的两相的间皮瘤要求≥10%的类上皮和肉瘤样的组件。有一个共识协议,如果肉瘤样的组件的比例< 80%,两相的间皮瘤的诊断,这是与一个更好的预后。肉瘤样成分的百分比的评价仅限于切除肿瘤(大手术标本),不应评估小样本(199年]。
的角色包含IHC
包含IHC使不同MPM的分离与其他恶性肿瘤亚型或胸膜转移,使用不同的抗体,具有较高的诊断准确性(补充表S9-S11)。除了这些标记,claudin 4最近成为一个最有用的标记分离间皮瘤(claudin 4-negative)从腺癌(claudin 4-positive)如乳腺癌转移(193年]。此外,肉瘤样的间皮瘤cytokeratin-negative可能在5%的情况下,如果不同的元素存在10%;在这种情况下的诊断应该只在上下文中适当的临床、放射学和/或手术结果(194年]。
这三个定义良好的遗传改变分散MPM的损失神经纤维瘤病2(Nf2)通过突变或杂合的或纯合缺失,在45 - 50%的病例;基因的纯合缺失CDKN2A(p16)位于9 p21轨迹,在将近100%的肉瘤样的间皮瘤(200年];和损失(缺乏核染色时存在一个积极的内部控制幻灯片)的BAP-1(肿瘤抑制基因位于3 p21轨迹)的突变,biallelic删除或删除/插入,在45 - 100%的弥漫性MPM,发现主要是上皮样的亚型。虽然Nf2的损失并没有被证明是有用的在IHC诊断程序(201年),BAP-1损失是一个可靠的标记在石蜡包埋组织和cytoblock部分和与更好的预后相关。formalin-fixed CDKN2A损失(p16)发现,石蜡包埋部分以及cytoblocks使用鱼与预后差和观测灵敏度高达50%,在肉瘤样的间皮瘤更高。存在的纯合缺失CDKN2A (p16)鱼分析是非常有用的,特别是当胸膜下脂肪组织或肺实质入侵失踪,倾向于恶性肿瘤的诊断,如果有一种强烈的临床背景和放射胸膜tumoural过程的证据。然而,它应该考虑BAP-1损失和p16不是100%特定间皮瘤。
BAP-1表达式的损失和/或CDKN2A (p16)纯合子缺失可能允许MPM的歧视良性胸膜病变。鉴于BAP-1损失的预后和治疗意义,BAP-1首先包含IHC可以进行评估。
电子显微镜是耗时、耗资源,包含IHC和鱼化验没有更有用。最后,冻结胸膜肿瘤组织常规不是必需的,但它可能是极有价值的学术和转化研究项目。如果是这样的话,样品应该执行的质量控制,和知情同意需要道德的生物。
分期和预后的评估
8日TNM修订
国际研究协会的肺癌(IASLC)间皮瘤分期项目专家更新他们的初步结果202年)使用前瞻性数据> 3500手术和非手术治疗的患者203年]。他们的建议204年,205年将通知美国癌症联合委员会8日修订/国际癌症控制联盟间皮瘤TNM分期系统,总结。
临床分期
T台
T1a(胸膜)和T1b(肺胸膜)组合成一个T1与肿瘤分类涉及侧壁或肺胸膜。T2分类使用通常是由于肺入侵或裂缝的参与。T4期通常是由于扩散胸壁,隔膜或透壁的心包入侵。临床分期的最常见的缺陷是未能确定神秘胸壁或心包入侵。在这些情况下,挟持了随后手术后。
探索性分析表明,胸膜肿瘤的绝对测量厚度与生存。当测量的最大厚度上(主动脉弓的顶端,劣质边缘),中间(上部和下部之间)和低(不如左心房)区,各级的最大厚度或厚度之和是预后。胸膜厚度(最大或金额)与T阶段和节点积极性204年]。
研究重点:前瞻性数据收集的测量肿瘤厚度或体积是鼓励。
N阶段
IASLC分期项目的生存没有发现区别N0临床阶段,N1和N2 (206年]。临床分期低估了N个状态,随后发现在手术,在33%的情况下,高估了6%。节点的大小和恶性的可能性参与尚未发现相关(207年]。节点阶段可以预测肿瘤体积。肿瘤患者最大厚度< 5.1毫米14%淋巴结转移的风险,而这种风险上升至38%患者肿瘤的最大厚度> 5.1毫米(p < 0.0001) (204年]。
侵入性纵隔淋巴结分期与支气管内超声(欧洲)或纵隔镜检查有助于临床分期,但临床医生应该意识到它可能不能访问所有节点的疾病,extramediastinal区域(即。内乳)、peridiaphragmatic或肋间区域。
专责小组专家认为,使用非侵入性成像评估淋巴结的转移是不准确的,甚至是直接活检可能不排除神秘疾病节点。因此,临床医生应该意识到这些分期的影响限制在讨论预处理的预后。
M阶段
IASLC项目评估病例只有84厘米,不过已经足够预后差比cT4病例被认为是唯一在四期分类描述符。探索性分析提出一个可能的差异为单身——生存与多次现场cM1情况下(205年]。
专责小组专家认为,重要的是排除神秘远处转移如果激进疗法被认为是由于不良预后与四期有关。
病理分期
预处理阶段的调查
疾病的阶段决定干预的方向是cancer-directed(为了延长癌症特异性生存)或只是缓解症状。这个决定广泛的临时措施将取决于最初的评估病人是否适合手术或治疗(化疗)。其他因素包括底层细胞肿瘤的类型(上皮样的与non-epithelioid)和TNM分期。
半自动的肿瘤体积计算在胸部CT扫描相关体积pTN阶段和总生存期(211年]。
Fludeoxyglucose (FDG) pet是有限的节点的评估阶段由于靠近病变胸膜,屏蔽吸收。此外,先前的肋膜化学氟- 18 -去氧葡萄糖摄取可能会影响最大标准摄入值(SUV马克斯)测量。然而,它可能是有用的在遥远神秘的鉴别转移性疾病。磁共振灵敏度较低的阶段N1(38%)和T4(67%)疾病(177年]。阶段II磁共振有较高的特异性(77%与100%,p < 0.01),第三阶段(75%与100%,p < 0.01)疾病CT相比单独(212年]。运动型多功能车马克斯可能的预后意义,即使在不可切除的疾病(213年]。
核磁共振在疾病的利润率可能有用:锁骨下血管周围的顶点,下级在隔膜为了证明不可切除的,多病灶的胸壁入侵(177年]。尽管MRI优越检测脑转移和骨入侵,这种技术并不优于CT的检测淋巴结转移(p = 0.85)和内脏胸膜肿瘤(p = 0.64)。pet mri可能至少在分期(pet - ct机一样准确214年),放射科医生感到更自信分期pet mri pet - ct机相比,使用专用的序列。进一步的应用功能磁共振成像目前仍只研究领域(215年]。
侵入性分级
由纵隔镜检查并发纵隔淋巴结活检技术被描述(216年]。
虽然extramediastinal节点是结构上难以接近,可能会有一些好处与积极的上纵隔淋巴结,排除那些因为他们携带一个预后比低或extramediastinal地区(208年]。
如被发现有优越的敏感性和阴性预测值为节点在MPM纵隔镜检查。然而,如[值均小于60%217年]。理论额外收益率从站点无法访问如纵隔镜检查为26%,平均生存不明显不如纵隔镜检查的范围内。那些只有extramediastinal淋巴结转移有明显比上面的组(更好的生存218年]。
欧洲/内镜超声(欧盟)其次是同时transcervical扩展纵隔淋巴切除术和腹腔镜检查/腹膜灌洗显示只有少数未被发现的淋巴结转移,没有发现欧洲/欧盟,和绝大多数的那些积极的腹腔镜检查也有积极的纵隔淋巴结。pet - ct机这个算法不包括(219年]。
更多侵入性技术包括侧胸腔镜和腹腔镜检查已经很少使用,很难评价(220年]。他们已经被证明有助于识别神秘pet - ct机四期疾病未见。
工作组专家考虑的算法图1是一个合理的预处理方法进行调查。然而,它并不打算作为临床实践的建议。
研究重点:容量评估的潜在使用软件应该鼓励。
其他预后因素的重要性?
有一致的证据表明,细胞类型的MPM与上皮样肿瘤预后的意义提供了优越的生存non-epithelioid亚型。
几个nonanatomical预后变量可以用来影响治疗的选择包括胸痛、减肥和呼吸困难,导致表现不佳状态,贫血,白细胞增多,血小板增多221年]。复合预后评分指数衍生了一些机构包括欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC) [222年B组)和癌症和白血病(CALGB) [223年)归类病人和指导治疗决策。具体的手术切除病预后评分也使用类似的计算变量:肿瘤体积预处理治疗(化疗),c反应蛋白(CRP)水平,nonepithelioid组织学和进步疾病根据修改响应评估标准固体肿瘤(RECIST)标准感应(化疗)治疗后(224年]。
另一个简单,临床相关的模型,称为边分数(225年),提出了使用常规可用参数来评估患者的预后的诊断。这个模型定义了四个风险组显著不同的结果(p < 0.0001)。最强的预测变量是减肥的存在。组1包括风险最好的生存患者18个月(86.7%活着,位总生存期(总生存期)的34.0个月);这些病人没有减肥,血红蛋白水平> 153 g·L−143,血清白蛋白水平> g·L−1。风险小组4 d有最坏的结果(0%活着,平均生存7.5个月);这些患者体重下降,表现分0或1,肉瘤样的组织学MPM亚型。
最后,承诺得分提出了近期预后评分系统在恶性胸腔积液患者群中,许多患者间皮瘤(226年]。
工作组专家认为,预后因素和评分系统可以帮助决策过程,但通常不能被应用本身基于个体临床试验外,他们没有为此进行验证。
研究重点:充溢的常规使用分数鼓励,并结合其他分数作为临床试验的一部分,未来的验证。
在未来,patient-reported结果措施可能改善MPM的管理基于最近的文献调查227年]。还有一个需要推导(化疗)治疗的预测因素。
MPM的治疗
手术对MPM病人
应部分胸膜切除术相比,肋膜滑石作为姑息手术患者的症状MPM吗?
我们的系统评价确定一个随机对照试验(MesoVATS试验)228年相比,部分胸膜切除术(PP)大桶与肋膜滑石MPM患者。MesoVATS试验是一个开放的随机对照试验进行了12个中心在英国。主要结果是总生存期1年。组间没有差异在总体生存1年(HR 1.04, 95%可信区间0.76 - -1.42)也在6个月随访。后共同VATS-PP后手术并发症均明显大于肋膜滑石,发生在24(31%)的78个病人VATS-PP完成与10(14%)的73名患者完成了肋膜滑石(p = 0.019)。中位数(四分位距)住院时间7点第5 - 11()天病人VATS-PP相比3(2 - 5)天对于那些收到肋膜滑石(p < 0.0001)。然而,解决胸腔积液患者的比例明显高于PP组比肋膜滑石组1个月(37%与59%),而不是3个月(60%与(77%的60%)或12个月与70%),尽管这些数字是基于生存患者和严重磨损的影响后续(补充表S14系列)。此外,VATS-PP的好处(更好的生活质量,减少短期胸腔积液)不平衡不便(更多的泄漏和成本)。这些数据不支持改变做法。
推荐:我们建议滑石撒粉法通过胸腔镜检查控制复发MPM肋膜积液作为第一个选择来达到扩大患者肺(强烈建议,低质量的证据)。
我们建议姑息VATS-PP获得胸腔积液控制症状患者适合接受手术不能受益于(或失败后)化学肋膜或留置导管(弱推荐,低质量的证据)。
应该根治手术(包括胸膜外的肺切除或全肺切除术/剥外皮)被用于患者MPM吗?
在MPM激进手术被定义为宏观完整切除,这可以通过胸膜外的肺切除术(EPP)组成的全体胸膜切除术、肺、心包和隔膜与系统性纵隔淋巴结解剖相结合,或(扩展)胸膜切除术/胸膜(P / D)和系统性纵隔淋巴结解剖。P / D是一个总顶叶和脏胸膜切除术切除,抽出心包和偏侧膈,同时延长胸膜切除术/剥外皮(EP / D)包括心包和偏侧膈切除,必要时,为了消除所有宏观疾病(229年]。
而人口和癌症登记处报告更好的结果对于手术治疗患者,他们不正确的预后因素,或者这样做不完全,因此受病人选择和回忆偏倚(230年- - - - - -235年]。
我们的系统评价确定一个随机对照试验(间皮瘤和激进手术(火星)试验)(236年和两个观察性研究237年,238年相比,手术在MPM患者非手术治疗方法。火星试验设计可行性研究和动力不足,评估任何EPP的好处(或缺乏)。低的患者数量和注册事件的数量是非常有限的;这些特性降低了委员会的估计效果低的信心。研究表明,调整人力资源的整体存活率之间的人民军和no-EPP组为2.75 (95% CI 1.21 - -6.26)。从随机的平均随访24.7个月,30 50名患者已经死亡(EPP n = 17;没有EPP n = 13);因此,生存的分析包括只有30人死亡。12个月recurrence-free生存EPP组为34.8% (95% CI 16.6 -53.7%)比例为42.3%(95%可信区间23.5 - -60.0%)没有EPP集团,虽然差异无统计学意义。没有统计上显著的差异在这些患者完成了生活质量评估(EPP n = 12; no EPP n=19), although the median quality-of-life scores seemed to be lower for the EPP group than the no-EPP group. 12 serious adverse events were reported during the study period: 10 in the EPP group and two in the no-EPP group. Further critical problems are that the total number of patients achieving the trimodality approach was very low, and a relevant number of no-EPP patients received EPP (补充表S15)。
这些结果与1365个连续的患者的回顾性队列MPM,表明患者预后因素(即。年龄< 70岁,上皮样的组织学)也有类似的生存,他们是否接受药物治疗,P / D或者EPP (237年)(补充表S16)。
另一个回顾性研究150例显示更好的整体存活率和无病生存无意义的趋势在那些接受手术切除的患者(P / D或EPP) (238年]。
回顾性研究的一个偏见是P / D或者EPP的选择很大程度上取决于机构的经验,因为一个巨大变化的结果报告发病率、死亡率、生活质量和整体和无病生存。因此,由于较低的总体信心和研究之间的相互矛盾的结果,这个小组才考虑发行推荐更一致的数据变得可用。一个多中心随机试验比较扩展P / D没有手术(MARS-2试验)是目前在英国招募(239年]。正在等待从这个手术试验结果。
研究重点:考虑根治手术的病人应包含在前瞻性随机对照临床试验或国家/国际外科注册。
备注:手术可能适合仔细和高度选择MPM的病人。这通常会EP / D而不是EPP,由于其较低的呼吸比较术后发病率和保护的生活质量,在卓越中心和多峰性治疗的一部分。肉瘤样的患者或sarcomatoid-predominant组织学,N2期疾病(第八版TNM分期系统)和/或四期不应被视为激进手术以外的研究。然而,正如没有一个预后因子分配影响治疗,预后评分包含几个预后因素应优先(见章节安排和分配)。
MPM的放射治疗
放射治疗应该用于缓解疼痛患者MPM吗?
来自随机对照试验的证据不可用MPM的姑息性放疗。一个前瞻性多中心随访时间研究[240年]调查20 Gy五分数痛苦地区40例表明,放射治疗可以有效治疗疼痛选择间皮瘤患者(治疗所需数量= 2)。尽管MPM的设置数据非常有限,放射治疗在疼痛控制其他实体肿瘤已经证明和被接受在临床常规(241年- - - - - -243年]。
推荐:我们建议姑息放疗对缓解疼痛的情况下应考虑当地正常的渗透造成的疾病痛苦的网站结构(温和的建议,低质量的证据)。
放射治疗应该用于防止procedure-tract转移(排水网站顶叶播种)患者MPM吗?
随机对照试验研究预防性流失网站放疗在MPM展示了矛盾的结果。B伸出援手et al。(244年)先前表明,辐照与21 Gy三个分数连续三天在排水后的4周或胸腔镜检查防止皮下转移发展排水通道或胸腔穿刺术大片。然而,随后的随机试验比较直接流失网站发表放疗21 Gy 61年在三个分数没有放疗病人在1998年到2004年之间,没有区别的束两臂之间的转移复发(245年,246年]。或ourkeet al。(245年]认为预防性流失网站放疗MPM没有降低肿瘤的发生率播种表示在先前的研究247年,248年]。
自从上次准则,两个进一步的随机研究无法证明与预防性束辐照受益。一个多中心三期临床试验249年]相比直接放疗(Gy 21日在三个分数的42天内胸膜干预)和递延放疗(相同剂量的诊断后35天内procedure-tract转移(天车));203名患者被随机。没有显著差异的铝率、胸痛、生活质量,镇痛需求或生存。然而,有一个建议的好处在两个预定义的子群分析,即。epithelioid-only患者组织学和那些没有收到(化疗)治疗(补充表肌力)。
这些研究结果的适用性有限小数,因此进一步的研究在这些特定的子组可能被批准。进一步多中心III期随机试验随机抽样375名患者预防性照射的大片(Gy 21日在三个分数的42天内胸膜干预)。在12个月里,束复发的比率是8.1%与分别为10.1% (p = 0.59)250年]。预防性放疗没有统计上显著的减少过程网站复发的风险,相对危险度为0.64 (95% CI 0.27 - -1.51)。
虽然这两个大型随机对照试验的结果可以被认为是矛盾的老和小试验前(化疗)治疗时代,预防性放疗的有限影响排水网站中观察到这些英国三期试验并不证明该过程在日常实践中。
推荐:我们不推荐预防性流失网站在常规放射治疗临床护理(强烈建议,中等质量的证据)。
患者术后辅助放疗应使用MPM吗?
17/04 SAKK试验(新辅助化疗和胸膜外的肺切除术的MPM有或没有Hemithoracic放疗)随机54病人post-EPP观察与佐剂(最低剂量50 Gy每日分数大小为1.8 2 Gy) (251年]。审判因可怜的利息比原计划提前关闭。放疗与略好中局部区域复发存活率(9.4个月与7.6个月);然而,这不是统计学意义(S18补充表美国)。
I / II期临床试验表明,一个短的高剂量hemithoracic加速课程调强放射治疗(IMRT)其次是EPP是可行的252年]。患者接受25 Gy五每日分数超过1周对整个身体的同侧的半胸伴随5 Gy推动区域风险其次是人民军的1周内完成新辅助放射。上皮样的组织学亚型患者平均随访后3年存活率为84%的23个月。虽然这些结果是鼓舞人心的,值得进一步研究,这种方法被认为是实验。lung-sparing手术后放疗可能是另一种方法,导致有前途的生存数据253年]。
第二阶段的研究(254年)表明hemithoracic胸膜IMRT MPM是安全的,有一个可接受的副作用。其公司(化疗)治疗和P / D形式的新范式lung-sparing治疗局部晚期患者MPM,但随机试验可能需要建立在临床常规。
研究重点:放疗后胸膜切除术±剥外皮或之后EPP的上下文中应该只被认为是临床试验和/或包括在国家/国际外科注册。
MPM医疗
一些第二和第三阶段试验已经完成在一线抢救治疗以来,2009人队/ est指南[255年]。他们提出了补充表S12(256年- - - - - -274年),向(256年,259年,260年,275年- - - - - -290年]。
应该一线治疗(化疗)组成的铂结合培美曲塞用于患者MPM吗?
没有创新药物验证自2009年以来,MPM (255年]。
建议(不变后,以前的指南(8):我们建议一线组成的组合(化疗)治疗铂和培美曲塞(补充叶酸和维生素B12)患者适合治疗(化疗)(0 - 2良好的性能状态,ECOG性能状态,无禁忌症)(强烈建议,低质量的证据)。
备注:管理(化疗)治疗不应延误,应考虑功能的出现临床症状前(或临床恶化)。化疗时应该停止进步疾病,3 - 4级毒性或累积毒性剂量,但应该持续6周期患者反应或者是稳定的。
研究重点:患者证明长期的症状和客观的反应一线pemetrexed-based(化疗)治疗可能的治疗方案在复发的事件。在余下的情况下,病人纳入临床试验是非常鼓励。
贝伐单抗或其他靶向治疗应该添加到一线标准(化疗)治疗患者的MPM吗?
2009年指南工作组认为immunomodulating代理、靶向治疗和疫苗不应使用治疗外MPM的临床试验。许多靶向治疗评估这段时间以来MPM(了2,3]),包括主要抗血管新生药物和其他生长因子抑制剂。
大(n = 448),第三阶段试验(间皮瘤阿瓦斯丁顺铂培美曲塞研究(地图))显示,增加效益贝伐单抗顺铂(cis) /培美曲塞(pem)偶极子作为一线治疗271年),大大延长生存(主要终点)(HR 0.67, 95%可信区间0.61 - -0.94;p = 0.015)和增加两个月的无进展生存(PFS) (HR 0.61, 95%可信区间0.50 - -0.75;p < 0.0001)支持贝伐单抗的手臂,只有轻微的和可控的增加毒性,也没有对生活质量产生负面影响。本研究提出了一个新标准的照顾不可切除的MPM的病人,所验证的一些美国(机构)和法国的指导方针。然而,到目前为止,贝伐单抗没有得到美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准MPM是因为法国合作胸群际地图审判是一个学术审判,而不是最初设计用于注册(补充表S20)。
没有其他抗血管新生药物或酪氨酸激酶抑制剂还演示了显著疗效随机III期试验(3]。因此,nintedanib,药物针对血管内皮生长因子受体1 - 3,血小板源生长因子receptor-α/ -β和纤维母细胞生长因子受体1 - 3没有表现出任何价值在三期LUME-Meso试验291年)尽管在随机二期试验之前的有前景的结果与安慰剂与一线cis / pem [292年)显著改善PFS (HR 0.54)和中值中位总生存期(HR 0.77) (补充表S21)。
MPM的其它主要靶向药物评估包括vorinostat,组蛋白去乙酰酶抑制剂的抑制剂,没有表现出任何的生存优势与作为二线或三线治疗安慰剂在大型III期试验(284年]。第二阶段命令审判(NCT01870609),评估粘着斑激酶抑制剂vs - 6063 / defactinib与安慰剂后维持治疗一线cis / pem,没有实现其主要目标(PFS中值和平均总生存期)(293年]。其他的有前景的药物包括聚乙二醇精氨酸脱氨酶(ADI-PEG 20),结合cis / pem,针对arginosuccinate synthetase-1-deficient肿瘤等两相的(混合)或肉瘤样的MPM (294年];BAP-1的损失可能诱发MPM的敏感性细胞疗法针对EZH2通路。
推荐:我们建议贝伐单抗,如果可用,提出结合顺铂/培美曲塞作为一线治疗的患者适合bevazucimab顺铂,但不是宏观完整切除(弱推荐,中等质量的证据)。
免疫治疗应该用作MPM患者的抢救治疗失败的一线标准治疗(化疗)?
自2009年以来,新免疫疗法在MPM测试,特别是免疫抑制剂如anti-CTLA-4检查站(ipilimumab tremelimumab) anti-PD-1 (pembrolizumab nivolumab)和anti-PD-L1 (durvalumab avelumab)。Tremelimumab没有任何生存的改善迹象与在第三期临床试验(安慰剂作为二线治疗289年)(补充表S22)。在小nonrandomised试验的初步数据,anti-PD-1或anti-PD-L1抗体似乎诱导增加总体响应率和总生存期相比,历史第二或三线化疗(3,295年]。内消旋的承诺(NCT02991482),比较pembrolizumab III期试验与vinorelbine或者吉西他滨,完成报名。确认(NCT03063450),第三阶段评估nivolumab双盲随机试验与安慰剂是持续的3,296年]。此外,在相同的设置,nivolumab单独或结合nivolumab + ipilimumab显著增加12周的治疗后疾病控制的速度和整体生存在一个随机二期试验(297年]。这种组合也有效的在另一个mono-arm II期临床试验第二或三线治疗MPM (298年]。Durvalumab和tremelimumab组合MPM患者也可能有治疗价值,基于第一份报告(299年]。最后,初步报告的一线治疗(化疗)+ anti-PD-1或者anti-PD-L1承诺(300年]。
其他几个试验正在进行(301年),评估免疫疗法,单独或结合治疗(化疗)和/或靶向治疗(抗血管生成,表观遗传药物),作为一线或抢救治疗。有趣的是,细胞疗法(与树突细胞嵌合抗原受体(汽车)t细胞)或基因疗法试验目前还招聘MPM的病人。
研究重点:在免疫疗法是有前途的新颖的见解,但需要进一步发展和正在进行或计划前三期试验结果明确的建议可以为他们在临床常规使用。患者纳入这些试验是强烈推荐。
评估标准应该被用来决定在MPM全身治疗的功效吗?
没有特定的重大数据公布以来,以前的指南(255年]。治疗的活动可以在临床评估标准(控制症状和生活质量),成像(CT扫描,PET扫描)标准和生存条件(时间进展,整体存活率)。
总体生存并不是唯一有价值的参数来评估治疗临床试验的有效性。建议的生活质量和症状控制被考虑,评价临床效益(功效/公差)与预后不良的疾病治疗和生存的影响没有明确证明或边际。没有特定的分数来评估生活质量建议具体来说,除了肺癌症状规模适应的修改版本与恶性间皮瘤患者。
对临床医师MPM的特点是障碍,肿瘤测量和评估的反应。帮助他们在日常实践中以及行为,解释和报告的临床试验,修改后的RECIST于2004年提出。然而,这些标准的实际应用是棘手,导致误解和矛盾在肿瘤反应评估。因此,修改后的1.1 RECIST间皮瘤(302年)最近提出了提供更新响应评估准则改善以前的标准,还针对更好的定义MPM的关键概念,如最小可测量的疾病,可衡量的病变,可接受的或不可测胸膜疾病测量位置。此外,他们可以帮助更好地评估nonpleural疾病,病理淋巴结和双边MPM和建立先进的疾病。
即使他们没有前瞻性验证,工作组专家认为更新修改RECIST 1.1准则选择的首选方法测量肿瘤病灶在CT扫描和对治疗的反应。肋膜如果病人已经,已经强烈暗示,胸部CT扫描应该重复开始前治疗(化疗)为了更好地评估对治疗的反应。事实上,胸膜病变可能是更好的描述后胸腔积液,有利于正确评估病人的结果。PET扫描和生物标志物仍在调查评价MPM的治疗反应。
应该多模式治疗方法(结合多个癌症治疗方法:手术治疗(化疗),放射疗法)治疗(化疗)相比,仅被用于患者MPM吗?
为了解决多峰性治疗的作用在MPM,以下临床问题。多峰性治疗比单独治疗(化疗)吗?最优方案在每个形态是什么?什么是最优序列中的干预结合形态的方法吗?然而,自2009年以来,我们的系统综述的文献,以及另外两个最近的评论(303年,304年]只发现两个随机临床试验的主题:火星和SAKK 17/04 (236年,251年]。试验都被认为是在这些指南的其他部分(激进手术和术后放疗),并没有提到他们评估多峰性选择,导致项目组只有问题的研究重点。这两个试验有很多弱点。例如,火星研究是可行性试验,没有达到指定的样本大小(236年];多峰性治疗与肿瘤持续管理,其中可能包括(化疗)治疗和姑息性放疗236年),或(化疗)治疗和手术251年]。这两项研究中观察到的中位总存活数是与观测数据相比低于预期;这个结果可能部分解释为患者预后差。在全球范围内,这些试验涉及有限数量的患者和事件,和广泛的95%置信区间,包括明显的伤害或好处(补充表S18 S15和美国)。
因此,所强调的其他最近的评论(303年,304年)或指导方针(4- - - - - -6),多通道管理的文献仍有偏见的MPM的病人,没有高质量的证据支持一个特定的或治疗组合方案。组成的多通道治疗至少宏观完整切除和(化疗)治疗(白金/培美曲塞紧身上衣),也优于单一模式选择对患者生存,但在治疗相关的发病率和死亡率增加的成本(304年]。考虑到增加多峰性策略的成本,可能增加不良反应的风险,缺乏证据的有效性,Cochrane综述的作者还得出结论,这些干预措施不应提出在日常临床实践。
研究重点:我们仍然建议患者被认为是多通道的方法应该充分了解候选人的挑战和被称为专家中心为了被包括在未来的(随机)临床试验注册和/或一个大型机构数据库。
治疗分配
这个问题,以及MPM的全球管理患者,总结提出的算法图2。咨询患者最合适的和有前途的治疗,平衡的寿命和生活质量仍然是一个困难的问题,尽管发展的更详细的TNM分期(200年,305年,306年),进展分期工具和改善肿瘤生物学的知识。与其他恶性肿瘤相比,可靠性临床和病理分期之间的差异经常导致一个令人不满意的患者选择激进的复合式治疗手术。根治手术时(通常P / D),临床和功能评估应采取如上所述,至少包括肺量测定法,扩散能力的肺一氧化碳,和心血管评估。pet - CT机CT, MRI和/或用于排除远处转移和评估resectability。因此,决定是否激进手术建议应该建立在许多不同的方面。它已被证明在各种研究[211年)肿瘤体积测量术前CT扫描,预测pT / pN和总生存期。纵隔淋巴结情况等单一因素或组织学术前(见分期部分)预测总体存活率。尽管越来越多的知识分子标记及其诊断和预后价值,他们还没有用于治疗分配。不足为奇的是,单一因素适当治疗分配不足,和预后分数已经开发出来。EORTC和CALGB [222年,223年)分数为更好开发识别患者接受治疗(化疗)。协变量影响预后相关的“核心”(阶段、性别、年龄、组织学和类型的手术)患者选择进行评估(221年]。多重预后评分系统基于肿瘤体积,组织学,c反应蛋白在诊断、节点状态和响应(化疗)治疗允许识别患者的预后很差,尽管多峰性治疗(224年]。最后,提出了几个预后评分治疗分配MPM的病人。但迄今为止,没有任何一个参数或分数被广泛验证例程用于这一目的。
研究重点:当前和未来的成绩提出了病人的治疗分配,总是由一个MPM多学科专家委员会决定,需要前瞻性验证的多中心研究。
姑息治疗
控制恶性胸腔积液(MPE)不是详细的指南,因为它是完全解释新的人/ EACTS迈普管理指南(307年]。
MPM患者高质量的姑息治疗是至关重要的,多数人需要症状控制在某个阶段的疾病。目前还没有公布的大型随机对照研究患者的症状控制的MPM。一个小前瞻性随机(1:1)第二阶段试验评估早期的使用与延迟(化疗)治疗后症状进展时间最好的支持性护理(BSC)只有在43例,呈现稳定的症状控制后胸腔积液(308年]。(化疗)的早期使用治疗提供了一个扩展症状进展时间中位数与延迟(化疗)治疗组(25与11周,p = 0.1)和趋势的生存优势(14个月的中位总存活数与10个月,p = 0.1)。
有两个相对独特的间皮瘤患者的比例问题。1)过度出汗:没有个随机对照试验研究已经发表在这一领域,但它仍然是一个常见的问题在间皮瘤患者的比例。虽然没有高质量的数据,口服强的松可以非常有效地帮助减少致残症状;2)严重的单边胸疼痛:一系列案件53 MPM和相关的持续疼痛患者尽管口服镇痛与颈脊髓索切开术(管理309年]。大多数的患者手术后疼痛减轻;然而,进一步的,需要更健壮的研究来证实这一发现。
回顾众多患者的姑息治疗干预MPM的这条指导原则的范围。因此,工作组专家鼓励现有国家姑息治疗指南指导后在癌症患者疼痛控制。
工作组专家强调,承认间皮瘤与高心理负担,虽然定量证据是稀疏的,有定性的证明这一点论文和系统评价(310年]。
积极治疗后随访
没有关于间皮瘤患者的随访以证据为基础的建议接受专门的治疗主要是基于疗法(化疗)。尽管(化疗)疗法已被证明患者受益,没有一致的数据让我们回答这个问题的最佳时间(化疗)治疗和设计停止治疗后患者的调查。因此,症状,如呼吸困难、胸痛或通过CT扫描显示重新评估疾病进展的搜索(308年,311年,312年]。另一个主要症状包括咳嗽(通常由于胸腔积液)、厌食、体重减轻、乏力、出汗、吞咽困难和心理上的痛苦。没有数据显示的地方MPM的PET和MRI随访。靶向治疗和免疫治疗的发展在不久的将来可能会导致临床医生调整为间皮瘤患者随访的形式313年]。到目前为止,没有足够的证据等常规使用生物标记血液mesothelin或其他标记为后续MPM的患者,预测对治疗的反应或病人的结果。
研究重点:定期随访的作用与成像(胸部/腹部CT扫描、MRI或宠物)应评估在临床试验。
备注:监测疾病进展应该遵循随访的临床症状和体征出现。然而,除了临床随访,等待进一步的证据来自临床试验,项目组组织表明胸部/腹部CT扫描MPM患者积极治疗后每3 - 6个月。
MPM的前景
过去十年,系统性治疗间皮瘤在治疗高原已经衰落了。314年),最新进展表明,改善功效可以关联到的小说代理在随机III期试验的背景下,如。贝伐单抗(271年),但不是nintedanib - III期试验(NCT01907100)尽管积极的随机二期试验结果292年]。咄咄逼人的局部控制的角色的形式扩展胸膜切除术/剥外皮在未来几年将变得更清楚,但当前试验阳性结果可能促进进一步讨论关于手术的表达方法。
尽管有这些正在进行的手术临床试验的最新进展和等待结果如MARS2 (NCT02040272),在复发设置一个主要的挑战是,目前还没有批准的标准。
因此,转化和临床研究在此设置有可能显著改善生存的结果。尽管复发CTLA-4检查点的失败有针对性的免疫治疗间皮瘤(289年),新兴的信号活动anti-PD-1单一疗法(295年)和组合PD-1(或PD-L1) / CTLA-4靶向治疗(297年),表明这些方法的一些潜在复发和潜在的前线设置(296年),在其他癌症如黑色素瘤(2,3]。然而,MAPS-2试验报告的3或4级不良事件发生率更高(26.2%与12.7%),甚至有毒的3例死亡,结合nivolumab / ipilimumab与分别独自nivolumab [315年]。这毒性问题,代理端点不足如PFS的选择而不是整体生存必须考虑当评估新药的价值MPM (316年]。
因此,一个主要的挑战领域作为一个整体,将如何最好地预测单药治疗和联合免疫抑制检查站的功效。这是特别重要的从经济角度来看,以确保一个健康的进步最终负担得起,以及推动浓缩了治疗的疗效的可能反应。应对这一挑战需要评估建立预测生物标志物如PD-L1,而且其他潜在的预测因子的作用包括肿瘤浸润淋巴细胞(317年),细胞因子表达(318年)和肿瘤突变负担(319年,320年的上下文中),理想的III期临床试验。剥削abscopal效应也可以增强免疫治疗的疗效和权证勘探(321年]。
研究是目前正在发展的背景下,结合治疗(化疗)和小说代理(301年)(如。粘着斑激酶(322年),贝伐单抗(323年])。未来的新一代组合免疫治疗的进步,如。吲哚胺2,3-dioxygenase [324年)/ t细胞免疫球蛋白mucin-3抑制剂(325年]/疫苗,等。可能会出现快速的发展基础和转化科学和其他癌症的发展,以及基于特定的间皮瘤治疗假设生物学的裁剪,包括那个代谢重编程。⇓
总结的问题和建议
问题 | 建议和研究重点 |
流行病学 | |
MPM筛选 | 研究重点:胸膜斑之间的关系和MPM应该确定在大型国际流行病学研究。CT筛查的有效性asbestos-exposed人群应确定在设计良好的临床试验。 |
生物标志物的MPM | 研究重点:常规测定先前提出的生物标志物在MPM目前没有在诊断验证作用,预后和临床随访(疾病监测)。因此,进一步研究生物标记的作用在这些目标是必需的和高度鼓励。 |
暂存 | |
临床分期 | 研究重点:前瞻性数据收集的测量肿瘤厚度或体积是鼓励。 |
预处理阶段的调查 | 研究重点:容量评估的潜在使用软件应该鼓励。 |
其他预后因素的重要性? | 研究重点:充溢的常规使用分数鼓励,并结合其他分数作为临床试验的一部分,未来的验证。 |
手术(PICO) | |
应部分胸膜切除术相比,肋膜滑石作为姑息手术患者的症状MPM吗? | 推荐:我们建议滑石撒粉法通过胸腔镜检查控制复发MPM肋膜积液作为第一个选择来达到扩大患者肺(强烈建议,低质量的证据)。 我们建议姑息VATS-PP获得胸腔积液控制症状患者适合接受手术不能受益于(或失败后)化学肋膜或留置导管(弱推荐,低质量的证据)。 |
应该根治手术(包括胸膜外的肺切除或全肺切除术/剥外皮)被用于患者MPM吗? | 研究重点:考虑根治手术的病人应包含在前瞻性随机对照临床试验或国家/国际外科注册。 备注:手术可能适合仔细和高度选择MPM的病人。这通常会EP / D而不是EPP,由于其较低的呼吸比较术后发病率和保护的生活质量,在卓越中心和多峰性治疗的一部分。肉瘤样的患者或sarcomatoid-predominant组织学,N2期疾病(第八版TNM分期系统)和/或四期不应被视为激进手术以外的研究。然而,正如没有一个预后因子分配影响治疗,预后评分包含几个预后因素应优先(见章节安排和分配)。 |
放射治疗(PICO) | |
放射治疗应该用于缓解疼痛患者MPM吗? | 推荐:我们建议姑息放疗对缓解疼痛的情况下应考虑当地正常的渗透造成的疾病痛苦的网站结构(温和的建议,低质量的证据)。 |
放射治疗应该用于防止procedure-tract转移(排水网站顶叶播种)患者MPM吗? | 推荐:我们不推荐预防性流失网站在常规放射治疗临床护理(强烈建议,中等质量的证据)。 |
患者辅助术后放疗应使用MPM吗? | 研究重点:放疗后胸膜切除术±剥外皮或之后EPP的上下文中应该只被认为是临床试验和/或包括在国家/国际外科注册。 |
医疗(PICO) | |
应该铂组成的一线化疗结合培美曲塞用于患者MPM吗? | 我们建议一线组合疗法(化疗)组成的铂和培美曲塞(补充叶酸和维生素B12)患者适合治疗(化疗)(0 - 2良好的性能状态,ECOG性能状态,无禁忌症)(强烈建议,低质量的证据)。 研究重点:患者证明长期的症状和客观的反应一线pemetrexed-based(化疗)治疗可能的治疗方案在复发的事件。在余下的情况下,病人纳入临床试验是非常鼓励。 |
靶向治疗应该添加到第一行标准化疗患者MPM吗? 贝伐单抗应该添加到第一行标准化疗患者MPM吗? |
推荐:我们建议贝伐单抗,如果可用,提出结合顺铂/培美曲塞作为一线治疗的患者适合bevazucimab顺铂,但不是宏观完整切除(弱推荐,中等质量的证据)。 |
免疫治疗应该用作MPM患者的抢救治疗失败的一线标准化疗吗? | 研究重点:在免疫疗法是有前途的新颖的见解,但需要进一步发展和正在进行或计划前三期试验结果明确的建议可以为他们在临床常规使用。患者纳入这些试验是强烈推荐。 |
多模式治疗(PICO) | |
应该多模式治疗方法(结合多个癌症治疗方法:手术、化疗、放疗)相比,化疗患者仅用于MPM吗? | 研究重点:我们仍然建议患者被认为是多通道的方法应该充分了解候选人的挑战和被称为专家中心为了被包括在未来的(随机)临床试验或注册的大型机构数据库。 |
治疗MPM的分配 | 研究重点:当前和未来的成绩提出了病人的治疗分配,总是由一个MPM多学科专家委员会决定,需要前瞻性验证的多中心研究。 |
后续MPM的病人 | |
应该积极治疗后病人的随访MPM吗? | 研究重点:定期随访的作用与成像(胸部/腹部CT扫描、MRI或宠物)应评估在临床试验。 备注:监测疾病进展应该遵循随访的临床症状和体征出现。然而,除了临床随访,等待进一步的证据来自临床试验,项目组组织表明胸部/腹部CT扫描MPM患者积极治疗后每3 - 6个月。 |
基因组分层系统性疗法的治疗有了翻天覆地的变化在其他领域包括肺癌和乳腺癌。间皮瘤是落后,部分原因是由于缺乏制药致癌突变(2]。然而,最近的进步展示潜在机会。精氨酸营养缺陷型,带来的损失citrulline-to-arginine转换酶argininosuccinyl合成酶,最近已被证明是一个制药靶点[294年,326年,327年]随着第三期临床试验参加一线设置。其他新颖的代谢缺陷可能被识别从审讯最近可用的大规模基因数据可以支撑的发展新的合成致命的策略。
肿瘤抑制基因的损失是常见的对靶向治疗间皮瘤和可能的影响。例如,发现BAP1肿瘤抑制基因的失活与upregulation EZH2的328年)或同源DNA修复缺陷(329年)导致了发展的第二阶段试验来测试这个假说。其他临床证据表明如何BAP1-driven对化疗药物的敏感性,提示未来病人分层提高标准治疗的疗效[330年]。新兴洞察其他合成致命的交互与CDKN2A NF2有显著转化潜力。
微- rnas(大鹏)广泛调节间皮瘤的转录组,可能导致耐药和激进的表型。最近,MiR16已被确定为一个潜在的肿瘤抑制基因,可以使用所谓的targoMiRs目标。V一个Zandwijk等。(331年)报道,MiR-directed targoMiR可以发表在临床设置,可以诱发反应复发间皮瘤,表明这种方法可以治疗潜在的未来。
显然独特的难治性的间皮瘤提示需要深入临床前研究获得增加间皮瘤生物学的理解。潜在的重点研究领域包括microenvironment-tumour交互,那个新陈代谢(329年,332年),说明细胞死亡背后的机制。临床前研究应该使用准确的模型如瀑样,patient-derived异种移植,主细胞和新鲜组织和人性化的小鼠模型研究免疫反应。最终,随机临床试验等潜在的治疗方法应该使用强大的主要终端总体存活率比较结果和目前的标准治疗。在临床水平,患者应分层基于强大的数据从基因和细胞生物间皮瘤细胞的临床分析。
这些差距的认识随着知识的增加速度关于基因组学和生物学的间皮瘤将允许把我们实现一个真正的机会改善病人的临床结果。
补充材料
可共享的PDF
确认
作者要感谢帕特里克Brochard和贾斯汀石片(大学波尔多,波尔多,法国)和Eric Wasielewski (CHU里尔、里尔、法国)他们的帮助。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:a . Scherpereel个人费用咨询委员会工作报告从阿斯利康,BMS,默沙东,罗氏公司和詹森,非金融支持从BMS出席会议,并和罗氏公司,制度支持临床试验参与Astra-Zeneca /落实BMS, Verastem和拜耳,从百时美施贵宝赠款,在提交工作。
利益冲突:即Opitz没有披露。
利益冲突:t Berghmans没有披露。
利益冲突:即Psallidas作为阿斯利康医学主任,在提交工作;工作组的成员辞职当这个职位成为有效。
利益冲突:m·格拉泽没有披露。
利益冲突:d Rigau作品作为欧洲呼吸学会方法学家。188bet官网地址
利益冲突:p . Astoul没有披露。
利益冲突:美国Bolukbas没有披露。
利益冲突:j·博伊德是一个员工的欧洲呼吸学会的。188bet官网地址
利益冲突:j . Coolen没有披露。
利益冲突:损坏:De Bondt c没有披露。
利益冲突:d . De Ruysscher报告从百时美施贵宝公司阿斯利康赠款,Celgene公司、罗氏公司基因泰克和默克/辉瑞公司在提交工作。
利益冲突:诉Durieux没有披露。
利益冲突:c . Faivre-Finn没有披露。
利益冲突:d·芬内尔报告个人费用和非金融支持BMS和默沙东,非金融支持礼来,克洛维,卑尔根生物和皮埃尔•法布尔资助,个人费用和非金融Roche-Genentech的支持,从Aldeyra个人费用,在进行这项研究的。
利益冲突:f . Galateau-Salle没有披露。
利益冲突:l . Greillier报告拨款,个人费用和非金融罗氏、诺华的支持,个人费用和非金融支持辉瑞,百时美施贵宝,勃林格殷格翰集团,阿斯利康,Abbvie默沙东公司,在提交工作。
Hoda没有披露利益冲突:硕士。
利益冲突:w . Klepetko没有披露。
利益冲突:a . Lacourt没有披露。
利益冲突:p . McElnay受雇于葛兰素史克、外提交的工作。
利益冲突:n.a Maskell没有披露。
利益冲突:l .被认为没有披露。
利益冲突:j。Pairon报告赠款桑特Publique法国机构和法国国家健康保险(CNAM-TS),在提交工作。
利益冲突:p . Van Schil没有披露。
利益冲突:摩根大通(J.P. van Meerbeeck没有披露。
利益冲突:d·沃勒没有披露。
利益冲突:w·韦德个人费用从阿斯利康顾问委员会工作报告和讲座,赠款和个人费用从Covidien讲座。
利益冲突:g·卡迪罗没有披露。
利益冲突:下午Putora报告从阿斯利康和Celgene公司拨款,在提交工作。
支持声明:这项工作是支持的欧洲呼吸学会,欧洲协会心胸外科,欧洲协会心胸外科和放射治疗和肿瘤的欧洲社会188bet官网地址。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
本文档是支持欧洲呼吸协会(ERS) 11月10日,2019年,欧洲协188bet官网地址会心胸外科(est) 11月7日,2019年,欧洲协会心胸外科(EACTS) 11月4日,2019年,欧洲社会的肿瘤放疗和(ESTRO) 2月17日,2020年。
欧洲呼吸学会发布的指导方针(ERS)将数据从一个全面的和系统的可188bet官网地址用的最新研究文献综述。健康专家建议考虑该指南在临床实践。然而,建议发行的这条指导原则可能不适合使用在所有的情况下。的个人责任卫生专业人员咨询其它来源的相关信息,做出适当的和准确的决策考虑到每个病人的健康状况和会商,病人和病人的护理员在适当的地方和/或必要的,和验证规则和条例适用于药品和设备的处方。
- 收到了2019年5月12日。
- 接受2019年10月17日。
- 这篇文章被出版许可欧洲呼吸杂志和欧洲心胸外科杂志》上。保留所有权利的尊重欧洲呼吸杂志,©20188bet官网地址20年欧洲呼吸学会欧洲心胸外科杂志》上©2020年欧洲协会心胸外科。文章是相同的除了小风格和拼写差异符合每个杂志的风格。要么引用引用这篇文章时可以使用。
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