抽象的
尽管它的高流行率和是第一个基因型确定在α领域1- 钛合金缺乏,PI * SZ基因型已经很少研究,而且许多关于其临床意义的未知数仍未得到答复。https://bit.ly/3aut4ze.
在发现与α相关的肺气肿后1- 1963年,antiTrypsin(AAT)缺乏(AATD)LAurell.和E.Riksson.[1AATD领域的基本和临床进步一直戏剧性,相对较快[2]。很快确认AATD是一种遗传的Codominant隐性条件,但七年才需要与中性粒细胞弹性蛋白酶联系起来与中性粒细胞弹性蛋白酶的肺气肿[3.那4.],并在7至10年之间发现其与儿童和成人肝硬化的因果关系[5.那6.,并伴有中性粒细胞性脂膜炎[7.]。在20世纪70年代,等电聚焦(IEF)成为诊断技术的选择,能够识别超过30个AAT变体[8.]。20世纪80年代,对AAT基因进行测序并克隆,其位点位于14号染色体长臂上[9.],蛋白质的结构揭示了[10.]。1987年美国食品和药物管理局批准了与AATD相关的肺肺气肿的增强治疗[11.]。这一事实对于促进建立强大的联系和患者登记,以加强诊断和研究,以及合理化使用增强疗法是至关重要的。20世纪90年代,肉芽肿合并多血管炎(又称韦格纳肉芽肿病)被列入AATD相关疾病名单[12.]。同时,在基础科学领域,来自马尔默,瑞典和其他实验室的研究人员首先观察到AAT蛋白的聚合,后来L奥玛仕等.[13.那14.[证明了AAT-Z蛋白的聚合,并开发了AATD和其他蛇病变的假设。1997年,世界卫生组织和后来的许多其他科学社会,建议在所有COPD和血液亲属中调查赤度和血液亲属,以及其他与其他荒野相关病理的个人[15.]。转向基础科学,DNA测序和PCR技术发挥作用,增加了已知的AAT变体的数量超过一百个。在20世纪末,计算的断层摄影扫描开始用于测量几种临床试验中的肺密度,最终展示了增强治疗的疗效缓慢肺气肿进展[16.]。目前,吸入AAT是现实[17.),实现适合于人类的重组AAT似乎是可行的,而各种基因治疗方式正在采取坚定的步骤,以“治愈阿尔法”为目的。
但是,尽管有这些成就,但遗留有许多关于遗传学,病理生理学,渗透,自然史,预后,治疗等的问题,以及与其他非ZZ基因型相关的风险,例如PI * SZ类型,主题这个编辑。
在这个问题中欧洲呼吸杂志,米的报告CE.lvaney.等.[18.]及时对卫生专业人士,AATD患者及其家庭估计,PI * SZ单倍型的数量是全球有可靠数据的国家的150万个人[19.]。这种PI * SZ单倍型在欧洲和各国的欧洲祖先的白人身上并不罕见,他们迁移或他们的祖先殖民(图1和2)。
尽管知道AATD发现以来,肺部疾病的风险的个人π*深圳基因型尚未完善,部分是由于其不那么频繁的临床检测,在注册中心漏报,缺乏研究提供足够的统计能力达到良好的结论。PI*SZ与COPD发展相关的风险已被描述为轻微增加,特别是在吸烟者中。但在没有吸烟或接触其他有毒因素的情况下,它的风险被量化为很低或几乎无关紧要。此外,它与肝脏疾病的因果关系更不明确,尽管在任何情况下都比PI*ZZ个体小得多。此外,它与除肺气肿和肝硬化以外的其他病理疾病的因果关系没有很好的文献记载[20.]。因此,尽管一小部分PI*SZ个体似乎有可能增加肺病和肝病的风险,但缺乏支持这一论断的明确证据,因此,现有陈述的模糊性使得执业医生在临床实践中面对PI*SZ个体时很难有足够的信心做出决定或给出准确的建议[18.]。
Aat蛋白酶抑制剂(PI *)SZ基因型(PI * SZ)由Serpina1(丝氨酸蛋白酶抑制剂,家庭A,成员1)基因的双重突变产生,其通过两个最常见的AATD等位基因的正常核苷酸序列改变:“s”(glu264val)和“z”(glu342lys)[21.]。T.hese mutated alleles encode abnormally constituted “S” and “Z” glycoproteins that polymerise into the rough endoplasmic reticulum of the producing cells (mainly hepatocytes), forming homopolymers “S-S” and “Z-Z”, as well as heteropolymers “S-Z”, that accumulate within the liver without being secreted, thus provoking a decreased concentration of AAT in blood and tissues [22.]。
与正常的“M”蛋白相比,突变的“Z”分子具有深刻的构象变化,导致其抑制容量的损失约为80%,以及大规模的肝内聚合(约85-90%)的突变分子,导致非常低的血清浓度为10-15%[23.]。相反,与“Z”相比,“S”蛋白的结构改变不太明显,使其抗血糖酶容量实际上不变,其聚合趋势不那么明显(约55%的分子),以及中度血清水平达到45%[24.]。
报告的PI * SZ血清水平在研究之间有所不同[25.]但虽然在11μm·l的理论“保护阈值”以下至少10-20%的表达血清值-1(相当于57 mg·DL-1通过肾小管测量),提高关于它们是否应考虑在增加与发展AATD相关疾病的风险上的疑虑[12.]。然而,由于AAT是一种急性相反应物,其生产可以在炎症期间加倍,并且其肺部驻地电池的局部产生可以乘以11次[20.[是否假设在这种情况下,Sz水平可能超过“保护阈值”达到足够的浓度以中和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶和其他通过微生物和活性细胞释放的炎症介质。
有趣的是,已经表明,在AATD杂合子中循环AAT的组成与每种AAT的肝聚合/保留量成反比。例如,在最近的研究中,MZ个体中的“Z”AAT的百分比仅为18%,因为它主要保留在内,MS受试者中的“S”蛋白质仅为类似原因的37%[26.]。在这方面,虽然循环AAT在PI * SZ患者中的组成尚未得到充分研究,但它可能是大约70%“S”和30%“Z”。这意味着一些PI * SZ个体具有距离下限或下限的AAT水平,具有周围的三分之二的循环AAT(IE。,有效率)和第三个“Z”型(IE。效率差,实际上可能低于“保护阈值”,因此处于增加的风险,特别是如果它们患有频繁或强烈的炎症性呼吸道加剧,或者AAT通过烟草烟雾灭活。然而,必须考虑到AATD不是一种疾病,而是可以促进疾病发展的复杂的单一遗传条件,特别是当其他环境和/或遗传因素,大多是较差的,与这种情况相关联。因此,经验分配的“保护阈值”值为11μm·l-1(或57 mg·DL-1),虽然它可以提供一些定义风险的临床指导,但它可能是不准确的,甚至是错误的[12.]。
强化治疗已被批准用于成人肺气肿伴严重AATD (IE。Z,S,零和罕见等位基因的同性恋和杂合组合显示出低于推定的“保护水平”和肺功量受损的含量水平。但是,虽然美国Alpha 1基础指南不排除来自符合这些或类似标准的AAT治疗PI * SZ个人[27.]欧洲呼吸协会188bet官网地址声明不支持这一指示,争论缺乏支持证据[28.]。
除了这个未解决的问题之外,稿件的作者还确定了关于自然历史,预后,遗传渗透,监测要求和其他值得研究的其他未满足需求的开放研究问题。目前,根据专家小组,缺乏研究的高质量证据的研究妨碍了准确的医学建议的实施,以达到旨在确保正确控制的干预的有效性。因此,为了充分解决国际专家小组确定的限制,可能需要对较大样本的PI * SZ个体样品进行长期纵向后续研究,以获得可靠的临床,流行病学,分析,放射学和功能数据指数和非索引案件,识别风险因素,进展率和医疗费用,并协助收集其他特定数据,以推进关于PI * SZ基因型的科学和医学知识。
增强治疗PI * SZ患者需要进一步研究;有必要进行精心设计的随机对照临床试验,以验证AAT治疗的耐受性,安全性和有效性,并找到添加到部分有效的循环天然SZ蛋白的适当剂量的外源性“M”蛋白提供足够高的保护性血液和肺泡液中蛋白酶的水平。
在这方面,欧洲alpha-1临床研究协作(EARCO),一个新创建的患者登记处旨在详细阐述强大的标准化数据库,用于享有AATD的患者的后续行动,将包括大量PI * SZ个人。这将有助于收集最需要的临床数据,这预计将回答本专家小组提出的开放研究问题[29.那30.]。
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脚注
利益冲突:I. Blanco没有什么可披露的。
兴趣冲突:I.IDO没有披露。
- 已收到2020年3月16日。
- 公认2020年3月24日。
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