摘要
我们使用INBUILD和INPULSIS试验的数据来研究进展性纤维化间质性肺病(ILDs)的自然史。
在两个INPULSIS试验中,受试者的临床诊断为特发性肺纤维化(IPF),而在INBUILD试验中,受试者除了IPF外,还有进行性纤维化的ILD,尽管进行了治疗,但仍符合方案定义的ILD进展标准。使用安慰剂组的数据,我们比较了强迫肺活量(FVC)的下降速率(mL·年)-1)和INBUILD试验中超过52周的死亡率,这些数据来自INPULSIS试验。
在内银试验中的FVC中的调整后的平均下降率(n = 331)类似于在inpulsis试验中观察到的(n = 423)(-192.9 ml·年-1和−221.0毫升·-1分别;名义上的假定值= 0.19)。在INBUILD试验和INPULSIS试验中,预测第52周FVC >10%相对下降的受试者比例分别为48.9%和48.7%,在INBUILD试验和INPULSIS试验中,死亡超过52周的受试者比例分别为5.1%和7.8%。在INBUILD试验(风险比3.64)和INPULSIS试验(风险比3.95)中,预测的FVC >相对下降10%与死亡风险增加相关。
这些发现表明,IPF以外的纤维化性ILDs患者,尽管治疗仍在进展,但随后的临床过程与未经治疗的IPF患者相似,有进一步的ILD进展和早期死亡的高风险。
摘要
INBUILD和INPULSIS试验的数据分析表明,除IPF外,进行性纤维化的ILDs的临床病程与IPF相似,无论其潜在的ILD诊断或HRCT上的纤维化模式如何http://bit.ly/3apg0q5.
介绍
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)根据定义是一种进行性纤维化间质肺疾病(ILD) [1].除IPF外,还有许多其他ild可能发展为进行性纤维化表型,其特征是肺功能下降,高分辨率ct (HRCT)纤维化程度增加,症状和生活质量恶化,以及早期死亡[2-5.].除了这些临床相似性外,进行性纤维化白癜风病似乎具有共同的病理生物学机制,这可能代表了对组织损伤的共同纤维化反应[6.-10].
可并发进行性纤维化的ILDs包括特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP) [11],不可归类的特发性间质性肺炎[12]、过敏性肺炎(HP) [13]、自身免疫性ILDs,如类风湿性关节炎相关的ILD (RA-ILD) [14]和系统性硬化相关性ILD (SSc-ILD) [15),结节病(16]和职业相关的肺病[17].类似于IPF,强迫致命能力(FVC)的下降是预测这些其他纤维化患者的死亡率[18-22].鉴于他们的临床和病理生理学相似性,并且已经提出了以渐进表型造成抗纤维的抗刺激性,以便调查某些潜在疗法的目的3.那23那24].
nintedanib是酪氨酸激酶的细胞内抑制剂[10那25].在IPF患者的两个INPULSIS试验中,nintedanib降低了FVC的下降率(mL·年)-1)与安慰剂相比,超过52周的50%[26].最近,INBUILD试验研究了nintedanib在除IPF以外的多种ILD诊断的受试者中的有效性和安全性,这些受试者是根据纤维化ILD的进展临床行为分组的,尽管在临床实践中认为管理是适当的。结果表明,与INPULSIS试验一样,nintedanib降低了FVC的下降速率(mL·年)-1)与安慰剂相比,超过52周的50%[27].我们使用来自INBUILD和INPULSIS试验中接受安慰剂的受试者的数据来调查进行性纤维化ILDs的自然史。具体来说,我们想比较IPF和其他进行性纤维化性ILDs的临床病程,探讨特定的ILD诊断是否与不同的进展率相关,并研究IPF和其他进行性纤维化性ILDs患者的FVC相对下降是否与死亡率相关。
材料和方法
试验设计
INPULSIS试验和INBUILD试验均为随机、双盲、安慰剂对照试验,疗程为52周。试验设计已被描述,试验方案已公开[26那27].这些试验是根据《赫尔辛基宣言》和《国际协调会议良好临床实践三方协调指南》的原则进行的,并得到了地方当局的批准。受试者在试验开始前提供书面知情同意书。在所有这些试验中,主要终点是FVC的年下降率(mL·年)-1),评估超过52周。
inpulsis试验
简单地说,INPULSIS试验的受试者年龄≥40岁,临床诊断为IPF。才有资格加入基于HRCT扫描(以前的≤12个月)内,患者通常有一个间质性肺炎(摘要)——纤维模式定义为会议标准,B和C, a和C,或B和C定义如下:答:明确的蜂窝肺破坏基底和外围优势;B:网状异常和牵引性支气管扩张与基础和周围为主的纤维化一致;无不典型特征,特别是结节和实变。如果存在毛玻璃样不透明度,其范围小于网状不透明度模式。受试者预测FVC≥50%,肺对一氧化碳的扩散能力(D.LCO)≥30%预测和<80%预测。没有关于纵向疾病行为的纳入标准。受试者随机分为3:2接受尼替尼或安慰剂。
联邦试验
INBUILD试验的受试者年龄≥18岁,并有纤维化性ILD,而非由研究者根据其通常的临床实践诊断的IPF。积极排除IPF患者。对于每个受试者,研究人员在病例报告表格上记录了基于以下9个选项的ILD诊断:iNSIP、不可分IIP、HP、RA-ILD、混合结缔组织疾病相关的ILD (MCTD-ILD)、SSc-ILD、暴露相关性ILD、结节病和其他纤维化性ILD。受试者有纤维化肺疾病的特征(网状异常伴牵引性支气管扩张伴或不伴蜂窝),HRCT扫描>10%(之前≤12个月),经中央回顾证实,预测FVC≥45%D.LCO≥30%预测和<80%预测。
受试者必须在筛选前24个月内满足以下24个月的疾病进展标准之一,仍由调查员确定,尽管在个人ILD的临床实践中认为适当的管理层:1)预测的FVC≥10%的相对下降;2)预测的FVC≥5%的相对下降,但预测和呼吸道症状增长了<10%;3)预测FVC≥5%的相对下降,但<10%的预测和HRCT的纤维化程度增加;4)呼吸系统症状恶化,纤维化程度增加。
受试者随机1:1接受尼替尼或安慰剂。根据HRCT上的纤维化模式(uip样纤维化模式或其他纤维化模式)进行随机分组。INBUILD试验中HRCT上用于识别uip样纤维化模式的标准与INPULSIS试验中使用的标准相同。对于每个受试者,试验包括两部分:A部分,包括52周的治疗;和B部分,变量之外的治疗期52周期间,受试者继续接受盲目的治疗,直到所有受试者完成部分a停止治疗的受试者被要求按原计划参加所有访问,包括结束访问和随访4周后。第二次数据库锁定发生在所有患者完成随访或进入开放标签扩展研究后。该方案不允许使用硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、他克莫司、利妥昔单抗、环磷酰胺或口服皮质类固醇>20 mg·天-1但在临床显着恶化的ILD或结缔组织疾病的病例中,允许在6个月的研究治疗后开始使用这些药物,由研究人员决定。
分析
在INBUILD和INPULSIS试验中接受安慰剂的受试者中评估了ILD的病程。以下是纵向疾病行为的衡量指标:FVC年下降率(mL·年)-1),随着时间的推移观察到FVC (mL)与基线相比的绝对变化,第52周时FVC相对下降的受试者比例预测为>5%,预测为>10%,以及全因死亡率。
为了解决具有进展表型的IPF和其他纤维化ILD之间的相似性问题,将来自联盟试验总体群体中的安慰剂组的数据与来自安慰剂试验的安慰剂组的汇总数据进行比较。此外,与IPF在Inpulsis试验中的IPF中的HRCT上具有UIP样纤维化图案的受试者的受试者的亚组及其在内联试验中的HRCT上的其他纤维化模式。
为了评估特定的ILD诊断是否与不同的进展率相关,INBUILD试验中安慰剂组的ILD病程在以下五个诊断组进行了评估:iNSIP、不可分类IIP、HP、自身免疫性ILDs (RA-ILD、SSc-ILD、MCTD-ILD,加上病例报告表格中“其他纤维化ILDs”类别中注明的自身免疫性疾病受试者)和其他ILDs(结节病、暴露相关ILDs和“其他纤维化ILDs”中的选定诊断)。按时间划分的亚组交互作用的名义p值来自所有诊断组的异质性检验,没有对多样性进行调整。
FVC的年度下降率(ml·年-1)采用与INBUILD试验初步分析类似的随机系数回归模型(随机斜率和截距)进行分析,包括基线FVC (mL)和患者群体(IPF)与non-IPF)作为协变量。该分析基于前52周获得的所有测量数据,包括那些过早停用安慰剂的受试者。该模型允许丢失数据,假设它们是随机丢失的。在本文中,我们提出了在描述的比较中具有代表性的“平均受试者”的结果。为了评估死亡时间,使用log-rank检验并纳入患者群体(IPF)与非ipf)作为协变量。使用Cox比例风险模型得出患者人群之间的风险比和95%置信区间(CI)与non-IPF)。使用logistic回归模型评估预测FVC百分比的分类相对下降,校正连续协变量基线预测FVC百分比和患者群体(IPF)与non-IPF)。使用校正优势比(ORs)与95% CIs来量化每个患者群体的影响。第52周数据缺失的受试者被视为FVC相对下降>5%预测或>10%预测,代表“最坏情况”分析。
探索的问题FVC > 10%预测相对下降是否与死亡率相关,我们分析之间的关系相对衰落FVC > 10%的预测及死亡时间超过52周INBUILD INPULSIS试验,试验和使用数据中的第二个数据库锁INBUILD审判。关于植被覆盖度下降与死亡率关联的评价是基于Cox比例风险模型的,其中植被覆盖度下降的时间>10%被作为一个时间因变量,使用规划报表方法[28].INBUILD试验中对总体人群的评估也包括分层变量(uip样纤维化模式)与HRCT显示其他纤维化类型)。在这些评估中没有包括其他变量。
结果
主题
INBUILD试验(n=331)和INPULSIS试验(n=423)中安慰剂组受试者的基线特征总结在表1.在基线时,INBUILD试验中预测FVC的平均%低于INPULSIS试验(69%)与79%)。
强迫肺活量每年下降的速度
INBUILD试验中安慰剂组整体人群52周FVC的调整平均年下降率与INPULSIS试验中安慰剂组观察到的相似(−192.9 mL·年)-1和−221.0毫升·-1分别;名义假定值= 0.19)(图1).在INBUILD试验中HRCT显示uip样纤维化模式的受试者也有与INPULSIS试验中观察到的相似的调整年下降率(- 214.6 mL·年)-1和-223.2 ml·年-1分别;标称p值= 0.74)(图1).在INBUILD试验中,HRCT中其他纤维化类型受试者的FVC调整年下降率低于INPULSIS试验中观察到的(−160.1 mL·年)-1与−224.1毫升·-1;名义假定值= 0.032)(图1).在内联和inpulsis试验中,在FVC(mL)中观察到的FVC(mL)中的基线变化的曲线具有类似的轨迹(图2.).
在INBUILD试验中,通过ILD诊断的5个预先指定的组中,FVC的年下降率相似;在所有亚组中,HRCT上具有uip样纤维化模式的受试者,其FVC的年下降率在数值上大于HRCT上具有其他纤维化模式的受试者(图3.).
百分比绝对相对下降的受试者的比例预测强迫肺活量
在INBUILD和INPULSIS试验中,第52周FVC >预测值为10%或>预测值为5%相对于基线下降的受试者比例相似(图4A.和4B)。在第52周预测的FVC> 10%的相对下降,在48.9%的内联审判中的总人口中观察到,48.7%的inpulsis试验中的受试者。在内银试验中,在第52周预测的FVC> 10%的相对下降在HRCT上的uIP样纤维化图案的比例大于与其他纤维化图案的那些(52.4%(52.4%)与43.2%) (图4A).在第52周预测的FVC> 5%的相对下降,在联合试验中的总体群体的68.6%,64.5%的inpulsis试验中受试者(图4B.).在INBUILD试验中,HRCT显示uip样纤维化模式的受试者和其他纤维化模式的受试者在第52周预测FVC >5%相对下降的比例相似(分别为70.4%和65.6%)(图4B.).
死亡率及其与强迫致命能力预测的相对下降的关系
在52周内,INBUILD试验中34名受试者死亡(5.1%),INPULSIS试验中33名受试者死亡(7.8%)。与INPULSIS试验相比,INBUILD试验中死亡超过52周的受试者在总体人群和具有uip样纤维化模式的受试者中所占比例相似,在HRCT中其他纤维化模式的受试者中所占比例更低(风险比)与INPULSIS分别为0.63、0.97和0.10)(表2).
在INBUILD试验中,预测FVC相对下降>10%与在整个人群和HRCT上具有uip样模式的受试者在52周内死亡风险增加相关(风险比分别为3.64和3.35)。在INPULSIS试验中也观察到类似的关联(风险比3.95)(表3).由于在内银试验中,在HRCT上的其他纤维化模式的受试者中只发生了一个死亡,因此无法计算危险比。使用数据达到第二个数据库锁(大约19个月的中位随访),预测的FVC的相对下降与总体人口(危险比3.48)和受试者的死亡风险增加有关HRCT上的UIP纤维化模式(危险比3.64)。在HRCT上具有其他纤维化模式的受试者中观察到类似的趋势(危险比2.88)(表4).
讨论
我们使用来自内联的安慰剂组和inpulsis试验的数据来调查渐进式纤维化ILD的自然历史。我们发现,在肺功能下降或症状和纤维化改变的情况下,在前24个月内诊断了IPFILD试验的内联委员会的审判,并在前24个月内达到了ILD进展标准,尽管有适当的管理层的症状和纤维化改变。临床实践,患有类似IPF的受试者的疾病课程。FVC的衰退和52周的死亡率在内的内燃和inspolsis试验之间的比较。
以往的研究表明,在纤维化性白介素病变患者中,HRCT上出现upi样纤维化模式与疾病进展更快有关[29-33].与这些发现一致的是,在INBUILD试验中,HRCT显示uip样纤维化模式的受试者的FVC下降率和死亡率高于其他纤维化模式的受试者。也就是说,HRCT中其他纤维化类型患者的FVC下降率显著(160 mL·年)-1),近50%的受试者在52周后显示FVC >10%的预测相对下降,类似于IPF患者。
虽然没有设计或供应的内联审判,但我们的结果表明,在HRCT的纤维化和临床迹象的纤维化程度下,我们的结果表明,尽管管理的纤维化程度> 10%的纤维化,但尽管管理的临床症状,但尽管管理的临床迹象,但下降率在FVC中,在具有不同诊断的子组上类似。这表明虽然患者在介绍时对患者进行准确诊断至关重要,但为了告知最佳的管理,疾病行为的观察可以鉴定尽管治疗的患者患者患者患者患者,因此仍然存在,因此处于高处进一步发展的风险。
预测>(10%)和预测>(5%)的FVC下降与IPF患者的死亡率相关[34那35]和其他慢性纤维化ilds [19-22].入选INBUILD试验的受试者在筛查前2年符合方案定义的ILD进展标准。入组INPULSIS试验的IPF受试者无需满足疾病进展标准即可进入试验,因为IPF的定义是一种进展性疾病[1].在INBUILD和INPULSIS试验中,在52周内,安慰剂组中约有一半的受试者FVC相对下降,预测>相对下降10%,三分之二的受试者预测>相对下降5%。INBUILD审判,FVC的> 10%的相对衰落预测与死亡的风险增加三倍以上在52周,在整个人口和主题UIP-like纤维在HRCT上模式,这是与观察到的INPULSIS试验。在较长时间的观察中,HRCT上其他纤维化类型的受试者也明显存在这种相关性。这些数据表明,与IPF相似,FVC的下降与非IPF纤维化性白介素(ILDs)患者早期死亡风险的增加相关,尽管治疗仍有进展。
先前对INBUILD试验的分析表明,nintedanib的效果与安慰剂对FVC下降的速率下降是通过HRCT模式的亚群的一致[27通过ILD诊断[36].结合我们目前的结果,这些发现提供了进一步支持ILD中的渐进纤维状表型,其特征在于肺功能和早期死亡率的逐步下降,而不管HRCT对潜在的ILD诊断和纤维化模式无关。这些调查结果还支持渐进式抗纤维患者的“拉链”,以便研究这些罕见疾病的某些疗法,如前所述[3.].
总之,我们的研究结果表明,在INBUILD试验中接受安慰剂的非IPF进行性纤维化ILDs受试者的临床过程与未经治疗的IPF患者相似,无论潜在的ILD诊断或HRCT纤维化模式如何。除IPF外的纤维化性ILDs患者在过去24个月内显示出ILD进展,尽管在临床实践中认为适当的处理,但仍存在进一步的ILD进展和早期死亡的高风险。
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确认
作者感谢参与这些试验的患者和研究人员。由英国伦敦Fleishman Hillard Fishburn公司的Elizabeth Ng和Wendy Morris提供的写作援助资金由Boehringer Ingelheim提供。作者完全负责所有内容和编辑决定,参与开发的所有阶段,并为最终版本提供他们的批准。
脚注
这些研究在临床试验中注册为临床试验ClinicalTrials.gov使用标识符号码NCT02999178那NCT01335464和NCT01335477..可根据要求提供数据。可以通过以下方式提交申请https://trials.boehringer-ingelheim.com/trial_results/clinical_submission_documents.html
作者捐款:K.K.布朗,A.U.嗯,S.L.F.Walsh,R.Schlenker-Herceg,E. Clerisme-Beaty,K.Tetzlaff和V. Cottin参与了该研究的设计。R-g。Goeldner参与了数据分析。所有作者都参与了对数据的解释以及对稿件的写作和批判性审查。
利益冲突:K.K.Brown报告NHLBI的赠款;Biogen,Blade Therapeutics,Galapagos,Galecto Biotech,Huitai Biomedicine,Limarmax,Lilly,Medimmune,Plianc Bionetworks,Pliance Partners,Theravance,三个湖泊合作伙伴和Veracyte的Puitemax。Boehringer Ingelheim的个人费用和非财政支持;以及热那亚和开源成像联盟(OSIC)的其他支持。
利益冲突:F.J.Martinez报告了Boehringer Ingelheim的赠款,个人费用,非财政支持和其他支持;Astazeneca的个人费用,非金融支持和其他支持;非财政支持和ProterixBio的其他支持;来自加拿大呼吸网的个人费用和非财政支持,柴义,CME外商,达特茅斯,Genentech,Glaxosmithkline,Inova Fairfax卫生系统,米勒通信,全国持续教育协会,诺华,珍珠药品,PEERVIEW通讯,医生教育资源,波托马克,主要通信,波多黎各呼吸道学,南景,Teva,Theravance,阿拉巴马大学伯明翰和Vindico;Patara / ARPIVANT的个人费用和其他支持;来自NIH的补助金;来自美国胸部学会,哥伦比亚大学,法国基金会,MD杂志,纽约大学,医生教育资源,珍稀疾病医疗通信,岩吨,上调和Webmd / Medscape的杂志医院的个人费用;来自传入/默克,拜耳,生物原,桥梁生物检索,GALA制药,PROMEDIOR,Wolters Kluwer和Veracyte的其他支持;与吉利,Nitto,Cafetic和Zambon的非财政支持。
利益冲突:S.L.F. Walsh报告了赛诺菲-安万特、加拉帕哥斯和OSIC的咨询个人费用,罗氏咨询委员会工作的个人费用,勃林格公司指导委员会工作的拨款和个人费用,Bracco的讲座的个人费用,提交的工作之外。
利益冲突:V.J. Thannickal报告了来自Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.、Kadmon Corporation、Pliant、Glenmark、Covance、Blade、Versant Venture、Mistral和Translate Bio的个人咨询费,以及Genkyotex的拨款。
利益冲突:a . Prasse报道汉诺威医学院从勃林格殷格翰公司获得了INBUILD研究中随机化患者的费用;来自勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和罗氏(Roche)的咨询、讲座和非经济支持(差旅费用)的个人费用,来自诺华(Novartis)、阿斯利康(AstraZeneca)和Chiesi的讲座和非经济支持(差旅费用)的个人费用,来自日东电通(Nitto Denko)和Pliant的咨询和非经济支持(差旅费用)的个人费用,提交的工作之外。
利益冲突:R. Schlenker-Herceg是Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc。的员工
利益冲突:R-G。Goeldner是Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG的员工。
利益冲突:E. Clerisme-Beaty是Boehringer Ingelheim International GmbH的员工。
利益冲突:K. Tetzlaff是Boehringer Ingelheim International GmbH的员工。
利益冲突:V. Cottin报告了顾问团工作和讲座的个人费用,Actelion提供的出席会议的非财政支持,拨款,顾问团工作和讲座的个人费用,以及勃林格殷格翰和罗氏提供的出席会议的非财政支持,来自拜耳/默沙东、Promedior和Galapagos的顾问委员会工作和数据监测委员会工作的个人费用,来自吉利德的评审委员会工作的个人费用,来自诺华的顾问委员会工作和讲座的个人费用,来自赛诺菲的讲座的个人费用,来自Celgene和Galecto的数据监测委员会工作的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:A.U. Wells报告了勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和罗氏(Roche)的咨询和讲座个人费用,以及Blade的咨询个人费用。
支持声明:INPULSIS和INBUILD试验由勃林格殷格翰公司资助。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2020年1月15日。
- 公认2020年2月20日。
- 版权©2020人队
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