摘要
背景2019冠状病毒病(COVID-19)可能易导致静脉血栓栓塞。我们确定了与住院的COVID-19重症患者的ct肺血管造影(CTPA)证实的肺栓塞(PE)独立相关的因素。
方法在所有(n = 349)患者中为Covid-19住院的患者,在法国地区的大学医院,具有高率的Covid-19,我们分析了接受CTPA的患者对严重疾病的临床症状(通过脉冲血管测量测量的氧饱和度≤93%或呼吸率≥30呼吸·分钟-1)或临床迅速恶化。使用Firth惩罚最大似然估计进行多变量分析。
结果162例(46.4%)患者接受了CTPA治疗sd65.6±13.0岁;67.3%男性(95% CI 59.5-75.5%)。44例(27.2%)诊断为PE。肺动脉栓塞以节段性为主,与肺动脉栓塞相关的右室功能障碍发生率为15.9%。通过多变量分析,ctpa证实PE的两个重要预测因素是d -二聚体水平和缺乏任何抗凝治疗(OR 4.0 (95% CI 2.4-6.7)每增加四分之一和OR 4.5 (95% CI 1.1-7.4))。接收机工作特性曲线分析发现d -二聚体截止值为2590 ng·mL-1最佳预测PE的发生(曲线下面积0.88,p<0.001,敏感性83.3%,特异性83.8%)。d -二聚体水平> 2590ng·mL-1与调整后PE风险增加17倍相关。
结论d -二聚体升高(> 2590ng·mL-1)并且缺乏抗凝治疗预测住院的Covid-19患者的严重程度的临床症状。这些数据加强了有利于系统抗凝的证据基础,并建议更广泛地使用d -二聚体引导的CTPA来筛查急性住院COVID-19患者的PE。
摘要
我们研究了严重COVID-19肺栓塞的预测因素,发现在临床症状严重的COVID-19患者中,d -二聚体水平和缺乏任何抗凝治疗与PE分别增加17倍和4倍相关https://bit.ly/2ETfAfo
介绍
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)可能使患者易发生静脉血栓栓塞(VTE)并发症[1].初步报告表明,严重的炎症反应和危重疾病的其他特征有助于促进血栓形成事件的促进概况[2那3.].凝血病的可能形式包括凝血异常,特别是d -二聚体水平升高[2-5.].
20.6-30.0%的严重Covid-19患者的入射肺栓塞(PE)已报告[6.-10].然而,鉴于合并COVID-19肺炎患者的临床表现,很难确定哪些患者应怀疑PE。在这方面,ct肺血管造影(CTPA)的指征仍有待确定[11-14].此外,静脉血栓栓塞预防对COVID-19患者的有效性的文献记录很少[15].
在此背景下,本研究旨在1)确定PE的独立预测因子;2)评估抗凝治疗是否对CTPA显像的重症COVID-19患者预防PE有效。
方法
研究设计和人群
这是在法国Besançon的一所大学三级护理医院进行的一项回顾性单中心研究,COVID-19的发病率很高[16].我们纳入2020年3月15日至4月16日所有经生物学证实的COVID-19肺炎患者,并因临床症状严重而行CTPA治疗,即脉搏血氧饱和度≤93%,呼吸频率≥30次·min-1或临床迅速恶化[17].患者被遵循直到死亡或5月5日,即使在此日期之前出院。
SARS-CoV-2实验室确证定义为鼻咽拭子实时逆转录酶-PCR检测阳性[18].
COVID-19患者静脉血栓栓塞预防包括不同剂量的抗凝治疗,即预防剂量(低分子肝素(LMWH):皮下依诺肝素0.4 mg·kg-1每天一次);或治疗剂量,具有LMWH(S.C.Enoxaparin 1 mg·kg-1每日两次)或未分离肝素(UFH): 80 IU·kg-1丸剂剂量次之,18iu·kg-1每小时通过持续输注,使部分激活的血栓活酶时间比在1.5 ~ 2.0之间;或口服抗凝剂。COVID-19的管理由主治医生决定。
在Covid-19大流行的背景下,法国国家保护个人数据委员会(CNIL)认为,对于单中心观测研究,免除患者和家庭信息的需求。我们的协议遵循赫尔辛基宣言的道德准则,并由我们的机构审查委员会批准。结果是根据加强流行病学(频闪)指南的观察研究报告[19].
数据收集和变量记录
临床和生物数据
研究医师在匿名案例报告表格中记录了基线特征,住院治疗,CTPA调查结果和不良事件。对于每位患者,人口统计数据,医学历史和家庭治疗被预先收集。每位患者在入院时绘制血液样品,然后每天至少一次。
计算机断层扫描协议和成像分析
在静脉注射60毫升碘化造影剂后,在革命CT机(GE Healthcare,Milwaukee,Wi,USA)上进行了多票CTPA(Iomeprol 400mg碘·ml-1;Bracco Imaging,米兰,意大利)流量为4毫升·s-1,触发于肺动脉干。
影像结果由两位胸部放射科医师回顾。读者对临床和生物学特征一无所知。读者被要求通过定量视觉CT评估COVID-19模式,包括对每个肺叶COVID-19相关急性炎症病变进行分级,评分为0(0%)、1(1 - 25%)、2(26-50%)、3(51-75%)或4(76-100%)。将五个叶的分数相加得到总的严重性分数[20.].
此外,要求读者检测CTPA上PE的存在或不存在,定义为肺部血管内的填充缺陷[21].当出现PE时,读者报告PE的范围和地形,右心室功能障碍的征象(IE。肺动脉>增大35mm,室间隔位置异常,右心室扩张(由CTPA横切面或四腔面测量的右心室/左心室比值>定义[22)或出现肺梗塞)。如果读者之间的意见不一致,则重新评估扫描以达成共识。
研究目标
主要目的是确定接受CTPA治疗的临床症状严重的COVID-19患者中PE的独立预测因素。次要目的是评估抗凝治疗是否对这些患者预防PE有效。
统计分析
连续变量表示为平均值±sd或中位数(四分位数范围(IQR))。分类变量用数字(%)表示。使用卡方或t检验比较有无ctpa证实的PE患者之间未调整的差异。为了确定严重COVID-19患者中ctpa确认PE的独立预测因素,我们使用Firth惩罚最大似然估计来调整我们的队列研究,其中包括小样本量(n=162),以克服与逻辑回归相关的重大偏差[23].
多变量模型包括护理地点(常规病房)与重症监护单位(ICU))作为随机效应,以占部门内的患者聚类。在多变量的型号中,每四分位数分类连续协变量。多变量分析中的所有变量与单变量分析中的所有变量都包含在多变量分析中。在计算接收器操作特征(ROC)曲线以确定最佳截止值之前,验证了多变量模型中大量协变量的线性。然后重复多变量模型,包括基于ROC曲线结果分解的独立连续变量。多变量模型的准确性评估了1)全球型号拟合(Akaike信息标准和贝叶斯信息标准);2)歧视,使用Harrell的C统计指数;3)校准,通过视觉地绘制模型预测的CTPA确认PE的平均值,每种Decile对观察到的PE。
所有的测试都是双向的。p值<0.05被认为是显著的。分析采用SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)进行。
结果
学习人口
2020年3月15日至4月16日,我们的三级护理机构收治了349名确诊为COVID-19的患者。349例患者中有162例(46.4%)出现COVID-19相关严重临床症状,导致主治医生开出CTPA处方;其中常规病房94例(58.0%),ICU 68例(42.0%);48例(29.6%)的CTPA手术是在入院时进行的,114例(70.4%)是在住院期间进行的。162例CTPA影像患者纳入了合格的研究队列。CTPA组44例(27.2%)发生PE,其中常规病房94例中15例(16.0%),重症监护室68例中29例(42.6%)。图1).九(20.5%)PES在入院期间诊断为35(79.6%)(补充图S1).从住院到CTPA的中位(IQR)时间为5.0(0.0-8.3)天。
表1总结了入院时人群的人口学和临床特征。均值±sd年龄65.57±13岁;67.3% (95% CI 59.5 ~ 75.5%)为男性。最常见的合并症是高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病和任何心脏病病史。两组间无显著差异与除了更多的男性参加了体育锻炼已知与静脉血栓栓塞风险增加相关的因素,如静脉血栓栓塞史、癌症和近期手术在组间无差异(表1).
两组在家庭治疗方面没有差异。13例(8.0%,95% CI 4.3-13.3%)患者因静脉血栓栓塞或房颤病史入院时接受抗凝治疗(表1).
随访期间,162例患者中有21例(13.0%,95% CI 8.2-19.2%)死亡;162人中有123人(75.9%,95% CI 68.6-82.3%)存活出院;截至2020年5月5日,剩余18例(11.1%,95% CI 6.7-17.0%)患者仍存活并住院。162人的中位随访时间为38.0(33.8-42.3)天,相当于6156人日的COVID-19暴露。
CTPA发现
CTPA结果见表2..44例患者中25例(56.8%,95% CI 41.0-71.6%)有双侧PE (图2).25例(56.8%,95% CI 41.0-71.6%)患者存在节段性PE。PE患者组右心室功能障碍发生率为15.9% (95% CI 6.6-30.1%)。
关于Covid-19相关CT模式,一半的患者患有> 50%的受影响的肺实质。Covid-19之间的COVID-19相关CT异常之间存在不调整的差异(P = 0.001),其中PE患者主要发现具有> 50%延伸的形式。
生物参数
对CTPA当天抽取的血液样本的生物学结果进行了未经调整的比较表3..与没有PE的患者相比,PE组中位数D-二聚体水平较高4.1倍(5364(2928-12 275)Ng·mL-1与1310(800-2335)ng·ml-1分别)。以丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酰基转移酶(GT)和碱性磷酸酶值评估,PE组肝功能障碍发生率较高与那些没有。PE组的心肌肌钙蛋白I水平也较高(0.018(0.010-0.230)μg·l-1与0.010(0.005 - -0.034)µg·L-1;P =0.003),而两组间脑利钠肽水平无差异。动脉血气分析显示高碳酸血症与碳酸氢盐(HCO3)升高有关−)在体育组。
住院期间静脉血栓栓塞预防
总体而言,162名患者的141名(87.0%,95%CI 80.8-91.8%)接受在入院时发起的抗凝血治疗,包括LMWH的85.1%(95%CI 78.1-90.5%),7.8%(95%CI 4.0-13.5用口服抗凝血剂的UFH和7.1%(95%CI 3.5-12.7%)。20.5%(95%CI 9.8-35.4%)PE患者未收到任何抗凝血治疗,而没有PE的10.2%(95%CI 5.4-17.1%)(未调整的P = 0.083)。预防性和治疗抗凝血剂剂量的分布在没有PE的情况下没有差异,68.8%(95%CI 59.1-77.5%)接受预防剂量,13.2%(95%CI 7.4-21.2%)获得治疗方法剂量,与PE患者分别为85.7%(95%CI 77.6-91.7%)和14.3%(95%CI 8.3-22.4%)(P = 0.535)。显示不同的抗凝血方案的分布图3.
严重Covid-19患者中PE的预测因素
通过使用圆火罚款似然估计,男性性,D-二聚体,动脉二氧化碳张力,HCO3的单变量分析−、血尿素、白细胞计数、COVID-19相关CT扫描异常程度、碱性磷酸酶、γ-GT、ICU住院情况(与常规的Covid病房)和任何抗凝血治疗都与CTPA的PE诊断有显着相关(补充表S1).
通过多变量分析,D-二聚体水平和缺乏任何抗凝血治疗与CTPA确认的PE(或4.0(95%(95%(95%CI 2.4-6.7)的D-二聚体和4.5(95%)显着相关CI 1.1-7.4)分别)(图4).
在研究人群中验证了d -二聚体的线性关系(线性检验<0.001)。ROC曲线分析确定最佳临界值为2590 ng·mL-1对于D-二聚体水平,以高精度的严重Covid-19患者预测CTPA证实PE:AUC 0.88(95%CI 0.809-0.932,P <0.001);Youden指数0.6708;敏感性83.3%(95%CI 68.6-93.0%);特异性83.8%(95%CI 73.8-91.1%);阳性预测值72.9%(95%CI 61.7-81.8%);负预测值90.5%(95%CI 82.9-95.0%)(图5).
患者在2590 ng·ml的截止值之上的D-二聚体-1占总人数的36.0% (95% CI 27.5-45.2%),占ICU患者的42.6% (95% CI 30.7-55.2%),占常规病房患者的15.9% (95% CI 9.2-24.9)。当在多变量分析中作为二元变量进行分析时,使用roc定义的截止值,d -二聚体水平>2590 ng·mL-1被发现是PE的重要预测因子(或16.9,95%CI 6.3-45.0)。此外,缺乏任何抗凝血与PE(或4.0,95%CI 1.1-14.2)显着相关(图4).通过全局模型拟合、识别和目视校准评估,两个多变量模型的准确性都很好,预测风险及其置信区间分布在ct扫描证实的PE的观测风险周围(图4) (补充图S2和S3).
讨论
据我们所知,这项研究是第一次从162名临床症状严重的COVID-19患者队列中确定PE发生的独立预测因素。我们的数据显示,PE在这些患者中很常见,而d -二聚体水平升高和缺乏任何抗凝治疗均被发现是PE的独立预测因素。具体来说,d -二聚体水平为> 2590ng·mL-1患PE的风险增加了17倍,而缺乏抗凝治疗则增加了4倍。此外,无论使用何种抗凝策略,PE在这一患者群体中的患病率仍然很高。这些数据支持对有临床严重症状的COVID-19患者进行d -二聚体引导的CTPA,以更广泛地筛查PE。
在我们的研究中,临床症状严重的COVID-19住院患者中PE的发生率较高(27.2%),与其他研究报告的发生率一致。[6.那8.-10].Covid-19患者的血栓栓塞风险增加可以通过感染的严重程度产生的促凝血状态来增强[2],炎症反应的大小[3.]及肝功能障碍[24-26].Covid-19患者中最常报告的生物异常包括炎症标记的升高,如C-反应蛋白,D-二聚体,铁蛋白和白细胞介素-6 [27那28].在我们的人口中,PE患者的D-二聚体水平比非PE患者高4倍。D-二聚体水平的这种升高已经建立为与Covid-19患者的疾病严重程度和死亡率相关,并且应考虑反映这种环境中的凝血系统的激活[3.那9.那28-30.].在一项对183例COVID-19患者的中国研究中,死亡患者的d -二聚体水平比存活患者高3.5倍[3.].同样,COVID-19患者入院时d -二聚体浓度增加(>1000 ng·mL)-1)的住院死亡率是d -二聚体水平正常者的18倍[28].我们的数据证实了这一发现,并加强了支持COVID-19患者中d -二聚体升高与PE风险之间关系的证据[1].我们识别的D-Dimers的阈值,IE。2590 ng·ml-1,是我们人群中最强的PE独立预测因子。据我们所知,该研究首次确定了d -二聚体水平的阈值,这是在多变量调整后COVID-19患者PE的独立预测指标。因此,应特别注意在具有严重临床标准和d -二聚体水平> 2590ng·mL的患者中寻找潜在PE-1,因为PE是危及生命的,但潜在的治疗状况[22].
我们的数据证实,在最严重的COVID-19患者中,抗凝预防静脉血栓栓塞至关重要,使用抗凝药物可将PE风险降低4倍。本研究中未接受预防性抗凝治疗的患者比例较高,可能是因为20.5%的患者在入院时诊断为PE,因此直接从家中入院,未进行抗凝治疗。最近发表的一份包括2773名COVID-19患者的简短报告显示,较长的抗凝治疗时间与降低住院死亡率风险相关(调整后的危险比0.86 /天,95% CI 0.82-0.89) [31].在我们的研究中,无论使用的方案如何,PE的患病率都保持着高。但是,我们的数据不能使我们能够确定最合适的预防策略,或者回答治疗剂量是否比预防剂量更有效的问题。这个问题是在Covid-19患者中最近关于预防,抗血栓形成治疗和血栓形成或血栓栓塞病的随访期间的一些辩论的主题[15].事实上,在这篇文章中,作者未能就抗凝治疗的最佳剂量达成共识,规定“大多数小组成员认为预防性抗凝,尽管少数人认为中等剂量或治疗剂量是合理的”[15].因此,迫切需要开展前瞻性研究,研究重症COVID-19患者的最佳剂量。在实践中,多学科的讨论是必要的,以评估病人的出血风险,并权衡它与静脉血栓栓塞的风险。根据我们的研究结果,这一点对于患有严重形式疾病的COVID-19患者和有证据表明凝血系统激活(如。d -二聚体升高),这些患者的预防性抗凝治疗似乎对预防PE至关重要。这与对中国449名新型冠状病毒感染症(COVID-19病毒)重症患者进行的研究结果一致。在使用d -二聚体>3000 ng·mL的患者中,使用肝素治疗后,死亡率降低了约20%-1(正常上限的六倍)[32].此外,全球COVID-19血栓形成合作小组最近的一份专家小组文件推测低分子肝素和UFH可能具有抗炎和抗病毒特性[33尽管这些特性与COVID-19的病程之间没有确定的联系。
尽管目前放射学专业协会的指南建议进行非对比胸部CT,以评估COVID-19模式及其扩展[11-13[我们的数据通过在Covid-19患者中进行CTPA,赞成PE的更广泛的PE筛选策略,他们具有临床严重程度和D-二聚体水平> 2590 ng·mL的迹象-1.实际上,CTPA OVER NONCONTRAST CT的实用性是它涵盖了可能的Covid-19相关并发症的整个频谱,包括Covid-19相关的肺损伤,实质细菌感染,胸腔积液和气胸,并致力于诊断PE对比度注射。接受抗凝患者的PE的高患病率是有利于这种方法的额外争论。本研究中鉴定的D-二聚体截止可用于引导CTPA使用,特别是在患者面临较高的急性肾损伤的患者中。实际上,最近显示急性肾损伤与住院的Covid-19患者的不利结果有关[34那35].具有较大样本尺寸的进一步前瞻性研究是在外部验证与PE相关的急性病住院的Covid-19患者相关的最佳D-二聚体截止值。
我们的研究有一些局限性。首先,这是一项来自单一中心的回顾性研究,我们不能排除可能存在的未经测量的混杂因素。尽管这是迄今为止报道的最大的接受CTPA的COVID-19患者系列,但样本量相对较小。仅包括接受CTPA的患者,因此可能实际PE率甚至比本文报道的更高。选择接受CTPA的患者是基于严重程度的临床标准,这可能是有争议的。此外,大多数患者在研究期间没有进行压迫超声筛查。我们的数据无法确定最合适的预防性抗凝策略,值得注意的是,没有回答治疗性抗凝在避免PE方面是否比预防性抗凝更有效的问题。最后,本研究未记录经胸超声心动图数据以评估COVID-19相关PE患者右心室功能。然而,目前的指南规定,CTPA是评估急性PE右心室功能障碍的有效选择[22].
尽管有这些局限性,但这项研究是第一次确定PE的独立预测因子,使用稳健的统计方法,并报告了详尽的生物学和放射学结果,以及法国疫情高峰期COVID-19患者抗凝治疗的细节。
结论
PE常见于临床重症COVID-19患者。d -二聚体水平升高(> 2590ng·mL-1)和缺乏抗凝治疗被发现是这些患者PE的独立预测因素。这些数据加强了有利于系统抗凝的证据基础,并建议更广泛地使用d -二聚体引导的CTPA来筛查急性住院COVID-19患者的PE。抗凝剂的最佳剂量仍不清楚,需要进一步的前瞻性研究。
补充材料
可分享的PDF.
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:B.穆哈特没有什么可披露的。
利益冲突:M. Besutti没有什么可透露的。
利益冲突:布耶尔没有什么可披露的。
利益冲突:f·格里耶没什么可透露的。
利益冲突:莫宁没有什么可透露的。
利益冲突:F.卡诺没有什么可披露的。
利益冲突:J. BEHR没有什么可披露的。
兴趣冲突:G. Capellier没有披露。
利益冲突:T. Soumagne没有什么可披露的。
利益冲突:S. Pili-Floury没有什么可披露的。
利益冲突:G.BESC没有披露。
利益冲突:G. Mousey没有什么可披露的。
利益冲突:Q. Lepill没有什么可以披露的。
利益冲突:C. Chirouze没有什么可透露的。
利益冲突:席勒没有什么可披露的。
利益冲突:萧邦没有什么可披露的。
利益冲突:N. Meneveau没有什么可披露的。
- 收到了2020年5月15日。
- 接受7月1日,2020年。
- 版权©2020人队
此版本在Creative Commons归因非商业许可证4.0的条款下分发。