艾滋病结核病的影响,tuberculosis-IRIS和强的松肺功能
- 卡里Stek1,2,3⇑,
- 布莱恩Allwood4,
- 埃尔莎杜Bruyn2,3,
- Jozefien Buyze1,
- 夏洛特·舒兹2,3,
- 弗里德里希Thienemann2,3,
- 阿黛尔伦巴第4,
- 罗伯特·j·威尔金森2,3,5,6,
- 格雷姆Meintjes2,3和
- Lutgarde Lynen1
- 1部门的临床科学、热带医学研究所、比利时安特卫普
- 2威康传染病研究中心在非洲,传染病和分子医学研究所,开普敦大学,南非开普敦
- 3医学部门,开普敦大学,南非开普敦
- 4肺学,医学部门,南非Stellenbosch Stellenbosch大学
- 5医学部门,伦敦帝国理工学院,伦敦,英国
- 6弗朗西斯·克里克学院,伦敦,英国
- 卡里Stek, Wellcome传染病研究中心在非洲,传染病和分子医学研究所,大学健康科学学院,开普敦大学,安齐奥Rd,天文台7925年,南非开普敦。电子邮件:cari_stek在}{hotmail.com
文摘
后残余肺损伤是常见的治疗肺结核(TB)。艾滋病结核病患者的肺功能数据稀缺,特别是在矛盾的背景下有关的结核病免疫重建炎性综合症(TB-IRIS)和预防强的松。我们旨在确定患者的肺功能异常的患病率艾滋病结核病和CD4计数·μL≤100细胞−1评估预防性强的松的影响和发展的矛盾TB-IRIS肺损伤。
6分钟步行试验的测试我们进行肺量测定法,(6 mwt)和胸部x线摄影基线(周0)和星期4,12日和28日在参与者的PredART试验,评估一个28天的强的松防止TB-IRIS艾滋病结核病患者开始抗逆转录病毒治疗。
153名参与者接受肺量测定法和/或在一个或多个时间点6 mwt。异常的肺量测定法测量中66%的参与者在0和50%每周28;用力肺活量低是最常见的异常。胸片显示,大多数参与者很少或没有异常。强的松使用导致42 m 6分钟步行试验的距离更大比例的预测高出4.9%用力呼气量在1 s 4周;这些差异从第12周开始不再明显不同。TB-IRIS没有显著影响肺功能结果。
在艾滋病结核病残留肺损伤是常见的。患者的CD4计数低,无论是预防强的松的使用在我们的研究和开发TB-IRIS显著影响第28周肺的结果。
文摘
Post-tuberculosis肺部疾病是常见的艾滋病患者结核高危TB-IRIS·μL (CD4细胞计数≤100细胞−1)。无论是TB-IRIS本身,还是强的松治疗,长期影响肺在南非的临床结果。http://bit.ly/2RjMl9c
介绍
结核病是频繁复杂的肺功能障碍。肺活量的测试结果异常的几率高出两到三倍的结核病史患者相比无结核病史,与阻塞性或限制性障碍发生(1,2]。对患者肺功能的研究结核病的历史发现肺功能异常在45 - 87%的受试者(3- - - - - -5),有更高的比例在耐多药结核病[6,7]。艾滋病毒是一个独立的危险因素主要是阻塞性肺功能障碍(8,9];然而,数据在艾滋病结核病稀缺肺功能障碍,如艾滋病毒合并感染患者经常被排除在研究之外。结核相关肺损伤可能是不太常见的合并感染艾滋病毒;然而,当前的数据是相互矛盾的。1)少一个大型研究发现肺损伤在结核病患者hiv阳性(4),而其他的研究不支持这种有益的艾滋病毒状况和肺量测定的结果之间的联系5,10,11];2)此外,艾滋病患者的胸部x线摄影发现结核病和低CD4计数(CD4·μL < 200细胞−1)经常正常或非典型12];和3)艾滋病毒合并感染导致低水平的几个介质通常涉及炎性肺损伤(13]。相反,矛盾的结核病免疫重建炎性综合症(TB-IRIS)抗逆转录病毒疗法(ART)开始后会导致炎症和高水平的炎症介质14- - - - - -17]。最近的两项研究表明,TB-IRIS可能导致肺功能障碍(18,19];一个炎症,增强评估正电子发射断层扫描(PET)计算断层扫描(CT)扫描,与肺功能恶化是相关联的结果(18]。然而,在这些发达预定义TB-IRIS军团只有少量的病人,然而作者假设,增加肺部炎症可能发生作为临床上不承认TB-IRIS的一部分。迄今为止,唯一的其他探索TB-IRIS和肺功能之间关系的研究发现严重肺量测定的结果的三个患者TB-IRIS相比11控制(15]。
糖皮质激素减轻炎症和抑制免疫介质的一些涉及肺损伤在结核病(20.- - - - - -23),并可能因此降低肺功能损伤与结核病有关。先前的研究评估本协会没有发现显著影响皮质类固醇使用在肺功能测试(24- - - - - -27]。然而,这些研究大多是利福平的引入,之前执行,没有包括艾滋病毒合并感染患者。
在这项研究中,我们确定肺功能障碍的患病率随着时间的随机对照试验的患者治疗艾滋病结核病。此外,我们评估强的松的影响评估相比安慰剂预防TB-IRIS在这个病人组肺的结果。
方法
设计和设置
这是一个substudy PredART试验(28),一个随机、双盲、安慰剂对照试验评估预防TB-IRIS强的松的功效。卡雅利沙的参与者招募城郊乡镇在开普敦,南非。他们ambulant和治疗门诊。他们收到强的松或安慰剂(40 mg·−12周,20毫克·天紧随其后−12周),开始在48 h的艺术。研究药物可以替换为非盲强的松(1.5 mg·公斤−1·天−1了两周,紧随其后的是0.75毫克公斤−1·天−12周或更长时间,如果临床治疗TB-IRIS表示)。裁决TB-IRIS事件是由三个临床研究专家使用国际网络的艾滋病病例定义[虹膜共识29日]。
招生的substudy开始晚于主的审判。参与试验的主要参与者已经可以招收substudy从他们的下一个符合条件的访问,如果他们没有完成的主要试验。参与者治疗耐多药结核病或过早停止结核病治疗被排除在分析周28。成功完成结核病治疗被定义在南非国家结核病管理指南(30.]。
substudy相同的伦理委员会批准,批准的主要试验(28]。单独的书面知情同意。
程序
Substudy访问安排在周0(起始的艺术和研究药物),4、12岁和28岁。在每个访问,肺部症状(用力咳嗽、呼吸困难和呼吸困难静止)被试评估医生,6分钟步行试验的测试(6 mwt)和肺量测定法进行。用力肺活量(FVC)、用力呼气量在1 s (FEV1)测量使用桌面肺活量计(Spirolab三世;米尔,意大利罗马)。测试执行和结果解释使用2005美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南肺量测定法,使用全国健康和营养调查(NHANES)的参考范围188bet官网地址31日]。我们定义四个可能的结果(补充图S1):正常肺功能(FEV1/ FVC预测和FVC≥80% pred)≥70%,低FVC (FEV1/ FVC pred≥70%, FVC < pred) 80%,阻塞性障碍及FVC (FEV不低1/ FVC < 70% pred)和“技术不正确”,由参与者进行肺量测定法,但不符合标准的解释(补充表S1)。6 mwt进行2002年美国胸科学会指南(32在20米的室外跑道)。胸部x线摄影在周0和28。研究完成后,数字化胸片是由两个独立的得分被读者,使用的改编版本和山上的分数被K里尔et al。(33]。存在差异,定义为一个差异> 10分,第三个读者评价胸片和共识被发现使用2:1投票。
统计方法
分析使用占据15.1(美国StataCorp、大学城、TX)。为分类变量和连续变量,比例和中位数和四分位范围(差),分别在不同的时间点估计。Karnofsky表现分的比较组间(KPS)是使用一个mixed-effects比例优势模型。胸片分数和肺功能之间的相关性做了使用mixed-effects回归模型(线性或物流)。混合效应模型包括一个随机拦截和协变量模型肺功能随时间的演化。预防性强的松对肺功能的影响进行了测试使用强的松的交互和访问数量的考验;参与者接受强的松治疗TB-IRIS在意向处理分析臂(即。研究安慰剂或强的松)。TB-IRIS的效果进行了测试使用一个联合测试的主要效应TB-IRIS及其交互访问数。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
2015年1月至2016年2月,153名参与者,为77从76年强的松的胳膊,安慰剂的手臂。参与者中描述的流动图1;基线特征总结表1。71人(46%)参与者发达TB-IRIS: 30强的松和41安慰剂的手臂;46(30%)参与者收到非盲强的松治疗TB-IRIS: 16强的松和30的安慰剂的手臂。
肺功能异常的总体发病率
症状
在用力时80%的参与者说咳嗽、呼吸困难和/或呼吸困难在休息的时候为其提供结核病症状之一。在0周,平均16位差15至21天到结核病治疗,50%的人的一个或多个这些症状。随着时间的推移症状改善;然而,8%的参与者成功完成他们的结核病治疗28周仍有一个或多个呼吸道症状(表2)。
肺量测定法
426年进行肺量测定法测试。在15 substudy参与者,肺量测定法并不是表现在一个或多个时间点;五个参与者太难受,实在无法进行肺量测定法,其余10人不承担物流的原因。Spirometic结果在不同时间点所示表2。参与者的比例与正常肺量测定法的结果是26.4%,0,在28周增加到47.4%。低FVC最常见的异常。参与者的比例与阻塞或不低FVC低及大致相同。我们没有发现CD4细胞计数恢复对随时间变化的影响FEV的肺量测定的结果(p = 0.711)。
0周,23(21.7%)参与者在技术上进行了不正确的测试;主要原因是6 s的无法呼气。评估如果这可能更能反映肺功能受损,6分钟步行试验的距离我们比较(6随钻测量)和KPS参与者之间正确和错误地执行测试。平均而言,参与者与一个不正确的测试有6随钻测量56 m (95% CI 30 - 83, p < 0.001)短和KPS较低(p < 0.001)。在第12周,13 20个参与者有一个最初的不正确的测试阻塞和/或低FVC;类似的结果在11个参与者在28周。
6随钻测量
410年6 mwt进行;29 substudy参与者不执行一个测试在一个或多个时间点走,脚痛的主要原因和雨水侵蚀。(差)6随钻测量中值为520(465 - 576)在0和585(520 - 655)28日(周表2)。
胸片得分
胸片分数可供135人0,周和61名参与者在28周。可能的分数范围从0到140,得分越高表明更多的胸片异常。中位数(差)胸片分数很低:4.0(0.8 - -11.7)周0和0.9(0 - 3.75)28日(周表2)。蛀牙在场参加周0 8(6%)和一个(2%)在28周的参与者。总的来说,胸片分数显示与呼吸道症状显著相关,6随钻测量和FEV1:在胸片得分增加10分,症状的比值比为1.51 (95% CI 1.13 - -2.03, p = 0.006)观察(补充表S2),平均6随钻测量下降了21米(95% CI 11-31 m, p < 0.001),平均FEV1pred下降了3.3% (95% CI 1.9 pred -4.8%, p < 0.001)。然而,在胸片成绩较差(即。FEV < 10)1明显不同,正常,肺功能受损者与很少或没有胸片异常(补充图S2)。
之间没有明显联系胸片分数在0和肺功能结果在每周28(优势比正常肺功能每增加10点28周胸片分数在0周为0.77 (95% CI 0.55 - -1.08, p = 0.13)和平均FEV128周pred低1.87% (95% CI 3.98 - pred−0.24%, p = 0.08),每增加10分0胸片得分)。
强的松的影响
没有统计上的显著差异随时间变化的症状(p = 0.13)或胸片得分(p = 0.92)强的松和安慰剂之间的手臂。6随钻测量的变化随着时间的推移组有统计学显著性差异(p = 0.03),最大的区别在星期4:强的松的参与者的手臂走42 (95% CI 13 - 72) m进一步的参与者相比安慰剂的手臂。此外,FEV的随时间变化的1和FVC两臂之间的统计学明显不同(p = 0.03, p = 0.01), 4周后再次最明显,与强的松臂FEV1pred 4.9%(95%可信区间0.7 - -9.0% pred)更高、FVC pred 4.9% (95% CI 1.3 - -8.5% pred)高在星期4相比安慰剂的手臂。调整使用强的松治疗TB-IRIS给类似的结果(补充表S3)。基线肺功能的影响没有显著影响FEV强的松(p = 0.561)(补充表S4)。在星期28,不再是一个6随钻测量或FEV明显不同1和FVC之间的武器(图2和表3和补充表S5)。
TB-IRIS效果
当比较参与者开发矛盾TB-IRIS那些没有,TB-IRIS与变化相关的症状(p = 0.03),但是没有统计上的显著差异FEV的随时间变化的1% pred (p = 0.11), FVC % pred (p = 0.054), 6随钻测量(p = 0.62)或胸片得分(p = 0.20) (图3,表4和补充表S6)。
16个参与者发达TB-IRIS无呼吸道症状或体征。排除这些nonpulmonary虹膜案例的分析并不影响结果(数据未显示)。
讨论
我们评估肺功能在一群艾滋病结核病TB-IRIS高危患者,参加庭审调查预防的功效在预防TB-IRIS强的松。
呼吸道症状很常见在结核病治疗和早期异常肺量测定法(FVC和气流阻塞及低不低FVC)被发现在66%的参与者可接受的肺量测定法。在结核病治疗,症状持续在8%和50%的参与者异常肺量测定法。异常的肺量测定法的结果是高于预期的比例一般或感染艾滋病病毒的人口(1,34),但与其他研究结果在艾滋病结核病患者4,5,19]。
在我们的试验中,非盲与强的松治疗TB-IRIS是允许的。这导致30 76名参与者的安慰剂手臂接受强的松治疗TB-IRIS和参与者的大多数发达TB-IRIS接受强的松,要么作为预防,治疗,或两者兼而有之,强的松治疗给TB-IRIS的更严重的病例。这限制了我们的评估个人的影响强的松以及TB-IRIS肺功能。
在这些限制,我们没有发现一个TB-IRIS对肺活量的肺功能的影响。这与最近的两项研究的结果(18,19]提出TB-IRIS-like增加炎症可能导致肺功能下降,这可能发生在艾滋病结核病患者开始艺术,即使没有临床明显的TB-IRIS。有可能在目前的研究中,轻度TB-IRIS没有产生足够的额外的肺部炎症影响长期呼吸的结果,而在严重TB-IRIS强的松治疗的效果改善。
我们发现预防性强的松6随钻测量和FEV的随时间变化的影响1和FVC,主要在星期4,当参与者完成了研究强的松,可能通过防止TB-IRIS。因此,更高比例的参与者与安慰剂TB-IRIS手臂可能负责了有利的预防性强的松对肺功能的影响。此外,强的松可以直接提高运动性能(35),FEV1在其他疾病过程中,例如慢性阻塞性肺疾病急性加重(36]。Ravimohanet al。(18]发现结核病治疗4周后肺功能降低负面影响在长期肺功能,以及uldet al。(19发现了类似的联想,但只有在严重的肺功能下降。在当前的研究中,尽管4周后肺功能的增加,我们没有观察到任何长期预防性强的松对肺功能的影响。2型错误,这可能是由于大部分的参与者的安慰剂手臂TB-IRIS接受强的松治疗。另外,强的松可能已经太迟在疾病过程中,规定只有在肺损害已经发生。
我们发现大部分的参与者与早期在治疗技术上不正确的呼吸量测定法结果:发现以前没有报告。在研究参与者没有进行结核病结核病的后期治疗或结核治疗后,2 - 30%没有正确执行肺量测定法和病人随后被排除在外1,3- - - - - -5,9,18,37]。我们认为参与者没有进行肺量测定法正确可能包括那些糟糕的肺状态:例如,在严重的病人,和那些有明显的咳嗽和/或呼吸急促呼吸量测定法在技术上具有挑战性。这个假设被支持在我们的研究中发现,大多数技术上不正确的呼吸量测定法的结果是由于患者无法呼气6 s。此外,协会KPS短6随钻测量和低,和肺功能异常在大多数这些参与者在随访肺量测定法测试这个争议。因此,排除这些参与者的分析可能低估了肺功能障碍的结核病负担。在我们的研究中,技术上不正确的结果作为异常时,异常测试基线比例从66%上升到74%。
符合出版数据艾滋病结核病患者CD4细胞计数较低(12),只有一小部分的参与者表现出广泛的胸片异常,而空化是少见。我们发现消极的胸片得分和FEV之间的联系1虽然统计学意义,进行解释时需要特别谨慎。尽管高分数是不出所料FEV较低有关1,较低的分数似乎并不排除FEV显著异常1。其他几个研究,使用许多不同的评分方法,报道FEV之间的关系1和胸部x光照片评分在结核病3,5,10,38,39]。然而,所有研究描述更严重比我们目前的研究中,胸片异常,包括艾滋病毒阳性患者。选择那些没有专门针对艾滋病患者的报告数据,或声称有意义的subanalysis的数量太小了。我们观察到的正常胸片在艾滋病结核病患者CD4细胞数≤100·μL−1不排除肺功能异常,可能是解释为胸部x光检测变化的不敏感负责减少FEV1例如,小型航空公司和微妙的实质异常。
除了相当大的重叠参与者发展中规定强的松治疗TB-IRIS TB-IRIS和参与者,我们的研究还有其他限制。首先,正如substudy开始后的主要试验结果,我们没有完整的数据对所有参与者。第二,我们没有可靠的信息之间的时间开始的症状和结核病治疗,症状持续时间较长的是肺损伤的危险因素(5,40]。第三,正常的值6随钻测量我们的人口缺乏。大多数参与者走比较远,可能是因为疾病的持续时间相对较短,可能年轻的参与者相比与其他慢性肺部疾病。最后,NHANES的使用参考范围(在北美人口派生)可能导致肺功能损害的高估,FEV正常值1和FVC往往高于非洲人口(41]。
总之,我们发现艾滋病结核病患者的肺功能障碍是常见的。强的松防止TB-IRIS改善肺功能在星期4,可能通过减少TB-IRIS;然而,28天的强的松从第12周开始没有改善肺功能患者的CD4计数·μL≤100细胞−1。集团通过发展之间的重叠TB-IRIS和后续使用强的松治疗限制我们的能力作出明确的结论。强的松仍建议防止TB-IRIS在这个人口研究结果的基础上主要PredART试验(28),尽管这项研究无法证明肺功能的长期利益。进一步的研究,利用磁共振成像和其他炎症和肺损伤的生物标志物在结核病13)需要更好地理解艾滋病结核病的肺功能障碍的发病机制。
补充材料
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确认
作者感谢Nobom Masimini (Wellcome传染病研究中心在非洲,开普敦大学,南非)对她的帮助进行肺功能测试;Tygerberg肺功能单元的肺量测定法培训;理疗和Shamila Manie(部门,开普敦大学,南非)的贷款肺活量计。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:主要研究支持的欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系通过战略底漆格兰特(SP.2011.41304.074)被授予开普敦大学热带医学研究所和伦敦帝国理工学院,科技部资助的南非,政府拨款(098316,084323,104803,203135)从威康信托基金会和一个博士奖学金(授予c . Stek)热带医学研究所。及其它支持由弗朗西斯·克里克研究所收到资金从UKRI (FC0010218) CRUK (FC00102180)和威康(FC0010218)。
利益冲突:b Allwood没有披露。
利益冲突:大肠Du Bruyn没有披露。
利益冲突:j . Buyze没有披露。
利益冲突:c·舒兹没有披露。
利益冲突:f . Thienemann没有披露。
利益冲突:a .伦巴第没有披露。
利益冲突:R.J.威尔金森报告从Wellcome赠款,英国研究和创新,国家卫生研究院,美国国立卫生研究院的基金会和欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系,在进行这项研究的。
利益冲突:g . Meintjes没有披露。
利益冲突:l . Lynen没有披露。
利益冲突:c . Stek没有披露。
- 收到了2019年8月26日。
- 接受2019年11月29日。
- 版权©2020人队
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