文摘
背景脆弱人群,儿童和青少年与结核病(TB)正面临着许多挑战,即使是那些生活在低结核发病率国家。我们旨在评估与结核病治疗结果相关的因素可以更有针对性的干预措施来支持这个人口一旦确诊。
方法回顾性队列研究使用一个全国性的监测数据库中执行儿童和青少年(0-18岁)治疗结核病从1993年到2018年在荷兰。逻辑回归分析被用来估计调整优势比(aOR)为死亡的相关因素和追踪损失(LTFU)。
结果3253名合格患者已知的结果,94.4%的儿童和92.8%的青少年(95.9%)被治愈或完成治疗,0.7%死于治疗和4.9%是LTFU。没有报道治疗失败。2 - 4岁儿童死亡的危险因素包括10.42 (aOR),中枢神经系统结核病(优势比5.14)、粟粒状的结核病(优势比10.25),艾滋病毒合并感染(优势比8.60),再结核病例(优势比10.12)和药物引起的肝损伤(优势比6.50)。活跃的病例发现死亡是一种保护性因素(优势比0.13)。风险因素的LTFU 15—18岁的青少年(优势比1.91),非法移民(优势比4.28),城市住所(优势比1.59),未知的结核病接触史(优势比1.99),耐药结核病(优势比2.31),单个药品不良反应(优势比2.12),多个药品不良反应(优势比7.84)和治疗中断> 14天(优势比6.93)。近年来治疗(优势比0.94)和监督公共卫生护士(优势比0.14)是LTFU的保护性因素。
结论成功的治疗结果被证明在儿童和青少年经常治疗结核病。应特别关注特定风险组改善治疗结果。
文摘
高结核病治疗的成功率在荷兰在儿童和青少年。进一步优化护理在这个人口,几个风险因素特别是相关死亡率和追踪损失已确定。http://bit.ly/2lLJRTC
介绍
结核病是一个主要的全球卫生问题,估计全世界有100万儿童发展2017年结核病(1]。儿童结核病历来被低优先级在大多数国家项目,因为它对疾病传播的贡献甚微。同样,青少年面临着许多挑战,因为他们忽视了结核病监测,甚至当他们遭受疾病的一个很大的负担2,3]。自世界卫生组织(世卫组织)在2013年发表了10个关键行为作为第一个儿童结核病(路线图4),已取得显著进展,但差距依然存在,尤其是在年龄和疾病相关的挑战,如儿童(年龄< 5年),青少年(10 - 19岁),结核/艾滋病毒合并感染和耐多药(MDR)一样。2018年的路线图带来了新的希望加速努力结束结核病儿童和青少年通过确保他们获得高优先级在所有结核病预防和控制活动5]。
作为十大死亡原因之一,儿童结核病是一个沉默的杀手,死亡的风险特别高的< 5岁儿童和艾滋病感染的孩子没有接受抗逆转录病毒治疗(ART) (6,7]。在低发生率像荷兰这样的国家,结核病筛查和预防为重点的消除还需要广泛的病人变得更加集中在某些脆弱和高危人群如穷人,移民,寻求庇护者,无家可归,囚犯,酒精或吸毒者和艾滋病毒携带者/艾滋病(8]。管理儿童和青少年的结核病仍是一个紧迫的挑战甚至低发生率的国家,特别是由于缺乏儿童药物制剂,潜伏结核感染的诊断和治疗的困难(LTBI) [9]。
一些研究和大群的孩子,大多来自高发病率设置在非洲,报道与儿童结核病治疗结果相关的因素(10- - - - - -14]。然而,大多数的变量分析在这些研究中相对有限的人口统计学和临床特点。其他潜在的混杂因素如免疫接种状况、类型的病例发现,结核菌株的药敏和其他临床、细菌学的——没有充分评估和治疗相关的因素。此外,相关数据都来自低发生率国家的儿童和青少年缺乏。在这种背景下,我们的研究旨在评估治疗结果和相关因素在儿童和青少年经常在荷兰接受结核病治疗。这将允许适当的干预措施来优化这个脆弱人群结核病治疗。
方法
研究设计和数据来源
本回顾性队列研究使用从荷兰肺结核注册获得的监测数据。荷兰肺结核寄存器全国结核病患者和LTBI数据库管理的荷兰国家公共卫生和环境研究所(国家)合作25市公共卫生服务部门(英里/小时)和荷兰皇家肺结核协会(KNCV)。疾病数据的通知,自1993年以来,人口统计、临床、细菌和治疗特点的英里每小时记录所有的结核病患者。
研究人群
所有儿童和青少年(0-18岁)治疗结核病的1993年1月至2018年12月被纳入本研究。患者持续治疗和不完整的数据结果被排除在外。
数据收集
以下个人数据匿名标识符得到来自荷兰肺结核注册2019年5月22日:1)人口(诊断,年龄,性别,本地/在国外出生的,出生的地区,移民身份和生活区域);2)结核病通知和临床特征(类型的病例发现,结核病接触史、旅游历史;在结核病流行地区,网站本地化的结核病,空洞的结核病疫苗接种卡介苗(BCG),结核病症状,病人和医生的诊断和治疗延迟,和伴随疾病);3)细菌特性(抗酸的细菌涂片镜检,分枝杆菌培养和药物敏感性试验(DST));和4)治疗特征(以前的历史结核病/ LTBI治疗,每日/间歇计量,药品不良反应(adr),药物引起的肝损伤(帝力)治疗中断> 14天,住院治疗,治疗监督公共卫生护士(PHNs)和实施直接观察治疗)。
定义
年龄是通常分为两组:15—18岁的< 15岁的儿童和青少年。截止的< 15年使用是符合儿童年龄类别用于报告全国结核病监测数据和由谁(1]。18岁的年龄上限青少年结核病是基于世卫组织欧洲区域(使用的定义15]。活跃的病例发现被定义为预定的系统筛查活动性结核病病例为结核病的高危人群,而不是等待的病人的医疗系统,因为是在自己的结核病症状(被动病例发现)。肺结核包括所有形式的结核病在肺部,孤立的气管或支气管结核,喉结核病和其他指定的呼吸结核病。结核病比肺在身体的其他地方,包括纵隔淋巴结病,被归类为肺外结核(EPTB),这可能涉及孤立EPTB或肺结核和EPTB的组合。证实药物敏感结核病被定义为一个敏感结果DST的一线抗结核药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇),而假定药物敏感结核病患者被定义为没有足够的信息对DST一线抗结核药物。DST的结果患者monoresistant polyresistant, MDR -或广泛耐药(XDR)一样,被归类为证实耐药结核病。帝力由于抗结核药物被定义为丙氨酸转氨酶水平的增加超过上限的3倍正常的肝毒性症状或超过正常上限的5倍在缺乏症状。治疗监督PHNs被定义为支持与结核病患者和他们的家庭提供教育和障碍影响治疗依从性的识别。直接观察治疗被定义为每一个剂量的抗结核药物进行直接观察一段时间,由PHNs或提供其他选择的第三方,如家庭成员或家庭护理服务。所有变量的操作定义所示补充表S1(16,17]。
数据分析
协会的病人死亡率和LTFU特征评估。首先,病人死于治疗相比,那些还活着的治疗结束后,不管他们是否治愈,完成或失败的治疗;这个定义排除LTFU和未知的结果。第二,LTFU患者相比,那些达到治愈或完成治疗或不治疗失败的证据;这个定义排除死亡和未知的结果。给定的选择性偏差的可能性排除特定的病人在第一次和第二次分析,创建额外的结果分类评估达到治愈或完成治疗的患者(有利的),而其他所有结果(不利)。
单变量和多变量逻辑回归分析被用来评估候选人之间的关联变量和治疗结果。所有变量的单变量分析显示趋势协会的评估结果,和最小数量的20名患者在任何特定组的预测,都有资格列入多元分析和选择使用逆向淘汰。最后的多元模型保留所有解释变量p值< 0.1。Hosmer-Lemeshow测试是用来评估的最终模型的拟合优度。最终模型的性能是衡量接受者操作特征曲线下的面积。原油和调整优势比(aor)和95%置信区间被用来估计之间的关系解释变量和治疗结果。在接受了统计学意义p < 0.05,而假定值的0.05 - -0.10被认为是趋势。所有数据使用SPSS统计分析(25.0版本;、IBM、美国纽约Armonk)。
道德
研究批准授予荷兰结核病的研究委员会登记。这是一个回顾性研究使用常规收集匿名数据,道德间隙和个别患者书面知情同意不需要根据荷兰法律。
结果
26年间从1993年1月至2018年12月,3442结核病例的儿童和青少年被通知:46名患者的治疗被排除在外。儿童3396名符合条件的患者(1764例(51.9%)和1632年(48.1%)青少年),1893(55.7%)是男性,2017(59.4%)是在国外出生的,1454(42.8%)有肺结核。分枝杆菌培养了2261年(66.6%)的资格被培养阳性1921例(56.6%)患者和340名(10%)culture-negative。1921 culture-confirmed疾病患者中,1610(83.8%)有物种的信息。其中,1523例(94.6%)结核分枝杆菌和87年(5.4%)结核分枝杆菌复杂。复合菌群的患者被确认为非结核分枝杆菌感染。大多数患者(n = 2625, 77.3%)被视为假定药物敏感结核病,591例(17.4%),确认药物敏感结核病和180年(5.3%),证实耐药结核病(表2)。严重结核病(中枢神经系统(CNS)或粟粒疹的TB)在100年被通知3396名符合条件的患者(2.9%):33(33%)已收到BCG疫苗接种和44(44%)没有总量作为分母。这44的严重病例不总量作为分母,这23(52.3%)< 5年,15岁的儿童(34.1%)为5 - 14岁的儿童,其余六个青少年(13.6%)。
通过患者包括已知和未知的结果,总体成功率92.0%和88.7%的儿童和青少年所示,分别。已知的结果记录在3253年3396名符合条件的患者(95.8%)。其中,成功率是95.9%的儿童和92.8%的青少年(表2)。年成功率孩子们多年来不断> 90%从1993年到2018年,与青少年相比相对较高(图1)。LTFU更高在青少年(n = 102, 6.5%)比儿童(n = 58岁的3.4%)。没有报道,22(0.7%)治疗失败的患者死于治疗(表2)。介绍了致死率为其他的细胞亚群补充表S2。
我们的多变量模型表明,2 - 4岁儿童死亡的几率增加5—14岁儿童相比(优势比10.42,95%可信区间2.25 - -48.36)。此外,积极联系死亡率是中枢神经系统结核病患者所示(优势比5.14,95% CI 1.17 - -22.62)、粟粒状的结核病(优势比10.25,95% CI 2.30 - -45.67),艾滋病毒合并感染(优势比为8.60,95%可信区间1.57 - -47.24),再结核病例(优势比为10.12,95%可信区间1.54 - -66.47)和那些发达帝力治疗期间(优势比6.50,95%可信区间1.09 - -38.71)。活跃的病例发现有关死亡的几率较低相比,被动的病例发现(优势比0.13,95% CI 0.03 - -0.66) (表3)。未知的患者结核接触史,未知BCG地位,经历过结核病症状或治疗期间住院≥1星期单变量分析死亡的几率显著增高,但没有保持显著的多元变量分析(补充表S3)。虽然未知结核病接触史并没有持续多变量分析的预测死亡率,要么是具有较高的几率显著相关病人的延迟(优势比2.36,95% CI 1.46 - -3.80)或医生的延迟(优势比4.29,95%可信区间2.48 - -7.42)相比,结核病接触史,调整年龄、性别、涂片镜检和网站的结核病。
LTFU的几率更高,与许多因素有关,包括青春期(优势比为1.91,95%可信区间1.25 - -2.93),非法移民(优势比为4.28,95%可信区间1.60 - -11.42),城市住所(优势比为1.59,95%可信区间1.10 - -2.29),未知的结核病接触史(优势比为1.99,95%可信区间1.19 - -3.34),证实耐药结核病(优势比为2.31,95%可信区间1.05 - -5.10),单一的ADR(优势比2.12,95% CI 1.18 - -3.83),多个ADR(优势比为7.84,95%可信区间3.55 - -17.33)和治疗中断持续> 14天(优势比为6.93,95%可信区间2.72 - -17.63)。治疗近年来(优势比0.94,95% CI 0.89 - -0.98)和治疗监督PHNs(优势比为0.14,95%可信区间0.07 - -0.29)有关LTFU的几率较低(表4)。被男性和外国出生几率较高的显著相关LTFU在单变量分析中,但不是在多变量分析发现统计学意义(补充表S4)。然而,我们的亚组分析发现,男性在国外出生的青少年有显著增加的几率LTFU相比,女性在国外出生的青少年(优势比2.31,95% CI 1.30 - -4.10),调整后的年的诊断、生活区域,DST的结果,出现药物不良反应,治疗中断持续14天>和治疗PHNs监督。
下列因素的几率就越不利的结果:孩子年龄< 5年(优势比为1.58,95%可信区间1.02 - -2.46),青春期(优势比1.56,95% CI 1.11 - -2.19),非法移民(优势比为5.10,95%可信区间2.15 - -12.10),未知的结核病接触史(优势比为2.00,95%可信区间1.30 - -3.07),粟粒状的结核病(优势比3.37,95% CI 1.42 - -8.03),多个adr(优势比7.54,95%可信区间3.56 - -15.99)和治疗中断持续> 14天(优势比为4.90,95%可信区间2.10 - -11.42)。治疗PHNs监督降低不利的结果的可能性(优势比0.08,95% CI 0.05 - -0.15) (表5)。单变量分析的结果提出了不利的结果补充表S5。
讨论
整体高成功率92.0%的儿童被记录在我们的研究中,虽然这包括儿童未知的结果。这是相对比较研究的儿童从其他低发生率国家如澳大利亚(89.4%)和英国(88.0%)(19,20.]。高成功率也记录在青少年:从其他低发生率国家缺乏可比数据。这表明,青少年往往被忽视的结核病监测报告(3,5]。的低死亡率< 1%,我们的研究是类似报道在英国和澳大利亚19,20.),但低于高发病率国家在亚洲和非洲的各种报告(3 - 17%)11- - - - - -14]。有趣的是,最近的一项研究从南非也报道<儿童死亡率1%;然而,这个数字可能更高,因为孩子有严重结核病住院可能死在诊断或确诊后但之前记录在数据库中10]。
死亡率在我们的研究中所示的几种危险因素包括2 - 4岁儿童中枢神经系统结核病,粟粒状的结核病,艾滋病毒合并感染,结核病例和情况下进行再与帝力。总的来说,5岁以下儿童死亡的风险增加的报道是一致的荟萃分析和建模研究[6,7]。然而,与早期的发现从南非10),我们的结果并没有证实死亡的风险< 2岁儿童的子群。2 - 3岁以下儿童,原发感染发展成严重疾病(中枢神经系统或粟粒疹的结核病)是更频繁21]。这些严重的疾病与死亡率相关形式在我们的研究中,独立的年龄的病人。在高发病率国家,BCG接种疫苗已被报道为极具成本效益的干预以防止中枢神经系统结核和结核(粟粒状的22]。在荷兰,BCG接种只是针对新生儿父母来自的国家估计结核发病率> 50每100 000人口,和提供给移民年龄< 12年没有证据表明BCG接种在预先报关结核病筛查(23]。值得注意的是,患者更严重的疾病在我们的研究中没有总量作为分母:这其中一半是< 5岁。这些结果支持先前的建议rkenset al。(24)提高BCG接种合格风险人群的覆盖率在荷兰。
结核病/艾滋病毒合并感染的作用作为一个儿童死亡率的预测是支持的各种研究中,大多来自HIV-endemic设置(10- - - - - -13]。结核病/艾滋病毒感染儿童艺术,死亡的风险低于儿童艺术(6]。在我们的军团,艺术的地位是不完全清楚,因为荷兰肺结核自2016年以来只记录登记。接下来,反复发作的结核病可以由于内源激活懒洋洋的分枝杆菌(复发)或外源性再感染,而后者可以由耐多药引起的结核分枝杆菌压力(25]。两个结核病复发患者死于我们的研究被列为non-relapse病人,其中一个是治疗耐多药结核病。耐多药结核病可能扮演了一个角色在复发的情况下增加死亡的风险。
帝力是其中最频繁和严重的adr在结核病治疗(26,据报道作为长期的预测结核病治疗在荷兰环境(27]。虽然相对较低的速度帝力被发现在我们的研究中(1.8%)比其他孩子的研究在日本(8.1%)和印度尼西亚(15%)(28,29日),其临床意义增加死亡率的风险应该认真对待。来自印度和英国的两项研究报道帝力作为成人结核病患者死因的贡献(30.,31日),死亡率的风险更高,如果伴有黄疸、腹水或脑病31日]。基于当前指导孩子,定期监测肝功能测试在结核病治疗不是强制性的,只建议如果肝脏温柔,肝肿大、黄疸或早期出现呕吐发生在治疗32]。鉴于严重的肝毒性可以开发无症状患者帝力(33),定期监测肝功能测试建议成年人接受结核病治疗也可能受益的孩子,改善治疗结果,并防止死亡。
在荷兰,预先报关LTBI筛选进行每一个移民和避难者年龄< 18年,和影像学检查只在12 - 17岁儿童从一个国家结核病发病率≥100每100 000人口最近建议(34]。主动病例发现的干预措施,比如筛查移民和庇护寻求者以及源和接触调查已经证明有用的在我们的研究中,以防止死亡而被动的病例发现。鉴于未知结核病接触史被发现的危险因素患者或医生的延迟,这突出的好处倡导积极的病例发现早期诊断和早期治疗(包括预防性治疗),以防止疾病的恶化。从越南一个大型随机对照试验支持,积极的病例发现是一个具有成本效益的干预提高结核病检出率和降低全因死亡率(35,36]。此外,造型的一项研究报道,家庭联系调查可以大大防止儿童结核病例和死亡率(37]。
LTFU,我们的研究确定了以下风险因素:青少年时代,非法移民,未知的结核病接触史,城市住所,证实耐药结核病,药物不良反应和治疗中断持续> 14天。LTFU风险增加的青少年尤其是男性在国外出生的青少年可能会由于缺乏认识这个群体的特殊需要15]。改善青少年的依从性,适当的干预措施应该被理解,考虑他们的发育和心理问题,调整治疗方案,确保同伴和家庭支持(38]。直接观察治疗的实现在我们的研究中没有统计学意义,防止LTFU,即使是在一个特定的子群的青少年。这是由一个荟萃分析在结核病治疗依从性差无法解决的直接观察治疗干预(39]。最近发表的随机对照试验从英国报道,smartphone-enabled video-observed疗法更有效,更好的和更便宜的比直接观察治疗结核病治疗观察40]。在荷兰的互联网连接在哪里不是问题,video-observed相关替代疗法也可以直接观察治疗,特别是对于青少年有很高的移动/互联网参与。一个新框架的数字医疗(e-health),世卫组织目前建议(41),也可能受益,确保治疗依从性。尽管这e-health系统还没有被广泛使用在荷兰(23),它有巨大的潜力为更便于患者使用干预治疗监测,特别是对高危人群和其他个体复杂的混杂因素(如。生活在城市或耐药结核病治疗的患者)。
自2005年以来,中心介绍了基于web的结核病监测系统和实验室数据与荷兰肺结核实时登记。这些改进可能导致了近年来减少LTFU病例数。这是支持我们的结果,大多数LTFU病例(79%)在2005年之前通知。提高结核病的结果也可能是相关的大量的利益相关者参与结核病控制活动;从英里、KNCV国家和其他卫生专业人员,如肺医生,儿科医生,结核病控制医师、医学微生物学家、医学技术人员和PHNs [23]。我们的研究证实,治疗PHNs监督是一个保护性因素LTFU以及不利的结果。
特定强度的这项研究是一个相对广泛的变量纳入分析从人口疾病通知、临床、细菌和治疗相关的因素。然而,我们的研究也有一些局限性,应该承认。由于回顾性的性质研究使用常规数据,部分病人记录不完整的一些变量。尽管结核病是强制性的,通知under-notification病例的可能性不能被排除。通过之前的分析,调整under-notification结核病在1998年估计为7.3%42]。然而,完整性的通知预计将增加了自2005年以来,当改进了荷兰肺结核登记。假定药物敏感结核病患者的比例在我们的群可以解释这些变化,考虑到1139年(99%)的1150年culture-confirmed疾病患者但是没有DST结果在2005年之前注册的信息。接下来,我们的数据库不能区分结核接触史与感染耐药结核病和药物敏感结核病的情况下,这可能导致错误的假定药物敏感结核病患者应该被归类为耐药结核病。低比例的患者死亡,在我们LTFU军团也可以限制研究的统计力量。尽管死亡率在这项研究中使用的定义遵循当前的指导方针为全因死亡率开始前或治疗过程中18),由于其他原因结核病死亡的分化事后剖析证据可以提供更准确的描述结核相关死亡率。此外,考虑到细节肝功能测试和临床特征的帝力不是在荷兰肺结核登记注册,有症状的进一步分类与无症状帝力不能提交。
总之,这项研究表明高速率的成功治疗效果在儿童和青少年治疗结核病从1993年到2018年在荷兰。特定风险组死亡率、LTFU和不利结果已确定为早期干预的进一步发展来支持这些患者一旦确诊患有肺结核。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们要感谢Henrieke舒密尔(国家、Bilthoven荷兰)她的援助在荷兰结核病的研究研究委员会的批准登记,并发送数据集。我们还要感谢工作van Boven,安妮塔Faber-Wildeboer和Fatemah阿克巴里(格罗宁根的格罗宁根大学、荷兰)有建设性的讨论和评论的手稿。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:f . Gafar:范Boveneind-Vrubleuskaya, b . Wilffert J-W.C。Alffenaar导致概念和设计的研究。f . Gafar进行数据提取和数据进行分析。f . Gafar:范Boveneind-Vrubleuskaya, O.W. Akkerman, b . Wilffert J-W.C。Alffenaar解释数据。f . Gafar, n . van Boveneind-Vrubleuskaya起草了手稿。b . Wilffert J-W.C。Alffenaar监督整个项目。所有作者至关重要的知识内容的修订后的手稿和批准的最终版本的手稿。
利益冲突:f . Gafar没有披露。
利益冲突:n . van Boveneind-Vrubleuskaya没有披露。
利益冲突:O.W. Akkerman没有披露。
利益冲突:b Wilffert没有披露。
利益冲突:J-W.C。Alffenaar没有披露。
支持声明:本研究支持的格罗宁根大学和印尼教育捐赠基金(LPDP),不参与研究设计,编写或审核的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年7月15日。
- 接受2019年9月6日。
- 版权©2019人队