摘要
大多数已发表的研究解决对缺氧性肺动脉高压的发展雇用模式缺氧诱导因子(HIFs),可能无法概括临床上,包括使用动物与预先存在的肺/血管继发于胚胎HIF消融或激活缺陷的作用。此外,包括如何和何时HIF信号传导有助于缺氧性肺动脉高压的关键问题仍然悬而未决。
Normal adult rodents in which global HIF1 or HIF2 was inhibited by inducible gene deletion or pharmacological inhibition (antisense oligonucleotides (ASO) and small molecule inhibitors) were exposed to short-term (4 days) or chronic (4–5 weeks) hypoxia. Haemodynamic studies were performed, the animals euthanised, and lungs and hearts obtained for pathological and transcriptomic analysis. Cell-type-specific HIF signals for pulmonary hypertension initiation were determined in normal pulmonary vascular cells在体外和在小鼠(使用细胞类型特异性HIF缺失)。
全球HIF1A在5周时,删除小鼠体内的这种物质并不能预防缺氧引起的肺动脉高压。老鼠与全球Hif2a缺失不能在长期缺氧条件下存活。部分Hif2a删除或Hif2麻生太郎(但不Hif1-ASO) reduced vessel muscularisation, increases in pulmonary arterial pressures and right ventricular hypertrophy in mice exposed to 4–5 weeks of hypoxia. A small molecule HIF2 inhibitor (PT2567) significantly attenuated early events (monocyte recruitment and vascular cell proliferation) in rats exposed to 4 days of hypoxia, as well as vessel muscularisation, tenascin C accumulation and pulmonary hypertension development in rats exposed to 5 weeks of hypoxia.在体外,HIF2诱导一组不同的基因在正常的人肺血管内皮细胞,介导内皮细胞的炎症和增殖,平滑肌细胞。内皮Hif2a敲除可防止缺氧诱导的小鼠肺动脉高压。
抑制HIF2(而非HIF1)可为预防缺氧诱导的肺动脉高压的发生提供一种治疗方法。需要进一步研究HIFs在肺动脉高压进展和逆转中的作用。
摘要
缺氧激活HIF2通过肺血管细胞中参与这些通路的基因的HIF2依赖性转录,在PH发展的早期阶段启动血管细胞的增殖和炎症细胞的募集http://bit.ly/2lFwTGM
脚注
这篇文章有补充资料www.qdcxjkg.com
利益冲突:C-J。胡没有什么要透露的。
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利益冲突:E.M.华莱士拥有一项专利“用于治疗肺动脉高压的组合物”,正在等待Peloton Therapeutics的批准。
利益冲突:b·b·格雷厄姆报告了美国国立卫生研究院在进行研究期间提供的资助。
利益冲突:M.G.弗里德有没有透露。
利益冲突:K.R.Stenmark报告从辉瑞,纽约,Actelion公司(Entelligence)和詹森的研究和开发顾问委员会或指导委员会工作的个人费用,提交作品之外。
支持声明:这项工作是由美国国防部门(补助PR140977)和国家心脏,肺和血液研究所(P0授予HL014985)。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册。
- 收到了2019年2月22日。
- 公认2019年8月28日。
- 版权©2019人队
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