摘要
介绍2018年世界卫生组织(世卫组织)治疗异烟肼(H)耐药(Hr)结核病指南推荐了四种药物方案:利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)和左氧氟沙星(Lfx),含或不含H ([H] rxa -Lfx)。一旦Hr已知,即患者完成6个月Lfx(≥6[H]RZE-6Lfx)。该队列研究评估了氟喹诺酮类药物(Fq)对治疗效果的影响,包括Hr突变和表型耐药程度。
方法这是一项对伦敦2009-2013年626名Hr肺结核患者的回顾性队列研究。对方案进行了描述,并对方案与阴性方案特异性结局(广义而言,结核病死亡、治疗失败或疾病复发)之间的关联进行了logistic回归分析。
结果在594例有方案信息的患者中,330例(55.6%)接受(H)RfZE (Rf=利福霉素)治疗,211例(35.5%)接受(H)RfZE- fq治疗。中位总体治疗时间为11.9个月,中位Z持续时间为2.1个月。在单变量logistic回归模型中比较(H)RfZE有和没有Fqs,阴性方案特异性结局的比值没有差异(基线(H)RfZE,集群特异性比值比1.05 (95% CI 0.60-1.82), p=0.87;集群NHS信托)。结果在多变量模型中变化最小。当纳入Hr基因型时,该比值比下降(0.57,95% CI 0.14-2.28),但该分析缺乏说服力(p=0.42)。
结论在高收入的环境中,我们发现12个月(H)RfZE的短Z期治疗方案无论是否有Fq对Hr结核病都同样有效。该方案可能导致的不良事件比世卫组织建议的更少。
摘要
世卫组织评估了异烟肼耐药结核病的方案建议,其确定性非常低。在某些情况下,在12个月(异烟肼、利福霉素、乙胺丁醇、短期吡嗪酰胺)治疗方案中添加氟喹诺酮类药物可能是不必要的。http://bit.ly/2XoTgNL
介绍
异烟肼(H)是一种用于治疗结核病(TB)和潜伏结核病感染的关键药物。h -耐药(Hr)结核病的研究一直被忽视,而倾向于同时研究h -耐药和利福平(R)耐药性(Rr),即。多药耐药性(MDR) [1].在全球范围内,2003年至2017年期间,7.1%的新发病结核病患者患有无相关Rr的Hr疾病(此后称为“Hr结核病”),此前接受治疗的患者中也有7.9%患有Hr疾病[2].人力资源结核病在不同国家的分布有很大差异[1,3.].
Hr与较差的治疗结果、量身定制治疗方案的需要以及治疗期间额外耐药性的发展有关[1].一项对随机对照试验(RCT)数据进行的meta分析(对方案进行控制)表明,Hr结核病治疗失败的发生率高出10.9倍与药物敏感性疾病(95% CI 5.9-20) [4].在同一研究中,Hr结核病的复发率高1.8倍(1.2-2.6),获得性耐药高5.1倍(2.3-11.0)。
考虑到这些问题,决策者发布了针对Hr结核病的具体治疗指南。2018年,世界卫生组织(世卫组织)有条件推荐R、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)和左氧氟沙星(Lfx)联合或不联合H ([H] rzy -Lfx)方案,一旦Hr被确认[5].如果在Hr已知之前开始治疗,则持续至Lfx使用6个月,即使其他药物的持续时间更长(≥6[H]RZE-6Lfx)。在缺乏对Hr的快速分子检测的情况下,总体治疗时间为7.5-9个月,具体取决于是使用液体培养还是固体培养[6].世卫组织评估的证据表明,这种疗法的确定性非常低[5].在英国,国家健康和护理卓越研究所推荐9个月的方案,其中2个月的RZE,随后7个月的RE [7].如果疾病广泛,可延长至12个月(10个月持续期)。美国胸科学会目前正在修订其指南[8].在2003年,他们推荐6个月的RZE方案,加氟喹诺酮(Fq)治疗广泛疾病[9].所有机构都承认,未来有必要进行研究,以优化治疗方案,如。以确定引起抗性的Hr突变的含义。
根据2018年世卫组织的建议,我们进行了一项回顾性队列研究,以确定在拥有全民医疗的高收入地区(英国伦敦)目前用于Hr结核病的治疗方案。我们评估了在治疗期间纳入Fqs的重要性,考虑了基线Hr表型和基因型。
方法
研究人群
我们纳入了2009年1月1日至2013年12月31日期间英格兰(作为法定要求)向英国公共卫生(PHE)的加强结核病监测系统(ETS)通报的所有年龄≥18岁的由表型Hr引起的疾病患者结核分枝杆菌.从公共卫生部门获得了基线人口统计学和基础临床和微生物学数据。在伦敦通报的个人组成了回顾性队列;以下描述了这些个人的额外数据收集。
治疗方案
详细的方案、依从性和方案特异性结果信息从公共卫生部门记录的最后一家治疗该患者的医院的临床记录中收集(补充文件1).
对治疗方案进行了描述和分类。利福霉素(Rf) R和利福布汀被归为一类,注射类药物、莫西沙星(M)以外的Fqs和先前命名的4/5组药物也被归为一类[10,11].在H存在或不存在的RfZE方案中创建一个二元方案变量,同时或不添加额外的Fq:(H)RZE与(H) RZE-Fq / M。如果纳入了其他药物,则该方案不在二元变量内计算。
记录了方案中存在高剂量H,以及Rf、Z或E是否每周给药三次(而不是更频繁)。在调整方案以考虑Hr(取决于药物敏感性试验(DST)的持续时间)之前,患者的治疗时间分为0 ~ <2个月、2 ~ <6个月和≥6个月。
基因型和表现型
对基线样本进行一线药物表型dst检测。如果检测到对R或两种或两种以上的其他一线药物(但不是单独对H,尽管可以要求)有耐药性,则进行二线药物的DSTs。这些结果被记录在ETS中。根据疾病的基线耐药模式对患者进行分组。
H表型耐药程度提取自国家分枝杆菌参考服务(NMRS)-南方系统(补充文件1).
使用Illumina HiSeq (San Diego, CA, USA)在PHE中央测序单元对2012-2013年通报的患者中的一个子集进行了全基因组测序(WGS),以检测耐药性突变[12].
其他风险变量
年龄、性别、在英国出生、种族、社会风险因素(无家可归、有问题的吸毒、有问题的酗酒和监禁)、以前的结核病诊断和住院病人信息都来自ETS。有关这些变量分组的决策记录在补充文件1.
自1995年以来,伦敦(主要是北部)爆发了Hr结核病[13,14].由于临床医生对此次暴发的认识,具有与此次暴发相一致的流行病学风险因素(不坚持治疗是常见的,治疗结果很差)的患者可能受到与其他患者不同的治疗。
根据患者的临床记录,如果患者在坚持治疗时出现问题,则记录另一个变量(补充文件1).
结果
Hr结核病患者的治疗周期最多由三个部分组成:Hr已知之前使用的方案;Hr已知后的治疗方案;(可能)如果Hr方案不够有效,则需要进一步的方案。整体治疗结果(ETS提供)涵盖了整个时期。来自临床记录的特定方案结果记录了Hr方案的有效性,因此只捕获了前两个组成部分(表1).对于回归模型,中性组和阳性组合并以产生二元结果。
分析
数据在Microsoft Excel (Redmond, WA, USA)中进行清理,并在Stata 15 (StataCorp, College Station, TX, USA)中进行分析。
对伦敦队列的特征进行了评估。对所使用的方案进行描述性分析,然后进行回归分析。最初,在基线样本中发现有额外表型耐药性的个体被排除在回归模型之外,除非是对链霉素(S)的耐药性。这是因为在英国,S不常用于药物敏感或耐多药结核病的治疗[7,16].建立了随机效应单变量logistic回归模型,以检验不同因素对负面方案特异性结果可能性的影响,其中包括对国民健康服务(NHS)信任的随机效应,以进行聚类调整。
然后建立多变量logistic回归模型,使用二元方案分类作为主要暴露,并包括对NHS信任的随机影响。混杂物选择的细节,等.介绍了补充文件1.
敏感性和扩展分析
另外运行了四个逻辑回归模型。第一个包括Hr基因分型结果。其次,依从性取代了每周三次的给药。第三组包括所有患者,无论他们对H(和S)以外的药物是否耐药事后模型调整与使用Fqs相关的因素。
道德的权限
公共卫生部门由国家卫生和社会保健信息管理委员会立法,根据《2006年国民保健法》第251节,为公共卫生目的保存和分析监测数据。这项回顾性队列研究得到了伦敦坎伯韦尔St Giles研究伦理委员会的批准(16/LO/1269),此外,根据第251节(机密咨询小组参考16/CAG/0092),允许在未经同意的情况下进行数据提取。
结果
患者人群
2009年至2013年期间,英格兰通报了1228名Hr结核病患者(图1).其中,由31家医院(补充文件2)(19家NHS信托机构)。有一家医院只有一个病人,没有得到当地的批准。伦敦队列的基线特征见表2.
非h耐药表型检测显示,在伦敦队列的626名患者中,有173名(27.6%)在基线时出现了额外的耐药(补充文件3).最常见的耐药性是S(626人中有139人(22.2%))。
大多数样本在NMRS系统中记录为基线高Hr(626个样本中的495个(79.1%))。三个(0.5%)显示边缘结果;药物敏感1例(0.2%);35人(5.6%)在系统中存在,但没有记录他们的Hr水平。47个个体在NMRS中找不到,但在ETS中被记录为Hr。
治疗方案与方案特异性结果之间的关系
在626例患者中,582例(93.0%)记录了特定方案的结果和治疗信息。其中,538例(92.4%)除对H和S外对其他药物不耐药,84例方案特异性结果阴性(其中3例复发)。538例中498例(92.6%)接受(H)RfZE或(H)RfZE- fq /M (表4).有关治疗方案的更详细描述,请参阅补充文件4.
在(H)RfZE(基线)和(H)RfZE- fq /M治疗的患者之间未检测到方案特异性阴性结局的几率差异(集群特异性OR 1.02, 95% CI 0.59-1.77;p = 0.93;表4).没有发现其他治疗方案或相关因素与负面结果的几率相关(表4,补充文件5).我们观察到使用每周三次的剂量更多的负面结果与更频繁的给药(OR 1.81, 95% CI 0.83-3.94),但这可能是偶然发现(p=0.15)。
在多变量模型中纳入了七个暴露变量/混杂因素:方案、三周剂量、Hr表型、性别、年龄(线性变量)、种族和既往结核病诊断。没有发现影响改变的证据。在435例患者的最终多变量模型中(表5),两种方案出现阴性结局的几率没有明显差异(OR 0.99, 95% CI 0.53-1.85;p = 0.97)。三周剂量与阴性结果之间的相关性在效果估计方面略有加强(OR 2.34, 95% CI(0.90-6.09),尽管观察到的相关性仍可能是由于偶然性(p=0.09)。
影响基因型和其他敏感性分析
最常见的Hr基因型是fabG1C-15 T(171名中87名(50.9%))katGs315t(171名中75名(43.9%);补充文件6).在171株菌株中,有10株(5.8%)测序失败,或未检测到耐药性突变,或不知道所发现的单核苷酸多态性(SNPs)是否产生耐药性。
在单变量模型中,在阴性治疗结果的可能性之间没有发现差异katGS315 T/N基因型fabG1C-15 T基线(OR 1.17, 95% CI 0.42-3.31;p = 0.76)。在多变量模型中,没有检测到基因型影响效果的证据。基因型与预后并非独立相关(补充文件7).在该模型中,提示(H)RfZE-Fq/M阴性方案特异性结局的几率降低与(H)RfZE (OR 0.57, 95% CI 0.14-2.28),但我们的分析动力不足(p=0.42)。
在多变量模型中纳入其他潜在混杂因素并没有影响我们的研究结果(补充文件8).
讨论
在对伦敦医院2009年至2013年通报的Hr结核病患者进行的分析中,16.4%的患者出现了阴性结果。(H)RfZE和(H)RfZE- fq /M方案被92.6%的无额外耐药(除了对S)的个体所采用,并且有方案和方案特异性结局数据。在这些患者中,我们发现(H)RfZE和(H)RfZE- fq /M方案之间的方案特异性阴性结局的几率没有明显差异。对具有积极治疗结果的患者进行检查,总的治疗时间一般为12个月,起始阶段的Z时间为2个月。在调整Hr基因型后,发现(H)RfZE-Fq/M治疗的个体出现阴性结果的可能性较低,但这一分析力度不足。
我们的研究结果与之前关于Hr结核病不同治疗方案的相对疗效和有效性的工作相一致,包括四项荟萃分析[17- - - - - -20.].Fregoneseet al。的(17作为2018年世卫组织指南基础的个体水平患者荟萃分析显示,在连续(H)RZE方案中纳入Fq是有价值的,并建议在(H)RZE的6至8-9个月之间等效。世界卫生组织承认,由于疾病部位较复杂的患者接受较长的治疗方案,总体治疗时间的发现可能会受到适应症的影响[5].
值得注意的是,关于Fqs在非耐多药结核病中的有效性的全球RCT证据仅来自Rifaquin试验,因为当非耐多药结核病的H被M取代时,ReMox并没有证明非劣效性[21,22].在考虑Fq的选择时,虽然世界卫生组织推荐使用Lfx,但我们的研究普遍使用M。在Fregoneseet al。[17,使用这两种药物的研究数量大致相当,但没有直接比较。然而,可从一项耐多药结核病试验获得比较数据(比较两种药物时治疗结果没有差异;M的不良事件较少)[23],兔和小鼠模型(M明显优于Lfx) [24,25].这些研究中的Lfx剂量可能太低[26,27].还需要进一步的随机对照试验。
上述荟萃分析未能充分考虑Hr基因型和表型在治疗决策中的作用;先前的观察性研究的证据尚不清楚[1,28].在哪些观察性研究中进行了基因型调整,主要是为了韩国仁荷和katG。在我们的队列中,有很高的患病率fabG1除了katG突变,我们发现一个迹象表明Hr基因型是有影响的。fabG1是韩国仁荷操纵子,参与脂肪酸合成;已知基因内的SNPs会产生Hr [29,30.].
目前支持Hr结核病全球治疗指南的证据有限。我们的研究增加了这个讨论,包括考虑耐药表型和基因型对方案-结果关系的影响。重要的是,在我们的核心分析中,192例患者接受了(H)RfZE之外的Fq,这为Fregonese等.[17,对治疗成功的分析包括251例接受Fq的患者。当疾病部位作为混杂因素进行调整时(包括脑膜结核或其他中枢神经系统累及;数据未显示),以及是否纳入额外耐药患者。
在这项研究中,实际的而不是预期的治疗持续时间被捕获,这使得我们无法进行整体或药物特异性持续时间的影响分析。然而,重要的是,当考虑9与治疗12个月后,大多数阴性结果发生在9个月前,复发的数量很少,其中2例发生在>治疗15个月后。因此,我们的数据表明,在我们的研究中,治疗时间可能缩短至9个月。由于病人已经死亡,一些病人的记录无法读取。这不大可能有足够大的程度来影响我们的研究结果。我们没有区分复发与复发之间的关系与再次感染,因此可能高估了阴性结果的数量(非差异误分类)。表型数据缺失的原因是:1)NMRS中缺少特定时期和参考实验室的记录;2)参考实验室输入NMRS的数据不完整(针对患者特征的交叉表格并未表明这特别影响任何特定的患者组)。记录的表型和基因型Hr模式总结了整个细菌种群;微小菌株的存在将不会被捕获。我们关于每周三次给药的发现可能代表了这种给药模式的使用,特别是在那些认为有必要进行治疗指导观察的患者中。HIV状态是一个潜在的混杂因素,在数据收集期间无法获得。
尽管有这些限制,我们的发现在国内和国际上都有重要的影响。我们记录了一种与世卫组织推荐的(确定性非常低)不同的药物组合[5,这可能同样有效。我们注意到,如果整体治疗持续时间足够长(12个月),在某些情况下可能不需要Fq,即使z的持续时间相对较短(起始阶段中位数为2个月)通过从培养表型来看,如果考虑到产生结果的时间,WHO方案≥6[H] rzy - 6lfx的总持续时间可能为7.5-9个月。这也影响了他们6-更长时间的养生与8-9-month持续时间比较;后者相当于9.5-12个月。相比之下,在直接从患者样本进行快速基因分型的环境中,世卫组织的方案持续时间为6个月,这里记录的平均持续时间为10个月。
全球的方案选择将取决于患者对最小长度方案的渴望、坚持治疗的担忧、不良事件、易于管理和成本之间的权衡。如果不能使用固定剂量的复方药,并加入问答,成本会增加。当涉及到比较不良事件的可能性时,在我们主要使用的方案中,E治疗的持续时间较长,但Z治疗的持续时间较短,与按照世卫组织的建议,继续添加Z和LfX。每一种药物都有其独特的不良事件概况[23,31].
当决定在Hr方案中使用Fq时,Fq DST结果是重要的。在伦敦队列中,只有48人对基线样本进行了m耐药性检测。2018年,PHE推出了前瞻性WGS,提供常规耐药性预测和突变识别,从而提高了DST的速度和二线检测的覆盖率。新的分子Hr测试也可以帮助快速,因为WGS的使用仍然依赖于培养[32].
在一项观察性研究的限制范围内(Fq的使用不是随机的),我们发现在高收入的综合患者管理的环境中,12个月(H)短Z持续时间的RfZE方案对Hr TB同样有效,无论是否使用Fq。Hr基因型可能影响这些结果。在无Fqs和Z持续时间长的情况下,该方案的不良事件可能少于WHO推荐的≥6[H]RZE-6Lfx。应开展随机对照试验,提供更有力的全球建议。
补充材料
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确认
H.R.斯塔格还想感谢国家卫生服务和不同医院的研究和发展办公室的工作人员,他们人数众多,无法一一列举,但没有他们,这项研究就不可能完成。作者还想感谢H.R. Stagg研究员咨询小组的患者和公众参与代表patrik Solinski,并感谢以下临床医生在数据收集方面的帮助:David Adeboyeku (Middlesex中央医院)和Devan Vaghela (Barts Health NHS Trust)。
伦敦INH-R结核病研究组的其他成员如下(请注意这些人的贡献是平等的,并按字母顺序列出):Lucy V. Baker,呼吸内科,伦敦大学医院,英国;杰西卡·c·巴雷特,传染病,伦敦西北大学医疗保健NHS信托,伦敦,英国;Helen Burgess,呼吸内科,西米德尔塞克斯大学医院,伦敦,英国;凯瑟琳·科斯格罗夫,传染病学,圣乔治医院,伦敦,英国;安妮·邓利维,英国伦敦圣乔治医院呼吸内科;玛丽·弗朗西斯,伦敦大学学院全球卫生研究所,伦敦,英国;英国伦敦乔治国王医院呼吸内科Urmi Gupta;Shahid Hamid,呼吸内科,皇家公主大学医院,伦敦,英国;Brigitte M. Haselden,呼吸内科,希灵顿医院NHS信托基金会,伦敦,英国;爱玛·霍尔登,呼吸内科,金斯顿医院,伦敦,英国; Vanessa Kahr, Respiratory Services, St Helier Hospital, London, UK; William Lynn, Infectious Diseases, London North West University Healthcare NHS Trust, London, UK; Felicity M. Perrin, Respiratory Medicine, King's College Hospital NHS Foundation Trust, London, UK; Ananna Rahman, Respiratory Medicine Service, Barts Health NHS Trust, London, UK; and Mohammad R. Soobratty, Respiratory Services, Croydon University Hospital, London, UK.
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本报告是由国家健康研究所支持的独立研究(博士后研究员Helen R. Stagg, PDF-2014-07-008)。在本出版物中表达的观点是作者的观点,不一定是国家医疗服务体系、国家卫生研究所或卫生部的观点。研究发起者在研究设计中没有作用;数据的收集、分析和解释;撰写报告;并决定将论文提交出版。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:H.R. Stagg报告了英国国家健康研究所在进行研究期间的拨款(PDF-2014-07-008);英国医学研究理事会(MC_PC_17101)和韩国保健产业发展研究所提供的补助金。
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- 收到了2019年5月15日。
- 接受2019年7月1日。
- 版权©2019人队
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