摘要
关于呼吸中潜在的生物标志物的报道正在迅速积累,这样系统的评价现在是可行的。我们现在应该进行评估,确保未来的每一项研究设计都能够推动未来的临床应用。http://bit.ly/2khqrWi
近年来,呼吸组学领域已经成熟,系统的评论不仅可行,而且被认为是足够重要的传播通过高影响的临床研究期刊,如欧洲呼吸杂志.最近,我们看到人们对这个激动人心的生物标志物发现平台的兴趣正在加速,综述涵盖了儿童哮喘等主题[1,肺部感染[2,3.]及纤维性肺病[4,5].对于这类快速发展的领域,天气学工作通过介绍和激发兴趣,为新来者提供了重要的功能,同时也为已建立的研究团队提供了重要的功能,突出了研究结果的一致性和可变性。这有助于为研究设计、样本收集和分析、数据分析和报告的改进,甚至标准化开发创建一个平台。这些综述无一例外地强调了纵向、良好控制的研究的缺乏,以及取样和分析技术的显著可变性[6].
在这一期的欧洲呼吸杂志,A结汇等.[7]报告一项涵盖成人哮喘呼吸组学的新系统综述。他们发现,高质量的报告相对较少,只有22项研究符合相当广泛的纳入标准。大多数纳入研究调查了呼吸对疾病识别的作用,而不是更精细的靶点,如哮喘表型或识别哮喘治疗反应或恶化的恶化。采用的各种方法使得直接比较困难,荟萃分析不可能,也许正因为如此,作者没有试图列出已识别的挥发性有机化合物(VOCs)尽管如此,这样的总结性列表在强调不一致性和(更令人鼓舞的)一致性方面还是有用的在使用不同人群、取样和分析技术的研究中发现了相同或类似的区别性挥发物。一个例子是采用了不同的呼吸技术;我们知道,对于呼出的一氧化氮,不同的呼气流量能够针对不同的气道/肺泡隔室,并导致非常严重的不良反应不同值[6];这很可能也是呼吸挥发物的情况。
虽然我们仍处于发现阶段,但是时候完善我们的研究设计,以便我们可以在量身定制的临床应用方面取得进展。目前研究中最常见的目的是调查潜在的可用于哮喘诊断的呼吸生物标志物。然而,他们通常报告患有哮喘的参与者与没有哮喘的参与者之间的呼吸廓线差异。这些研究中通常引用的“黄金标准”通常是对哮喘的“医生诊断”,我们知道,在多达三分之一的病例中,这是错误的[8].因此,当验证新的生物诊断标记时,这个“金标准”可能是链中最薄弱的部分。这一问题也存在于其他疾病中,如急性呼吸窘迫综合征,是生物标志物研究的关键问题[9].
关于疾病中挥发物变化的假设通常是建立在炎症、治疗干预和/或甚至微生物组的预期差异之上的。在这方面,与我们需要诊断的哮喘患者相比,这些研究中包括的哮喘患者的临床特征可能有许多关键的差异,即。有人因气喘和/或咳嗽向初级保健医生就诊。在这类研究中,参与者的平均年龄通常是成年期,他们可能已经有了10年或更长时间的“既定疾病”,并且最有可能正在接受抗炎和支气管扩张剂治疗。因此,很少有研究结果得到外部验证或复制,这也许并不令人惊讶。如果研究只调查了一氧化氮在接受类固醇治疗的患者中的使用情况,那么一氧化氮可能还没有被证实为哮喘的潜在诊断方法[10].
事实上,“单一诊断”的概念是否因为哮喘甚至是可信的,尤其是基于炎症的哮喘,而客观诊断实际上是基于可变气流阻塞的证明。呼吸中的生化标记物可能告诉我们存在可变气流阻塞,这在生物学上是否可信?也许我们应该忽略一些人为的关注哮喘(或COPD)的pts,而是直接针对炎症表型;这是一种在临床试验中取得成功的策略欧洲呼吸杂志去年,德V里斯等.[11].如果我们坚持追求即时诊断的圣杯,我们必须在设计阶段考虑我们的目标是确认还是排除疾病。这在不同疾病之间是不同的:对于肺癌,生物标记物应该主要排除疾病,这意味着应该以100%的敏感性为目标;对于哮喘诊断,也许可以通过优化阳性预测值来实现更具体的目标。
哮喘还有许多诊断之外的紧急问题[12].我们如何选择、滴定和监测治疗?谁有恶化或严重疾病的风险?这些问题可能与不同的机械途径有关[13],因此可能会反映在生化标记物中。但是,需要专门设计的前瞻性研究来解决这些问题,迄今为止很少进行。至于诊断,这些研究需要在执行它们的环境中进行,并与具有临床和生物学意义的环境进行比较“金本位”。
呼吸在哪些方面优于目前可用的生物标记物?其中一个领域可能是预测严重哮喘患者对单克隆抗体的反应,如抗IL-5。后者的选择目前基于血液嗜酸性粒细胞,但我们知道,大约五分之一没有血液嗜酸性粒细胞的患者仍然有嗜酸性气道炎症的证据[14,15,因此可能会错过这些治疗。另一方面,大致相同比例的符合处方标准的患者可能没有任何临床意义上的益处。一种非侵入性的、可预测的气道炎症和治疗反应的标记物在这里肯定是有用的,初步数据表明,它可能可以通过呼吸实现[16].
或者,“自下而上”方法旨在发现细胞或动物模型中的选择性挥发物或这些挥发物的特定组合,然后在精心设计的人体研究中寻找它们。这显然适用于细菌感染[17,18或识别哮喘的主要炎症细胞信号[19,但还没有完全从细胞转化到呼吸。由于这些代谢物很可能在细胞过程的(远)下游,可能的方法是将呼出标记及其模式与更直接代表细胞生物学的转录组和蛋白质组数据联系起来。这种呼吸谱的间接锚定最近已在痰转录组学中完成[20.].
A所报告的结汇等.[7,很少对技术方法,特别是分析参数和数据预处理作足够详细的描述,以便在研究之间进行比较。考虑到所使用的仪器的敏感性以及它们之间的可变性,很少有研究证实了其他人的发现也就不足为奇了。只有在同一分析团队被用于培训和验证样品的情况下才会发生外部验证[11,21,22].S克雷奇等.[22实际上,它是第一个通过气相色谱质谱法(GCMS)在大量患者中提供真正的外部验证的。这可能是由于不仅严格控制分析方面(化学和统计),而且选择了气道相关和可验证的假设(气道炎症谱)。生物标志物发现研究的另一个重要考虑因素是昼夜节律的影响,尤其是在哮喘中,最近被证实在呼吸中也很重要[23].
一个结汇等.[7]不要提供对特定VOCs的分析,这些VOCs被发现在感兴趣的疾病特征之间存在差异。这超出了他们已经广泛开展的工作范围,但对临床医生和研究人员都感兴趣。如果要验证研究结果,这也是至关重要的。此外,当报告VOCs时,一些必须说明对调查结果的信心(如。遵循代谢组学标准倡议的建议[24])。如上所述,气相色谱质谱法研究在复制与哮喘相关的VOCs方面存在困难。气相色谱质谱联用还可用于生成类似于鼻的VOCs指纹;可以说,这种方法可能比识别每个单独的代谢物更好地反映复杂的生物学。
至少对于哮喘来说,呼吸组学可能处于“开始的末尾”;它有一个“性感的”名称、一些有希望且一致的发现以及关键问题终于得到了更好的认可。至关重要的是,现在的研究应以个性化药物的精神,设计出解决需要的问题的设计,并报告可在人群和实验室中独立复制的方法。我们希望这是正确的一个新时代的开始,未来的系统评价可能能够访问足够质量的数据,对单个或组合的挥发性有机化合物进行荟萃分析,并使我们更接近临床实施。
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脚注
利益冲突:S.J Fowler报告了来自阿斯利康的讲座和非财务支持的个人费用,来自勃林格殷格翰的讲座的拨款和个人费用,来自诺华和Teva的讲座的个人费用,来自Chiesi的咨询委员会工作的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:P.J.Sterk报告说,在进行研究期间,他是科学顾问,对初创公司Breatomix有着正式的不可忽视的利益。Breatomix是一家初创公司,生产eNoses并授权云应用程序进行数据分析。
- 收到了2019年7月16日。
- 接受2019年8月27日。
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