在哮喘呼吸生物标记:我们得到答案,但重要的问题是什么?
- 1部感染,免疫和呼吸医学、生物科学学院学院生物学、医学和健康,曼彻斯特大学和曼彻斯特学术健康科学中心和NIHR生物医学研究中心,曼彻斯特大学医院NHS信托基金会、英国曼彻斯特
- 2呼吸医学部门,阿姆斯特丹联电,阿姆斯特丹,荷兰阿姆斯特丹大学
- 斯蒂芬·j·福勒,教育和研究中心,Wythenshawe医院,英国曼彻斯特M23 9 lt。电子邮件:Stephen.fowler在{}manchester.ac.uk
文摘
报告的潜在生物标志物在呼吸迅速累积,这样系统评价现在是可行的。我们现在应该采取股票和确保未来的每一个研究设计能够贡献一步走向未来的临床应用。http://bit.ly/2khqrWi
近年来,breathomics领域已经成熟,系统评价不仅是可行的,但对于传播被认为足够重要通过高影响临床研究期刊等欧洲呼吸杂志。最近,我们看到了加速感兴趣这个激动人心的生物标志物的发现与评论平台包括儿科哮喘等主题(1)、肺部感染(2,3)和肺纤维化疾病(4,5]。等迅速发展的领域,综观工作提供了重要功能对于新手来说,通过引入,激发兴趣,但同样成立了研究小组,通过强调一致性和差异性在研究发现。这有助于创建一个平台改进,也许标准化,发展研究设计,样本收集和分析,数据分析和报告。总是这些评论强调纵向的缺乏,控制研究,显著变化的采样和分析技术(6]。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,一个结汇等。(7报告一个新的系统评价覆盖breathomics在成人哮喘。他们发现高质量的报道仍然相对较少,只有22个研究会议相当广泛的入选标准。包括大部分的研究调查了呼吸疾病识别、而不是更细化的目标,如哮喘表型出现或治疗反应或加重的识别。各种方法使直接比较困难和荟萃分析不可能的,也许因为这个作者不尝试列出姓名从每个研究挥发性有机化合物(挥发性有机化合物的仪器)。这样的总结性列表也不过是有用的在突出矛盾和(更令人鼓舞的是)在相同或相似的歧视性挥发物已确定在研究使用不同人群,采样和分析技术。一个例子是使用的不同的呼吸技巧;我们知道呼出一氧化氮不同呼气流使针对不同的气道和肺泡间隔,并导致非常不同的值6];这是非常可能的呼吸挥发物。
虽然我们仍在探索阶段,完善我们的研究设计,以便我们可以定制的临床应用进展。最常见的目的是在当前研究是调查潜在的呼吸生物标记,可用于哮喘的诊断。然而,他们通常在参与者之间呼吸概要报告差异比一群没有哮喘的诊断。通常被引用的“黄金标准”在这些研究中通常是一个医生的诊断哮喘,我们知道这是错误的在多达三分之一的情况下(8]。因此,这个“黄金标准”可能是最弱链中的一部分,当验证新的生物诊断标志物。这个问题存在于其他疾病,如急性呼吸窘迫综合征和生物标志物的研究是一个关键的问题9]。
假设解决挥发物疾病通常建在预期的变化差异由于炎症,治疗干预和/或微生物。在这方面可能存在许多关键差异在哮喘患者之间的临床特点包括在此类研究在我们需要诊断相比,即。有人向他们的初级护理医师喘息和/或咳嗽。在这种研究的平均年龄通常在成年之后,参与者有“建立疾病”也许10年或更长时间,和最有可能采取抗炎和支气管扩张剂治疗。因此也许并不奇怪,很少发现外部验证或复制。一氧化氮可能不被确认为一个潜在的诊断哮喘的研究只调查其使用steroid-treated患者(10]。
事实上争议的概念是否“单一诊断哮喘更可信,特别是基于炎症时的客观诊断实际上是基于示范变量气流阻塞。是生物的生化标记的呼吸可能会告诉我们是可变的气流阻塞?也许我们应该忽略了有些人工哮喘(慢性阻塞性肺病)的概念,而不是直接针对炎性表型;策略描述成功的结果欧洲呼吸杂志去年,德V里斯等。(11]。如果我们坚持追求的圣杯即时诊断,我们在设计阶段必须考虑我们是否目标确认或排除疾病。这种疾病之间的不同:对于肺癌,生物标志物应该主要是排除疾病,意味着一个人应该追求100%的敏感性;哮喘的诊断,也许可以更具体的目标优化阳性预测值。
在哮喘之外还有许多其他紧迫问题诊断(12]。我们如何选择、滴定和监测治疗?谁是在恶化或严重疾病的风险?这些问题可能会导致不同的机械的途径(13),因此可能会反映在生化标记。然而,专门设计,需要前瞻性研究来解决这些问题,到目前为止很少有被执行。至于诊断,这些研究需要托管环境中,他们将被执行,而临床和生物学意义的“黄金标准”。
呼吸在哪里可以超越现有生物标志物吗?一个领域可能是在预测反应严重哮喘单克隆抗体,比如anti-IL-5。选择后者是目前基于血液嗜酸性粒细胞,但是我们知道约五分之一的那些没有血液气道嗜酸性“嗜伊红血球过多”仍有证据表明炎症反应(14,15),因此可能会错过这些疗法。另一方面,大致相同的比例符合规定标准可能没有任何临床有意义的好处。气道炎症的非侵入性和预测标记和治疗反应肯定会使用这里,和初步数据表明,它可能是可实现的呼吸(16]。
另外,“自下而上”的方法旨在发现选择性挥发物或特定细胞或动物模型的组合,然后寻找他们精心设计的人体研究。这是最明显的是适用于细菌感染(17,18]或签名识别主要炎性细胞在哮喘19),但尚未翻译从细胞呼吸。因为这些代谢物可能(远)下游的细胞过程,也许路要走是链接呼出标记及其模式转录组和蛋白质组数据更直接表示细胞生物学。这种间接气锚定资料最近完成与痰转录组(20.]。
据一个结汇等。(7),足够的详细描述技术方法,特别是分析参数和数据预处理,很少允许对比研究。考虑到仪器使用的敏感性,以及它们之间变化,这不是令人惊讶的,很少有研究验证别人的结果。外部验证的唯一病例发生在同一个分析团队已被用于训练和验证样本(11,21,22]。最近的工作chleich等。(22)实际上是第一个提供了真正的外部验证通过气相色谱质谱(GCMS)在大量的病人。这可能是由于不仅分析方面的严格控制(包括化学和统计),但也选择一个airway-relevant和可测试的假设(气道炎症概要文件)。另一个认真考虑任何生物标志物的发现研究中,特别是在哮喘,和最近确认重要的呼吸,是昼夜节律的影响23]。
一个结汇等。(7)不提供具体的分析挥发性有机化合物的仪器已经发现之间的疾病感兴趣的特点。这是已经超出了他们的范围广泛的工作,但感兴趣的临床医生和研究人员。这也是至关重要的,如果发现进行验证。此外,当挥发报道的一些指示结果必须有信心(如。在代谢组学标准计划建议(24])。如上所述,这个模型研究难以复制的挥发性有机化合物的仪器与哮喘。这个模型也可以用于生成挥发性有机化合物的仪器以挪士相似的指纹;可以说这种方法可能反映了复杂生物学比单个代谢物的识别。
Breathomics也许是在“结束的开始”至少在哮喘;它有一个“性感”的名字,一些有前途的和一致的结果,关键问题终于被更好的认可。现在是至关重要的,研究推进设计,解决必要的问题个性化的精神医学和报告方法,可以独立复制在人口和实验室。我们希望这是一个新时代的开始,和未来的系统评价可以访问数据的足够的质量对个人或组合的挥发性有机化合物的仪器,执行分析,让我们更接近临床的实现。
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脚注
利益冲突:S。J福勒报告个人费用讲座和非金融支持从阿斯利康出席会议,赠款和个人费用讲座从勃林格殷格翰的发言,个人费用从诺华和Teva讲座,从基耶西个人费用咨询委员会工作,在提交工作。
利益冲突:P.J.斯德克已报告被科学顾问,并正式启动公司Breathomix琐屑的兴趣,启动生产以挪士和许可的云应用程序数据分析,在进行这项研究的。
- 收到了2019年7月16日。
- 接受2019年8月27日。
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