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病原体的挥发性代谢物:系统综述

  • 中尉d·j·博斯，

    l.d.bos@amc.uva.nl

    从属关系荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心重症监护部，荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心呼吸医学系，荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心实验重症监护和麻醉学实验室

    ⨯
  • 彼得·j·斯特克，

    联系荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心呼吸医学系

    ⨯
  • 马库斯·j·舒尔茨

    从属关系荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心重症监护室，荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心实验重症监护和麻醉学实验室

    ⨯

病原体的挥发性代谢物:系统综述

  • 中尉d·j·博斯，
  • 彼得·j·斯特克，
  • 马库斯·j·舒尔茨
公共科学图书馆
x

摘要

理想的情况是，在危重患者中尽早检测到入侵的细菌:快速识别致病病原体的菌株，在开始新的抗菌疗法之前就充分了解抗菌药物的敏感性。细菌有独特的新陈代谢，其中一部分导致产生细菌特有的挥发性有机化合物(VOCs)，这可能用于诊断目的。挥发性代谢物可以直接在呼出的空气中进行调查，从而实现无创监测。这篇综述的目的是提供一个概述由六种最丰富的脓毒症致病菌产生的VOCs，包括金黄色葡萄球菌，链球菌引起的肺炎，粪肠球菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌,大肠杆菌．这些VOCs可作为危重症患者诊断的生物标志物。系统地回顾现有文献，发现有31篇文章。所有六种感兴趣的细菌都能产生异戊醇、甲醛、甲基硫醇和三甲胺。由于人类不产生这些挥发性有机化合物，它们可以作为这些病原体存在的生物标记。以下挥发性生物标记物被发现用于鉴定特定菌株:异戊酸和2-甲基丁醇金黄色葡萄球菌；1-十一烯，2,4-二甲基-1-庚烷，2-丁酮，4-甲基-喹唑啉，氰化氢，和甲基硫氰化物铜绿假单胞菌;而甲醇、戊醇、乙酸乙酯、吲哚等为大肠杆菌．值得注意的是，几个可能影响VOC生产的因素没有被控制，包括使用的培养基、细菌生长阶段和菌株内的基因组变异。综上所述，细菌产生的VOCs可以作为其存在的生物标记。应进行目标靶向研究，以确定潜在的挥发性生物标志物集，并评估这些标志物在危重患者中的诊断准确性。

引用:Bos LDJ, Sterk PJ, Schultz MJ(2013)病原体挥发性代谢物的系统综述。公共科学图书馆病原学9(5):e1003311。https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003311

编辑器:Chetan E. Chitnis，国际基因工程和生物技术中心，印度

发表:2013年5月9日

版权:©2013 Bos等人。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(Creative Commons Attribution License)发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

资助:该中心由医学学术中心(http://www.amc.nl/web/Onderwijs/PhD/AMC-Scholarships/AMC-Scholarschip-winners.htm)及ESICM青年研究员奖(http://www.esicm.org/research/eccrn/awards-winners)．资助方在研究设计、数据收集和分析、出版决定或稿件准备方面没有任何作用。

利益冲突:作者宣称不存在竞争利益。

简介

败血症在发达国家日益流行，每年每10万人中有240人感染[1]．尽早开始使用靶向抗生素可降低死亡率[２]．然而，在大多数情况下，由于诊断不充分，经验性抗生素治疗没有针对性，导致与针对性抗生素治疗相比，死亡率增加了3倍[3]．

理想情况下，尽可能早地检测到致病病原体的入侵;可迅速确定致病病原体的菌株，并迅速了解抗菌药物的敏感性，最好是在开始抗菌治疗之前。然而，培养物可能需要数天才能呈阳性，而且敏感性有限，特别是对因既往感染而已接受抗生素治疗的患者[4]．此外，污染可能导致假阳性结果，因此可能增加不必要的抗生素的处方［5］．革兰氏染色结果和直接细胞检查(如支气管肺泡灌洗液)可迅速获得，但敏感性和特异性有限，既不能显示病原体的确切菌株，也不能显示其抗菌敏感性[6]，[7]．这些缺点也适用于一些生物标志物(c反应蛋白、降钙素原、肾上腺髓质素原和内毒素)8- - - - - -10．基于聚合酶链反应的诊断目前正在研究中，尽管结果很有希望，但聚合酶链反应需要数小时才能得到结果，而且费力且昂贵[11]．

在古代，在复杂的分析技术出现之前，医生严重依赖他们的感官。颜色、味道和气味被用来检测生物标记[12]．众所周知，细菌具有独特的气味。菌株有不同的代谢，部分代谢结果是产生细菌特异性挥发性有机化合物(VOCs)。[13]- - - - - -[15]．在几篇优秀的评论文章中已经描述了细菌的代谢途径[14]，[15]．然而，目前的综述还没有集中在病原体和临床问题上。

利用复杂的技术对挥发性有机物进行检测和鉴定可能具有医学诊断价值[14]，[16]，[17]．这些技术包括气相色谱和质谱(GC-MS)，选择离子流管质谱(SIFT-MS)[18]，离子分子反应质谱(IMR-MS)[19]，[20]，以及电子鼻(eNoses)[16]，[21]．GC-MS被用作分离、检测和鉴定VOCs的金标准。SIFT-MS和IMR-MS允许实时测量一些VOCs。eNoses不识别VOCs，而是依赖于模式识别[16]．挥发性化合物可以在体外(在培养基中或直接在患者材料中)或直接在呼出的空气中(在体内)进行检测，从而实现无创监测。

VOC检测可实现以下三个目标:(1)证明不存在细菌病原体(即，敏感性和预测值非常高，因此没有开始抗生素治疗)，(2)确定存在特定的细菌菌株(即，特异性和预测值非常高，因此没有开始适当的抗菌治疗)，(3)分离细菌种内的表型，因此防止开始使用病原病原体不敏感的抗生素。然而，在临床试验中针对这些目标测试VOCs之前，应该知道每个目标的可能诊断指标。因此，这篇综述的目的是概述由六种最丰富的脓毒症致病菌产生的挥发性有机化合物:金黄色葡萄球菌(SA),链球菌引起的肺炎(SP),粪肠球菌(EF),铜绿假单胞菌(PA),肺炎克雷伯菌(KP)和大肠杆菌(EC)[22]．

结果

MEDLINE搜索结果为837篇文章，其中778篇基于标题和/或摘要被排除(图1)．我们阅读了59篇文章，并对其纳入标准进行了测试。这导致列入27条条款(表1)．根据参考文献阅读了10篇文章，其中包括4篇，使纳入的文章总数达到31篇。

缩略图
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图1所示。包含流程图。

最初的搜索结果是837次。根据题目和摘要选出59篇。阅读全文并检查参考文献是否有额外的结果。这导致了10个额外的命中。根据全文收录了30篇论文。

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003311.g001

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表1。文学。

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003311.t001

论文发表时间从1977年到2012年，自2006年以来论文数量迅速增加。15篇文章报道了GC-MS收集的数据，7篇报道了SIFT-MS收集的数据，3篇报道了IMR-MS, 6篇报道了其他技术。7项研究使用了临床样本;20项研究使用了参考菌株。得到了161个代谢产物的结果，其中少数在多篇论文中进行了研究。研究结果载于年的表S1至S9文本S1并总结如下，每个官能团。最突出的VOCs及其与六种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的(交叉)联系在图2．

缩略图
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图2。交互图。

研究的六种致病菌在两侧绘制，左边为革兰氏阳性菌，右边为革兰氏阴性菌。有令人信服的证据表明至少有一种细菌产生的所有代谢物都是可用的(如表S1至S9中的绿色细胞所示)文本S1)被包含在图中，并与已知产生特定代谢物的所有细菌连接在一起。一种细菌产生代谢物的证据越充分，该代谢物就越接近病原体。重点强调了四个感兴趣的区域。中间的蓝色区域表示(几乎)总是由所有病原体产生的代谢物，因此是具有高敏感性的候选标记，因此可能有资格排除感染(高阴性预测值)。三个红色区域表示仅或主要由一种细菌产生的代谢物;这些可能是具有非常高阳性预测价值的病原体特异性挥发性生物标志物。

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003311.g002

碳氢化合物(文本S1中的表S1)

表S1文本S1，列出了预先指定病原体中所研究的碳氢化合物。研究最多的碳氢化合物之一是异戊二烯(13号)这种细菌似乎在革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中都能产生，尽管研究表明它们的存在存在矛盾的结果。生产最有可能通过甲基赤藓糖醇磷酸途径，是生长依赖(在对数期高，在固定期低)，并主要发生在营养丰富的环境中[23]，[24]．异戊二烯也是哺乳动物呼吸中的主要挥发物之一，不太适合作为体内研究的重点[25]．1-undecene(# 6)还有其他研究较少的烯烃(# 3 - 5)被认为主要是由PA产生的，很可能是脂肪酸通过b氧化途径降解的产物，b氧化途径被认为是大多数挥发性碳氢化合物的途径[15]，［26]．1,三(# 2)据报道是由革兰氏阳性菌产生的，而不是革兰氏阴性菌。

醇类(文本S1中表S2)

1-醇是通过脂肪酸衍生物通过乙酰辅酶a的b-或a-氧化产生的。乙醇(30号)是研究最多的挥发物之一吗[15]．所有被研究的细菌都能产生乙醇，但有些细菌(SA、SP、KP和EC)几乎总是产生乙醇，而其他细菌(EF和PA)被发现在顶空中缺乏乙醇。甲醇(# 32)、丙醇(# 34)、丁醇(27号)、戊醇(# 36)还有一些长一点的1-醇[#28, 29, 35]主要由欧共体生产，但并非全部。EC可能使用这些醇来抑制其他细菌的生长[27]．分支醇异戊醇(25号)与其他病原体相比，在EC中较少发现。这种代谢物是通过另一种途径产生的，可能是通过异戊二醛辅酶a，因为当亮氨酸添加到生长培养基中时，浓度会增加[28]．

酸(表S3，文本S1)

脂肪酸可能是无氧代谢的标志，但不是菌株特异性的[29]，[30]．然而，厌氧依赖的生产不适用于非常短的挥发性脂肪酸。醋酸(# 37)最常由SA产生，但也由其他病原体产生。异戊酸(# 42)是SA独家生产的。丙酸(# 44)只在KP的顶空间被报道过。其他酸(# 38-41, 45岁)还没有在那篇综述中研究的病原体的顶空中被发现。

醛(表S4在文本S1)

甲醛(# 56)是由许多细菌产生的吗[31]，包括我们在这篇综述中关注的六个物种。乙醛(# 54)也由大多数病原体产生，但PA和KP不太可能产生这种代谢物。尤其是乙醛和苯甲醛(# 55)是否有抗菌活性[32]．Methylpropanal(# 49), 3-methyl-butanal(# 53)和2-甲基丁醇(# 48)氨基酸和中间体的修饰是许多酯和支链酮的形成吗[15]．甲基丙醛和2-甲基丁醛主要由SA产生，而甲基丙醛由所有被研究的病原体产生。

酮类(文本S1表S5)

甲基酮是在脂肪酸衍生物脱羧过程中产生的。最小的是丙酮(# 81)是由大多数细菌产生的，但并不是在所有情况下都是如此。此外，丙酮在呼吸中也存在高浓度，限制了其作为细菌存在的生物标志物在体内的适用性。长一点的2-酮(# 62 - 70)是典型的PA的生物标志物[28]但综合结果只提供了2-壬酮、2-十二烷酮、2-戊酮和2-庚酮的证据。SA也产生2-壬酮。乙酮或3-羟基丁酮(# 79)用来区分乳糖发酵和非发酵肠杆菌科。令人惊讶的是，在一项研究中，在非发酵EC的顶空中发现了醋酸乙酮。这表明，乙酰乙酮的产生可能涉及其他途径[33]．在SA中，乙酰丙酮素的生成与murein水解酶活性、固定期存活和抗生素耐药性有关[33]．

环状化合物(文本S1表S6)

2-phenylethanol(# 87)是最普遍的微生物VOCs之一[15]但在本研究的病原菌中没有。2-pentylfuran(# 86)被提议作为?的生物标志物曲霉属真菌[34]，[35]提出了亚油酸的两种生产途径:酶控氧化和直接与活性氧相互作用[34]．柠檬烯(# 89)、苯酚(# 92)和甲苯(# 93)在本研究中被确定为细菌存在的潜在标记物。这可能意味着，早期关于这些化合物应该被认为是外源性的，当在病人的呼吸中发现时，需要重新考虑[36]．在荷兰的一项研究中，将无菌大鼠与常规大鼠进行比较[37]．尿苯乙酮(# 88)在常规大鼠体内增加了13倍，表明细菌产生了这种化合物。这确实在一项体外研究中被报道过。在常规大鼠体内还发现了其他几种化合物，其中4-庚酮(# 76), 2-heptanone(# 66)其中，5-甲基-2-己烯醛最为显著，且均为体外细菌产生。

酯类(文本S1表S7)

乙酸乙酯(# 100)以及其他含醋酸酯[# 99, 108)是醋酸和脂肪酸酯化的产物。然而，产生乙酸最多的病原体，如SA，与产生乙酸乙酯最显著的病原体，如EC并不相同。影响这一反应的因素尚不清楚。所有六种病原体都能产生丁酸乙酯，但主要存在于肠球菌和电子商务。

含s(文本S1表S8)

最重要的挥发性含硫有机化合物是硫化氢(# 120)甲基硫醇(# 122)，二甲基硫化物(# 118)二甲基二硫化(# 117)二甲基三硫化物(# 119)．所有这些都是剧毒的，可能会引起炎症[38]．所有的细菌都能产生这些化合物，但它们可能提供关于病原体种类的额外信息。硫化氢主要由EF和EC产生，而二甲基二硫则更多见于革兰氏阴性菌。二甲基三硫化物可能是PA的标记物，二甲基硫化物可能是PA和SP的标记物。

含n(文本S1表S9)

最简单的含氮挥发性有机化合物，氨(# 142)，最常由SA和PA产生。氰化氢(# 147)仅在假单胞菌培养中调查，但在所有研究中都发现产生。三甲胺(# 161)可能是PA和EC的标记。2-aminoacetophenone (2 aa)(# 130)最近被提议作为PA的呼吸标志，并负责与PA感染相关的葡萄样气味[39]，[40]．然而，回顾文献清楚地表明，它可以由大多数细菌产生，并经常在SP和EC中发现。此外，2-AA可以在各种食品中发现，在食用后，在呼出的气体中发现，导致假阳性结果[41]．吲哚(# 148)是色氨酸酶脱氨l -色氨酸的直接产物。它主要由EC产生，但在其他病原体的顶空也有零星的检测到。色氨酸酶对生物膜的形成至关重要，因此吲哚可以被视为这种细菌表型的生物标志物[42]，[43]．

讨论

致病菌能够产生大量的挥发性代谢物。我们的系统综述确定了31篇关于败血症最重要病原体产生VOC的文章。然而，只有非常小的一部分代谢物是完全由一种感兴趣的细菌产生的。值得注意的是，一些研究未能复制之前的实验结果，导致整体结果相矛盾。尽管存在这些局限性，但通过系统总结现有文献，发现了一些敏感和非常特定的候选生物标志物(图2)．

两项研究之间大量矛盾的结果可以用四个变量来解释。首先，并不是所有的研究都使用了完全相同的细菌种类。在一项研究中，SA的噬菌体类型影响顶空挥发性有机化合物[44]．不同亚型之间的基因组变异可能导致特定代谢途径内酶的功效差异。不过，这些变异可能对细菌物种内的表型有帮助。然而，这可能会妨碍挥发性生物标记物在菌株鉴定中的临床应用。其次，生长培养基是产生VOCs的基石，因此是一个混杂变量[44]- - - - - -[47]．第三，在细菌生长的不同时间点进行测量。一些研究调查了这一现象，发现代谢物的消耗和生长阶段(对数或静止)影响顶空代谢物[48]- - - - - -[51]．最后，大部分纳入的研究调查了参考菌株的培养。然而，一些研究聚焦于临床样本，在这些样本中，类内变异增加了[52]- - - - - -[54]．患者样品比实验室培养的参考菌株定义不明确，在以下方面有不同:cfu、生长阶段、宿主反应、粘度[55]混杂的共病和药物(如抗生素)[56])．

对于生物标记物研究的第一个目标:证明没有细菌病原体，一些生物标记物有资格进行临床研究。异戊醇、甲醛、甲基硫醇和三甲胺是由所有细菌产生的，而不是由宿主产生的(图中蓝色区域)图2)．乙醇和异戊二烯也是敏感的候选标记物，但在哺乳动物的呼吸中发现了大量的乙醇和异戊二烯。如果一项研究的目的是从鉴别诊断中排除细菌感染，那么应该研究一组由许多病原体产生的高先验几率的挥发性生物标志物。没有找到任何这些候选标记可能会有很高的负预测值。

可以使用以下VOCs对特定菌株进行鉴定:SA -异戊酸和2-甲基丁醇;PA -1-十一烯、2,4-二甲基-1-庚烷、2-丁酮、4-甲基-喹唑啉、氰化氢和甲基硫氰化物;EC -甲醇，戊醇，乙酸乙酯和吲哚图2)．文献中尚未发现SP、EF和KP的候选生物标志物。为了鉴别病原体种类，建议使用挥发性有机化合物的组合。Thorn最近的一篇论文和几项使用电子鼻技术的研究说明了这种方法的优点[13]，[55]，[57]，[58]．必须按照标准指南报告诊断的准确性(敏感性和特异性)[59]在本综述中只有一项研究是这样做的[60]．

病原体的表型分型应侧重于感染/定植细菌、细菌生长和细菌耐药性。有趣的是，吲哚被发现是EC生物膜形成的生物标记物，因此可能被用于在同一菌株的细菌中分离临床相关表型。其次，在大鼠模型中发现含有少量挥发性硫化物的有机化合物可诱发炎症，因此可能作为致病性的标志。第三，在培养基中加入高于MIC水平的抗生素后，几种VOCs的产生减少，这表明可以监测治疗反应。低于MIC的抗生素使用确实降低了VOC浓度，但降低的程度较低，表明存在剂量依赖性。细菌耐药性对VOCs的影响在纳入的论文中没有描述。然而，这一方向的第一步是在最近一篇关于比色电子鼻技术的论文中迈出的，该技术将耐甲氧西林的SA与敏感的SA区别开，并将耐万古霉素的EF与敏感的EF区别开[58]．

这篇综述有几个局限性。首先，大多数纳入的研究没有包括所有预选的病原体，因此为涉及所有病原体的临床问题提供了部分证据。其次，由于大多数研究没有报告定量测量方法，并且使用了不同的采样技术，因此无法给出每项研究中每种化合物的顶空浓度。第三，报道了顶空浓度的增加，但在一些研究中可能忽略了浓度的降低。事实上，没有正常存在的代谢物可能就像存在另一种挥发性有机化合物一样，是病原体存在的证据。最后，采用不同的技术对挥发性有机物进行了检测。主要使用GC-MS，尽管不总是使用相同的材料和分离方法。然而，在记住所使用分离方法的局限性的同时，GC-MS仍然是挥发性有机化合物发现的金标准。在这篇综述中，我们还包括了使用SIFT-MS、IMR-MS和其他允许化合物鉴定的技术的研究。这些技术在分离和识别代谢物方面不如GC-MS强大，但由于它们确实允许识别一些化合物，因此在本综述中也包括了这些技术。

如果挥发性有机化合物在体内用于脓毒症的诊断目的，必须考虑以下几点。首先，宿主体内的生长介质可能与体外生长介质完全不同，从而产生不同的代谢产物。其次，宿主会通过炎症反应与细菌相互作用，这可能会改变代谢。这种炎症反应可以改变人体代谢本身，未来的研究将需要解决传染性和非传染性炎症反应之间的代谢组学差异[25]，[61]．第三，VOCs可以来源于饮食和环境。最后，包括肺在内的身体是一种独特微生物群的宿主，即使在健康状态下也是如此[62]，[63]．很有可能是这些居住细菌产生了类似的代谢物，因此干扰了基于vocs的诊断测试。在这种情况下，由炎症改变的VOCs可能被用来进一步区分定植菌和致病菌。

总之，一些挥发性生物标记物是证明没有感染的特别有希望的候选者，而其他一些有资格检测细菌和鉴定六种被调查的细菌种类。然而，只有有限的研究可用。因此，需要进行有针对性的研究，以确定潜在的挥发性生物标志物集，并评估这些标志物在危重患者中的诊断准确性。

方法

2012年8月1日，在EMBASE库中使用以下术语进行了广泛的系统搜索:“(质谱)和细菌和挥发性物质”。

如果标题和/或摘要建议在临床相关环境下进行细菌病原体的研究和挥发性有机化合物的测量，则选择文章进行全文检查。

选择文章进行阅读，如果(a)以下一种或多种ICU中最常培养的病原体[22]，被调查:金黄色葡萄球菌，链球菌引起的肺炎，粪肠球菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌,或大肠杆菌(b)提供了每个病原体检测到的挥发性有机化合物的摘要。此外，根据标题扫描所选文章的所有参考文献，并根据之前的标准进行筛选。同样数据的两次发表都被忽略了。

纳入的文章中描述的所有挥发性有机化合物总结在9个表中(见补充信息:表S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9文本S1)基于以下分子结构(改编自Hakim等。[64]):碳氢化合物、醇、酸、醛、酮、环化合物、酯、含s和含n。他们在文中以数字表示(#)．如果一个分子可以包含在多个表中，就会选择最合适的类别以避免重复。

在一篇文章中，病原体产生的挥发性有机化合物用“+”表示，而没有分子用“-”表示。的结果本节着重于在多个研究中发现的代谢物。表S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9对这些代谢物进行了着色文本S1根据代谢物是否存在的证据水平。细胞的颜色是基于每个病原体VOC的汇总结果，所有纳入的研究。透明细胞表明证据很少(零或一项研究)。当有令人信服的证据表明VOC是由病原体产生时，细胞被染成绿色(阳性证据多于阴性证据，有多个研究差异)。红色细胞意味着不知道或很少发现病原体产生这种分子(阴性证据多于阳性证据，有多个研究差异)。矛盾的证据导致了一个橙色的细胞。

支持信息

文本S1。

表S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9。表S1:六种致病菌产生的挥发性碳氢化合物。表S2:六种致病菌产生的挥发性醇。表S3:六种致病菌产生的挥发性酸。表S4:六种致病菌产生的挥发性醛。表S5:六种致病菌产生的挥发性酮。表S6:六种致病菌产生的环状挥发性分子。表S7:六种致病菌产生的挥发性酯。表S8:六种致病菌产生的含s挥发性分子。表S9:六种致病菌产生的含氮挥发性分子。

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003311.s001

(医生)

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