摘要
ERS和ATS的PCD诊断指南提出了不同的建议。这两份指南的作者阐明了发展国际商定途径所需的相似、不同和步骤。透射电镜或基因分型可确诊为PCD。http://bit.ly/2sr7gwm.
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种遗传和临床异质性疾病,通常以常染色体隐性模式遗传。PCD患者出现反复和慢性上、下气道感染,必然导致支气管扩张和肺功能受损。传导性听力障碍很常见,一半PCD患者有位置异常,如。位置倒置或位置模糊,可与先天性心脏病有关。许多(但不是所有)男性因精子不活动而无法生育,一些女性因输卵管纤毛不活动而生育能力低下[1].
早期诊断有助于治疗,目的是延迟支气管扩张症的发作,减少肺功能丧失,改善听力,并控制鼻鼻窦炎的症状[2].但是,诊断经常错过或延迟,直到最近,没有确认或反驳诊断的标准[3.- - - - - -5].因此,欧洲呼吸学会(ERS)委188bet官网地址托一个工作组在2017年提供PCD诊断指南[6,而美国胸科学会(ATS)在2018年发布了一份实践指南[7].这两份指南都是基于证据的,但似乎提出了不同的建议。为了减少混淆,两份指南的一些作者会面讨论了相似和不同之处,并强调了提高诊断标准一致性所需的步骤。在这里,我们的目的是解释北美和欧洲不同方法的原因,并澄清我们所知道的造成混淆的方面。
评分系统在PCD准则制定中的方法与应用
ERS和ATS都根据与临床护理相关的预先定义的问题、对文献的系统回顾和使用GRADE方法确定推荐强度的证据评估制定了指南(推荐分级、评估、发展和评估)[8- - - - - -11.].两个委员会都由国际多学科PCD专家、专家方法学专家和患者代表组成。
对于ERS指南,每个诊断测试的预定义“PICO”问题为:带P疑似患有PCD的患者我采用鼻一氧化氮(nNO)、透射电镜(TEM)、高速视频显微镜分析(HSVMA)、遗传学或免疫荧光标记等方法研究C比较最终结果为阳性或阴性的患者,其诊断准确性(O考试结果如何?为了确定每个诊断测试的价值,工作组需要模拟临床情况的研究。因此,他们只包括对转诊进行PCD检测的患者的研究,这些患者的诊断最初是不确定的。未考虑将先前诊断的典型PCD患者与健康对照组或疾病对照组进行比较的病例对照研究,因为这种情况在临床实践中并不存在。
ATS目标确定了四种辅助诊断测试的准确性(包括> 12个PCD基因,NNO,HSVMA和睫毛和纤维击频),用于诊断具有PCD的高预测概率的患者中的PCD。研究招募至少两种临床特征(早发慢性湿咳,早期发病慢性鼻塞,未解释的新生儿呼吸窘迫,或器官横向缺陷)符合PCD的高预测可能性标准的研究。委员会成员商定了PCD的参考标准诊断:在一种导致PCD基因的一种疾病中检测到TEM和/或两种致病性变异的经典纤毛超微结构缺陷。开发了四个Pico问题,将四个辅助PCD测试与参考标准诊断的更换相比。对于NNO Pico问题,人口仅限于患者≥5岁,囊性纤维化排除。
只有少数已发表的研究符合纳入指南的严格的GRADE标准。例如,ERS系统搜索nNO文献共98篇,但只有4篇符合研究设计的纳入标准。462项遗传学研究和276项免疫荧光研究均不符合标准。因此,迫切需要在诊断环境中进行设计良好的研究,以便为今后的指南修订提供更好的信息。
决定病人是否有金刚石并不总是直截了当的确诊,和人队和ATS小组得出结论,没有独立的测试或测试的组合,可以排除纤毛运动确定性100%患者强烈的临床表型。ERS指南确定了三个诊断类别:“PCD确诊”、“PCD极有可能”和“PCD极不可能”。如果诊断是“极有可能”但不是结论性的,应告知患者诊断是有可能的,但考虑到诊断试验的局限性,患者在接受PCD治疗时,应调查其症状的其他原因,直到确定一个明确的原因。随着新的诊断检测方法的出现,应进行进一步的检查。ATS指南诊断多为“PCD阳性”和“PCD阴性”。
解释ATS和ERS指南之间的一些差异
在方框1我们提出了为什么使用相同的证据会导致不同的建议的原因。首先,与ERS相比,ATS指南有一个严格的临床标准,因此改变了测试前假阳性或假阴性结果的概率。在不同的地理挑战和卫生保健系统背景下对证据进行了评估,因此检测的可获得性、可用性和可行性影响了建议。例如,在欧洲,HSVMA和TEM设备和专业知识集中在国家建立转诊中心,这些测试是可行的,而在北美,访问这些测试更有限的纤毛运动基础设施不太集中,分布在一个巨大的和地理上分散的医疗系统,由于缺乏跨机构的经验,可行性受到挑战。相反,在北美,临床基因分型已经被保险系统认可为一种规范和可靠的检测方法。有趣的是,两个指南委员会都有患者代表,他们的不同经历也可能影响了委员会。最大的区别可能在于参考标准的定义和这些准则制定的年份。ATS有另外一年的同行评审出版物,其中包括基因检测的关键队列出版物。此外,ATS使用了更新的GRADE指南,该指南对建议进行了二元分类(强或有条件),它们都是有条件的,因为缺乏证据表明PCD的诊断会改变长期健康结果。
对指南差异的可能解释 |
• Different PICO question formats |
•不同的参考标准与指标试验进行比较 |
•不同的结果:极有可能的、确诊的、极不可能的PCD诊断与二元诊断(阳性或阴性PCD诊断) |
•不同的纳入研究(ATS指南发表证据的额外年份) |
• 证据的不同分级分类:强、中、弱与二进制(强或条件) |
•不同的医疗和保险系统(如.资助HSVMA与基因检测) |
• 不同的地理位置可获得测试 |
• Different government regulations for approving new clinical diagnostic testing (如.nNO测试的医疗设备批准,clia认证的基因测试实验室) |
建议进行研究,以开发一种国际商定的PCD诊断途径 |
•现有PCD诊断测试的操作程序和质量控制的国际标准化 |
•在学术和临床中心证明PCD诊断测试的高可行性 |
• 高质量证据的开发(即.前瞻性队列研究)以确定所有诊断试验的敏感性和特异性 |
•诊断试验研究的标准化报告(即.使用频闪仪检查表,nNO值为nL·min−1代替PPB的浓度,导致TEM的疾病缺陷,导致HSVMA中的节拍模式分类) |
•理解基因型-表型关系 |
•进一步发现PCD的遗传原因,包括识别和共享病原数据库与每个已知PCD基因的良性变异 |
• Development of new diagnostic testing modalities (如。免疫荧光测试) |
PCD:原发性睫状体运动障碍;ATS:美国胸科学会;HSVMA:高速视频显微分析;nNO:鼻一氧化氮;CLIA:临床实验室改进修正案;透射电镜:透射电镜。
讨论
PCD的所有诊断测试都有优缺点。两份指南都同意PCD的诊断可以通过典型的纤毛超微结构缺陷或阳性基因测试来证实。然而,单独的测试都没有良好的敏感性。据估计,TEM检测的非诊断性超微结构占PCD病例的比例高达30%,而在大致相同数量的患者中没有发现致病基因突变[13.- - - - - -15.].
两个指南都同意nNO检测在PCD诊断中有一席之地,因为它快速简单,并且根据标准化方案进行时具有良好的敏感性和特异性[16.].然而,在越来越多的基因分型确认的病例中已被证明是正常的(例如CCDC103, RSPH1)[17.,18.].ATS指南指出,PCD诊断可以用两个低NNO值确认,而INS指南表明仅与异常HSVMA结合的NNO使得诊断很可能(但未确认)。无需测试的歧视价值是依赖的,因此,仅在≥5岁的合作患者中建议。NNO的诊断截止值仍然在较年轻的儿童中定义不足,他们无法充分地进行Velum闭合机动,并且没有完全形成的副鼻窦。这群儿童<5岁最终最终是PCD测试的目标组,因为早期诊断已与改善的疾病结果相关[19.].
这些指南在HSVMA对纤毛功能的评价上差异很大;它是ERS的核心,而不是ATS指南所推荐的,可能反映了现有的临床实践和不同的PICO问题格式;ATS指南将HSVMA作为独立的参考标准检测进行了审查,而ERS指南将HSVMA作为诊断检测与其他PCD检测方法联合使用。两份指南都建议改变传统的纤毛搏动频率的测量方法,普遍认为这是不够的。相反,使用HSVMA分析有效的粘液纤毛清除率和纤毛搏动模式在欧洲中心已越来越多地使用。自该指南发表以来,作者一直致力于为该检测提供更好的证据,但HSVMA检测程序和解释仍未在各中心标准化[20].
从这两项指南提供的证据可以清楚地看出,仅依靠一两次检测将导致在少数病例中诊断准确性较低。随着诊断算法中包含的每一个额外测试,诊断准确性得到了提高。在现有工具的帮助下,对诊断准确性较低的容忍度必须与获得检测、检测的可行性、检测的费用以及因此获得治疗的机会相平衡。使用nNO和一套严格的临床特征,如ATS指南所建议的,可能会错过NO正常或非典型症状的病例,尽管ATS诊断算法确实建议进一步的PCD检测具有很强的临床表型,即使nNO水平正常。另一方面,ERS指南从不排除诊断,并认为患者不太可能是PCD,这给咨询患者留下了更复杂的情况。
最后,这两项指南都同意在具有PCD专门知识的中心进行的PCD诊断测试具有最高的诊断准确性。虽然任何机构都可以进行基因检测,但如果其他诊断检测(如nNO)对PCD呈阳性,则检测前阳性基因结果的概率将更高。在多个PCD致病基因中,意义未知的变异是常见的。因此,为了避免假阳性诊断,需要对变异进行专家解释,并通过其他测试(HSVMA、TEM)确认致病性,以确保基因型与睫状体功能和超微结构的异常相一致。TEM和HSVMA检测的睫状体活检样本在高度专业化的PCD中心之外很难正确收集、处理和解释。因此,转介PCD专业中心,如全国各地的欧洲转诊中心和PCD基金会临床和研究中心网络在北美洲,往往是必要的明确PCD诊断。
建议进行研究,以开发一种国际商定的PCD诊断途径
尽管有许多一致点,但两种指南方法之间的差异对于最终用户来说是令人困惑的,对于PCD等罕见疾病,最好是采用国际商定的诊断测试指南。明确的PCD诊断定义的要求有两个目的:1)告知患者其诊断,并(在适用的情况下)为获得治疗提供保险;2)招募患者参加研究和药物开发试验。PCD治疗的证据严重缺乏,通常借鉴囊性纤维化或支气管扩张的研究。虽然基于低nNO的PCD临床治疗起点相对较低是合理的,但必须认识到,将存在假阳性和假阴性病例,并且应根据两个指南中的建议,利用遗传学和TEM探索进一步的验证性试验。对于临床研究来说,招募正确的患者是至关重要的,并且只包括确诊为PCD的患者。
箱1强调了进一步发展国际协议所需的步骤的一些建议。需要进行大量的研究和开发,以确定新的测试方法并改进已经使用的方法。目前正在研究的新方法包括放射性标记粘液纤毛清除试验和免疫荧光的使用[21].还应大力提倡为整个欧洲国家卫生保健计划的PCD基因检测提供资金。
最后,PCD是一种异源性遗传条件,可能是一个测试或一种算法永远不会满足所有情况。欧洲IPCD研究等大型基因发现计划和裁群研究将来将在未来的杂志清关联盟(GDMCC)的遗传障碍允许改善对疾病分子原因的理解,因此PCD诊断[22].
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脚注
利益冲突:A. Shoemark没有什么可披露的。
利益冲突:S. Dell是Parion Sciences的CLEAN PCD研究的网站PI。
利益冲突:A. Shapiro无需披露。
利益冲突:J.S. Lucas报告参加会议和研究的个人费用,并一直是Aerocrine/Circassia的PCD顾问委员会的成员,在提交的工作之外。
- 已收到2019年5月29日。
- 接受2019年7月4日。
- 版权©2019人队