文摘
Nintedanib是一种酪氨酸激酶抑制剂用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。我们调查的心血管安全性nintedanib使用池明天和INPULSIS试验的数据。
心血管事件进行评估事后患者动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)的历史和/或一个或多个心血管风险因素在基线(“高心血管风险”)和患者没有动脉粥样硬化性心血管疾病和心血管疾病的风险因素在基线(“降低心血管风险”)。
计算发病率为1231名患者(n = 723 nintedanib和n = 508安慰剂),其中89.9%的人更高的心血管疾病的风险。主要不良心血管事件发生率相似nintedanib和安慰剂组患者心血管风险较高(3.88 (95% CI 2.58 - -5.84)和3.49 (95% CI 2.10 - -5.79) / 100(分别)和较低的心血管风险(4.78 (95% CI 1.54 - -14.82)和5.37 (95% CI 1.73 - -16.65) / 100(分别)。心肌梗塞的发病率nintedanib和安慰剂组,分别为3.03 (95% CI 1.91 - -4.81)和1.16 (95% CI 0.48 - -2.79) / 100患者的白细胞数量高心血管风险和1.59 (95% CI 0.22 - -11.29)和1.78 (95% CI 0.25 - -12.64) / 100患者的白细胞数量降低心血管疾病的风险。其他缺血性心脏病的发病率nintedanib和安慰剂组,分别为1.85 (95% CI 1.02 - -3.34)和3.28 (95% CI 1.94 - -5.54) / 100患者的白细胞数量高心血管风险和0和1.80 (95% CI 0.25 - -12.78) / 100患者的白细胞数量降低心血管疾病的风险。
这些数据有助于建立nintedanib在IPF的心血管安全性。
文摘
在汇集的数据随机明天和IPF患者INPULSIS试验,主要不良心血管事件的发病率相似nintedanib和安慰剂组患者高和降低心血管疾病的风险http://bit.ly/2KUY8IP
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步fibrosing间质性肺疾病的特点是肺功能下降和恶化的呼吸困难1]。IPF更频繁地发生在男性和烟,通常呈现在六或七十年(1]。
心血管疾病(心血管病)代表IPF患者常见的并发症(2- - - - - -6]。心血管疾病与IPF包括缺血性心脏病(IHD)、脑血管疾病和系统性动脉高血压(2,4]。心血管疾病的风险是一个连续体,受到许多风险因素的影响。心血管疾病预防指南欧洲心脏病协会建议发行的总心血管风险的评估显然> 40岁健康成年人或与相关危险因素如吸烟、高血压、胆固醇水平和糖尿病(7]。
Nintedanib是IPF的批准治疗,降低疾病进展通过减少,下降的速度在用力肺活量(FVC) (8]。IPF的最新国际治疗指南,nintedanib收到有条件推荐使用,表明这将是一个合适的选择对于大多数患者(4]。Nintedanib是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂,包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子受体(9,10]。其他酪氨酸激酶抑制剂抑制不同概要文件相关的心血管不良事件包括肺动脉高压、左心室功能障碍和动脉血栓栓塞事件11]。III期INPULSIS试验,当广泛的搜索词为心肌梗死或其他死因被使用,一个更高比例的病人nintedanib组比安慰剂组有心肌梗死(2.7% (17 638)与1.2%(423)的5个),而较低的比例有其他死因(1.7% (11 638)与3.1%(423)13日)(12]。狭窄的搜索词使用时,只考虑了这种情况下,极有可能代表心肌梗死或胆道,1.7%(638)11日nintedanib组的患者与0.5%(2 423)在安慰剂组的患者心肌梗死的患者和1.6% (10 638)nintedanib组与3.1%(13 423)安慰剂组的患者有其他死因(数据文件)。两个11的nintedanib-treated患者心肌梗死,这个事件被判断为药物相关文件(数据)。美国和欧盟的处方信息nintedanib建议谨慎治疗病人时更高的心血管疾病的风险,包括那些与冠状动脉疾病(13,14]。
我们在基线评估心血管风险的影响的心血管安全性nintedanib IPF患者使用集中随机安慰剂对照明天二期试验的数据和第三阶段INPULSIS试验。
方法
nintedanib 150毫克每日两次的数据汇集和安慰剂组明天试验第二阶段和第三阶段INPULSIS试验。这些试验的设计和结果报告(8,15]。简单,符合条件的患者≥40岁IPF诊断,FVC≥50%预测和扩散能力的肺一氧化碳30−79%的预测。近代历史的患者心肌梗死(前6个月)、不稳定心绞痛(上个月)或中风(去年)被排除在外。在每个试验中,患者随机接受nintedanib 52周或安慰剂。
事后子群进行了分析患者的动脉粥样硬化性心血管疾病的历史和/或一个或多个心血管风险因素在基线(“高心血管风险”)和患者没有动脉粥样硬化性心血管疾病和心血管疾病的风险因素在基线(“降低心血管风险”)。动脉粥样硬化性心血管疾病的“历史”是评估基于病人报告的并发症和病例报告形式提供。这些都是根据首选项在医学字典编码的监管活动(MedDRA) 16.1版本。本分析的目的,“动脉粥样硬化性心血管疾病”被确定基于下属标准化MedDRA查询(为)“心肌梗塞”和“其他死因”内为“死因”,下属为“缺血性脑血管条件”中为“脑血管障碍”,和MedDRA首选术语“外周动脉闭塞性疾病”,“局部贫血”和“动脉硬化”(表1)。“心血管风险因素”定义的基础上,为企业“高血压”(包括代谢综合征、原发性高血压(主/重要/特发性高血压),高血压性心肌病、高血压心脏病),“dyslipidaemia”(包括鸡蛋、hypertriglyceridaemia hyperlipidaemia和二级dyslipidaemia),以及身体质量指数(BMI) > 30公斤·m−2当前/烟民在基线和糖尿病(表1)。这些标准更高和更低的心血管风险识别患者选择任意,但基于心血管风险因素被专业协会(7]。不可能使用一个发表心血管风险评分系统给定的数据被收集在病人参与试验。
基线心血管治疗是根据世界卫生组织解剖学治疗化学分类编码。不良事件的发病率(每100人)白细胞数量的心肌梗死,其他胆道和主要不良心血管事件(MACE)进行分析。心肌梗死和其他死因是基于一个或多个事件的下属为“心肌梗塞”和“其他死因”,分别。权杖是基于一个或多个事件基于致命的不良事件包括在MedDRA系统器官类“心脏疾病”和“血管性疾病”,下属的致命的和非致命的事件为“心肌梗塞”,中风的基础上选定的首选项的下属为“出血性脑血管疾病”和“缺血性脑血管疾病”,和MedDRA首选术语“突然死亡”,“心脏死亡”和“心脏性猝死”。
不良事件后,出现症状前剂量和14天(明天试验)或28天(INPULSIS试验)后最后一剂研究药物被包括在分析中。分析描述性和基于病人的一个或多个剂量的药物研究。
结果
在基线心血管风险
1231患者被纳入分析(723处理nintedanib 150毫克每天两次和508年接受安慰剂)。在基线,1107名患者(89.9%)有较高的心血管风险和124名患者(10.1%)降低心血管风险,根据上述定义。患者的比例更高的心血管风险相似nintedanib和安慰剂组(表2)。病人在更高的心血管风险更高的体重和体重指数,和一个大比例是男性(表3)。基线特征通常是类似nintedanib和安慰剂组在每个子群患心血管疾病的风险,尽管亚洲的比例更高的nintedanib组。更高的心血管疾病风险的患者在基线,22%有动脉粥样硬化性心血管疾病的历史。最常见的动脉粥样硬化性心血管疾病是冠状动脉疾病(补充表S1)。患者的心血管疾病的风险更高,65.5%罹患心血管疾病的风险因素(一个或两个图1)。当前/烟民是最常见的危险因素(79.7%),其次是高血压(47.9%)、dyslipidaemia(35.7%)、体重指数> 30公斤·m−2(30.6%)和糖尿病(22.6%)(图2)。患者的比例每个风险因素相似的nintedanib和安慰剂组。nintedanib组4名患者(0.6%)和四个病人(0.9%),安慰剂组没有心血管疾病的风险因素(如分析中定义),但动脉粥样硬化性心血管疾病的历史。患者的心血管疾病的风险更高,66.2%的人接受治疗心血管疾病,36.4%的人收到lipid-modifying代理(如。他汀类药物),30.9%的人接受抗凝剂(如。乙酰水杨酸)(图3和补充表S2)。接受特定的心血管治疗的患者比例通常是类似的nintedanib和安慰剂组。
心血管不良事件
在整个人口集中、心肌梗死、其他胆道和MACE不良事件被报道在2.0%,分别为2.1%和3.6%的患者。在基线高心血管风险患者,心肌梗死的发生率为3.03 (95% CI 1.91 - -4.81) / 100 nintedanib组的白细胞数量和1.16 (95% CI 0.48 - -2.79) / 100(在安慰剂组。其他IHD的发病率为1.85 (95% CI 1.02 - -3.34) / 100 nintedanib组的白细胞数量和3.28 (95% CI 1.94 - -5.54) / 100(安慰剂组(图4)。在基线降低心血管风险患者,心肌梗塞的发病率和其他IHD nintedanib和安慰剂组相似,但病人的数量和事件的数量非常低(图4)。事件报告所示的类型补充表S3。权杖的发病率是nintedanib和安慰剂组相似,都在更高的心血管风险患者基线(3.88 (95% CI 2.58 - -5.84)和3.49 (95% CI 2.10 - -5.79) / 100(分别)和降低心血管风险患者基线(4.78 (95% CI 1.54 - -14.82)和5.37 (95% CI 1.73 - -16.65) / 100 (,) (图4)。事件报告所示的类型补充表S4。
讨论
我们评估的心血管安全性nintedanib子组的心血管风险在基线使用集中的数据明天和INPULSIS试验。大多数患者(90%)在这些试验中被定义为在基线有更高的心血管风险,其中78%罹患心血管疾病的风险因素,但没有一个或多个动脉粥样硬化性心血管疾病的历史。我们分析的目的,心血管疾病的风险因素被定义为高血压、dyslipidaemia,体重指数> 30公斤·m−2当前/烟民和糖尿病。年龄和性别并不包括心血管风险因素分析,当IPF主要发生在老年男性,这是反映在患者群体参加这些临床试验。大多数患者在基线高心血管风险接受心血管治疗,最常见的他汀类药物,几乎三分之一接受抗凝剂。
无论在基线心血管风险,梅斯的发生率很低(< 5(每100人),类似nintedanib和安慰剂组。在基线高心血管风险患者,心肌梗死的发生率nintedanib组高于安慰剂组,而其他IHD的发病率较低的nintedanib组比安慰剂组。这些发现的临床意义尚不清楚。降低心血管疾病的风险,患者心肌梗死的发病率和其他IHD治疗组之间的相似,但是病人的数量和事件的数量是非常低的。从INPULSIS-ON我们的数据是一致的数据,INPULSIS的开放式扩展试验显示,类似MACE发生率低nintedanib患者在试验(3.19 (95% CI 2.27 - -4.49) / 100()后意味着±sd总接触nintedanib 40.7±14.6个月(16]。心肌梗死的发生率在这个分析为0.77 (95% CI 0.39 - -1.54) / 100 (。综上所述,这些数据不建议心血管安全担忧的使用nintedanib IPF患者。
IPF患者接受nintedanib在临床实践中似乎心脏不良事件概要文件,在临床试验中所观察到的类似尽管更多的肺功能受损和并发症(17- - - - - -22]。然而,这样的比较应谨慎考虑到不同的方法用于收集数据。在美国上市后监测数据发布后进行1年nintedanib作为治疗IPF显示权杖和心肌梗塞的发病率每100(2.9和1.0,分别为(20.]。缺乏数据在IPF患者的心肌梗死率,但患者心肌梗死的发生率nintedanib明天和INPULSIS试验相似分析报告的美国医疗索赔数据从9286年前IPF患者antifibrotic治疗的可用性(每100 (2.2)2]。
我们分析有很多限制:患者心血管风险不是随机的基线,之前没有数据心血管治疗使用试验,并进行了分析事后执行,没有正式的统计测试,而不是基于风险计算。用于“高心血管风险”的定义是广泛的,包括患者甚至一个心血管危险因素。大部分病人在“低心血管风险”子群雄性或> 65岁,这是建立心血管疾病的危险因素。近代历史的患者心肌梗死(前6个月)、不稳定心绞痛(上个月)或中风(去年)被排除在这些试验。应该小心谨慎的解释这些数据抽样变异性带来的不确定性,尤其是对患者的小部分没有心血管疾病的风险因素基线,并将观察到的差异的限制事件率随机治疗、心血管药物的使用或病人的特点。
总之,事后分析汇集的数据明天和INPULSIS试验表明,MACE发生率相似nintedanib患者和安慰剂之间无论在基线心血管风险。心肌梗死的发生率高于nintedanib组比安慰剂组患者心血管疾病的风险更高,而其他IHD的发病率较低的nintedanib组比安慰剂组。总的来说,心肌梗死的发生率相似nintedanib-treated患者在明天和INPULSIS试验流行病学数据与nintedanib IPF患者不及时治疗。这些数据有助于建立心血管安全性的nintedanib IPF患者。观察和药物警戒研究将继续提供额外的数据在IPF患者心血管事件nintedanib对待。
补充材料
可共享的PDF
确认
医学写作援助,支持财务勃林格殷格翰集团,是由朱莉·弗莱明和温迪莫里斯(FleishmanHillard问,伦敦,英国)在本文的准备。作者完全负责所有内容和编辑的决定,包括在手稿开发的所有阶段,并批准了最终版本的手稿,它反映了作者的解释和结论。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:明天和INPULSIS试验是由勃林格殷格翰的发言。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:一、诺斯报告个人费用咨询公司讲课,顾问委员会的工作和旅行勃林格殷格翰的发言和罗氏/基因泰克的支持,个人费用咨询委员会在赛诺菲和全球血液疗法,工作和个人费用从Veracyte咨询公司,在提交工作。
利益冲突:m . Wijsenbeek报告津贴和其他从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,和其他从加拉帕戈斯群岛,在提交工作。
利益冲突:m·科尔布报告赠款从加拿大肺纤维化基金会和加拿大健康研究所,担任网站主要研究者参加临床试验的罗氏公司,赛诺菲勃林格殷格翰的发言,赠款和咨询委员会为肺纤维化的基础工作,从勃林格殷格翰集团个人费用咨询委员会工作,葛兰素史克公司,阿斯利康,顶点,热那亚,基列,Prometic Alkermes公司和赠款和个人费用咨询委员会工作从罗氏加拿大和詹森,在提交工作。
利益冲突:f . Bonella报告个人费用咨询、讲学和旅行勃林格殷格翰的发言和罗氏公司的支持,在提交工作。
利益冲突:l .摩洛人是勃林格殷格翰集团的一名员工。
利益冲突:d Wachtlin是勃林格殷格翰集团的一名员工。
利益冲突:T.J.科尔特大学报道赠款和个人旅行费用,讲课和勃林格殷格翰集团顾问委员会赔偿,赠款和个人旅行费用,讲课,从罗氏工作指导委员会和咨询委员会补偿,从基列赠款,拜耳,Intermune BMS,从阿斯利康顾问委员会和个人费用补偿,在进行这项研究的。
- 版权©2019人队
这个版本分布在创作共用署名非商业性许可证的条款4.0。