摘要
在INPULSIS III期试验中,nintedanib降低了强迫肺活量(FVC)的年下降率。相对特发性肺纤维化(IPF)患者中的安慰剂。
我们进行了后HOC根据患者是否在inspulsis®中显示出改善或在inpulsis®中的FVC中没有下降或没有下降,分析inspulsis®试验和FVC变化的分布和FVC在患者的开放标签扩展试验Inpulsis®-ON中的变化。分析是描述性的。
在INPULSIS®试验中,根据FVC的年变化率,638例患者中158例(24.8%)接受nintedanib治疗,423例患者中38例(9.0%)接受安慰剂治疗,FVC改善/未下降。在FVC改善/未下降的患者中,第52周时,nintedanib组和安慰剂组FVC的中位(四分位数范围)改善分别为76.5 (31-152)mL和57.5 (31-103)mL。在之前INPULSIS®试验中,FVC改善或下降的患者中,INPULSIS®-ON从基线到第48周的FVC变化相似。
在Inpulsis®试验中,用尼丁尼布治疗导致IPF患者的比例更大,显示出与预安慰剂相比,FVC的改善/没有下降。IPF患者FVC的改善机制未知。
摘要
在52周超过52周的FVC中,25%的尼丁奈尼尔治疗和9%的安慰剂治疗的患者在52周内有所改善http://ow.ly/P30b30knPe2
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性间质性肺病,其特征在于肺功能下降[1].IPF的临床过程是可变的和不可预测的,一些患者迅速下降,其他患者进展得多,并且一些经历急性呼吸事件的相对稳定性的阶段,而急性呼吸衰退的剧集[2].在没有能够阻止纤维化的治疗方法的情况下,IPF治疗的目标是通过减少肺功能的下降来减缓疾病进展[3.].强迫生命能力(FVC)的下降被认为是IPF患者疾病进展的临床相关措施[4,5].
Nintedanib是一种酪氨酸激酶的胞内抑制剂,可抑制IPF发病机制的基础过程,包括成纤维细胞的增殖、迁移和分化,以及细胞外基质(ECM)的沉积,以及具有抗炎作用[6].在两种重复期IIIINPULSISISIS®试验中评估了在IPF患者中每天两次用尼丁尼布治疗52周的疗效和安全性。在两项试验中,与安慰剂相比,尼丁尼布显着降低了FVC的年度下降率(-113.6相对−223.5毫升·−1基于汇集的数据)[7].接受尼丹布治疗的患者比例明显更小相对安慰剂在FVC≥5%的下降(47%)下降(47%)相对或≥10% pred (30%相对39%)从基线到第52周[8].这些6-12个月FVC下降的阈值已被证明是IPF患者死亡率的预测[9,10.].完成INPULSIS®试验的患者有资格进入一项名为INPULSIS®-ON的开放标签延长试验。来自INPULSIS®-ON的一项中期数据分析结果表明,在长期治疗中,nintedanib对减少疾病进展的作用保持不变[11.].
我们给出了a后HOC分析inpulsis®试验中FVC变化的分布及FVC改善或未下降的患者FVC的平均变化(即。谁在Inpulsis®试验中没有变化或没有增加的FVC)。此外,我们描述了根据inspulsis®试验中FVC的改进/没有下降,在患者分组的患者亚群中的FVC中FVC的变化。
材料和方法
已经描述了inpulsis®试验的设计[7].简单地说,过去5年内诊断为IPF的患者,FVC≥50% pred,用力呼气容积1 s/FVC比值≥0.7,肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO已注册30-79%的人。在没有手术肺活检的情况下,患者必须具有高分辨率计算断层扫描(HRCT)扫描,显示蜂窝状或牵引支气管扩张和尿素的结合,并且在没有常用的间质肺炎(UIP)的非典型特征的情况下。患者被随机(3:2)每日两次接受尼丁胺150mg或安慰剂52周,后续访问4周后。完成52周治疗期和后续访问的患者有资格进入开放标签扩展试验,Inpulsis®-On。在Inpulsis®和inpulsis®两者中,允许剂量减少和治疗中断来管理不良事件。两项试验的议定书由每个参与中心的伦理委员会或机构审查委员会批准,并从所有参与者获得知情同意书。
在INPULSIS®试验中,FVC在基线、第2、4、6、12、24、36和52周以及随访时进行测量。那些过早停止试验用药的患者被鼓励按照原计划参加所有的访问。在INPULSIS®-ON中,FVC在基线、第2、4、6、12、24、36和48周测量,然后每16周测量一次。肺活量测定使用赞助商提供的仪器,并根据美国胸科学会和欧洲呼吸学会提供的标准进行[188bet官网地址12.].
INPULSIS®试验中FVC的年变化率采用随机系数回归模型进行分析,该模型对性别、年龄、身高和患者特异性截距和时间的随机效应具有固定效应。使用了从基线到第52周的所有可用的肺活量值,包括那些过早停止试验用药且直到第52周才完成研究随访的患者的肺活量随访值。圣乔治呼吸系统问卷(SGRQ) [13.在INPULSIS®试验的基线和第6、12、24和52周时,用于评估与健康相关的生活质量。
根据医学词典中的优先术语进行监管活动(MEDDRA)的优先术语记录不良事件。基于使用MedDRA中优选的术语“重量减少”编码的不良事件记录体重减轻。
进行以下描述性分析后HOC根据inpulsis®试验的汇总数据:FVC的年度变化率的分配(ML·年-1)在尼林尼布和安慰剂组中,≥1剂量研究药物治疗;第52周的FVC(ML)在FVC(ML)中的基线在尼林尼布和安慰剂组中的改变,其FVC改善/没有根据≥1剂量研究药物治疗的患者的年龄变化率下降;从基线在SGRQ总分于第52期在尼丁尼呢和安慰剂组中,其FVC改善/没有下降,并且在FVC基于对≥1剂量研究药物治疗的患者的FVC年龄变化率下降的患者中的患者;在FVC改善/未衰落的患者中,在尼丁尼布尔和安慰剂组中患有减肥和安慰剂组的患者的比例,其FVC基于≥1剂量研究药物治疗的患者的FVC年龄的年龄变化率下降;在第52周的尼丁尼布尔和安慰剂组的第52周,在第52周的患者中,FVC(ml和%pred)中的基线变化分布;在第52周的第52周的FVC(ml和%pred)中的基线改变,其FVC改进/在第52周的FVC值基于其FVC值下降的患者中。从FVC中的基线变化(ml和%)分析在第52周的第52周,其FVC改善/在第52周的FVC值不下降的患者中,重复除了这些可能是错误的读数,其FVC值改善的患者。
进行以下描述性分析后HOC基于数据从INPULSIS®——:改变FVC (mL)的基线INPULSIS®——在星期2,4,6,12日,24日,36和48 INPULSIS®——子组的患者FVC改进/不下降或下降INPULSIS®基于患者的年变化率≥1剂研究药物在INPULSIS®。
FVC % pred的计算公式如下[14.]:男性预测的FVC (L)=5.76×height(米)- 0.026×age(年)- 4.34;女性的预测FVC (L)=4.43×height(米)- 0.026×age(年)- 2.89。
结果
病人
在Inpulsis®试验中共有1061名患者(638名,Nintedanib,423带安慰剂)。在807例完成INPULSIS®试验的患者中,734名患者(91%)在INPULSISIS®-on:430持续的尼丁奈尼(INPULSISIS中的Nintedanib),304次开始服用Nintedanib(在INPULSIS中服用过时)。
基于FVC在Inpulsis®中的年度变化率的FVC改进
FVC(ML·年的年度变化率的分布−1)在尼替尼组和安慰剂组图1和补充图S1.图左侧条形所示为FVC下降最多的患者;图中右侧条形所示为FVC改善最大的患者。在接受尼替尼治疗的患者中,FVC的年变化率的分布比安慰剂更靠右。基于植被覆盖度的年变化率(mL·year)−1), nintedanib组638例患者中158例(24.8%)和安慰剂组423例患者中38例(9.0%)FVC改善或无下降(无变化)。根据年变化率,FVC改善/没有下降的患者,在第52周,nintedanib组FVC中位(四分位范围)改善为76.5 (31-152)mL,安慰剂组为57.5 (31-103)mL。
INPULSIS®FVC改善/未下降的患者与根据FVC年变化率下降的患者之间的基线特征,包括年龄、性别、体重、FVC和HRCT上存在蜂窝的患者基本相似(表1;补充数据S2-5).
基于FVC在Inpulsis®中的基线变化的FVC改进
总共,864名接受治疗的患者(81.4%)在第52周有FVC值(519名接受尼替尼治疗,345名接受安慰剂治疗)。在第52周FVC值患者中,nintedanib和安慰剂组FVC (mL)的变化分布在补充图S6.根据FVC(ML)的基线在第52周的基础上,191名患者(36.8%)在尼丁胺组中有所改善/ FVC(其中181名有改善)和安慰剂中的62名患者(18.0%)下降集团在FVC中有所改善/没有下降(其中55个有所改善)。安慰剂组中的三个异常值在FVC的基线下,第52周的基线发生变化> 800ml(883ml,1267ml,1578ml)。
患者FVC改进/基于基线的变化没有下降FVC (mL),中位数(四分位范围)改善FVC 52周(47 - 227)110毫升nintedanib组和105(39 - 175)毫升安慰剂组(或98(39 - 169)毫升,如果三个异常值增加FVC > 800毫升被排除在外)。
介绍了第52周第52周的尼林尼蛋白尼仙蛋白和安慰剂组的平均变化的分布补充图S7.患者FVC改进/基于基线的变化没有下降FVC (mL),中位数(四分位范围)改善FVC % pred 52周3.3 (1.6 - -6.7)% pred nintedanib组和3.2 (1.4 - -5.0)% pred安慰剂组(或3.0 (1.4 - -4.9)% pred如果三个异常值增加> 800毫升被排除在外)。
SGRQ的变化
在FVC改善/没有根据年度变化率下降的患者中,平均值±SD.在第52周的SGRQ总分中的基线变为-1.9±13.5和-1.9±17.6分别在Nintedanib和安慰剂组中。在基于年度变化率的FVC下降的患者中,平均值±SD.在第52周的第52周的SGRQ总分中的基线变为4.9±16.0%和5.2±15.4,分别在尼丁尼布和安慰剂组中。
减肥
在以年变化率为基础的FVC改善/没有下降的患者中,nintedanib组和安慰剂组分别有17例(10.8%)和2例(5.3%)患者在第52周体重减轻。在按年变化率计算的FVC下降的患者中,这两组中分别有45例(9.4%)和13例(3.4%)患者在第52周体重下降。
INPULSIS®在
在INPULSIS®中使用nintedanib治疗的患者中,根据FVC的年变化率,INPULSIS®的FVC改善/未下降(n=158),平均±SD.在inpulsis®-on的第48周,从基线改变fvc为-70±246 ml(表2).在INPULSIS®中接受nintedanib治疗的患者中,根据FVC的年变化率,INPULSIS®中FVC下降(n=480),平均±SD.INPULSIS®-ON治疗第48周时,FVC与基线相比变化为- 110±231 mL。
在接受INPULSIS®安慰剂治疗的患者中,根据FVC的年变化率,INPULSIS®的FVC改善/未下降(n=38),平均±SD.INPULSIS®-ON治疗第48周时,FVC与基线相比变化为- 45±226 mL。在接受INPULSIS®安慰剂治疗的患者中,根据FVC的年变化率,INPULSIS®患者的FVC下降(n=385),平均±SD.INPULSIS®-ON治疗第48周时,FVC与基线相比变化为- 76±246 mL。
讨论
基于两项INPULSIS®试验中FVC年变化率的合并数据,在52周的治疗中,与安慰剂相比,nintedanib治疗导致FVC改善/未下降的患者比例更大(24.8%)相对9.0%)。在其FVC改善/不下降的患者中,FVC中的中值改善在Nintedanib基团中约为77ml,安慰剂组中58ml。虽然肌肉测量测量值较小的误差程度[12.],从FVC的变化分布中可以清楚地看到,在一些患者中,FVC的改善大于测量误差所能解释的。
在INPULSIS®试验过程中,我们研究的基线特征均不能预测FVC的改善。这一发现与先前INPULSIS®试验的亚组分析一致,该亚组分析显示,nintedanib对FVC的治疗效果在基线特征定义的亚组中是一致的,包括FVC % pred [15.,16.],DLCO% pred [17.],诊断标准(HRCT上有可能UIP的功能,HRCT牵引支气管扩张相对在HRCT上蜂窝和/或通过外科肺活检确认UIP)[18.], HRCT有无蜂窝状病变[19.]和肺气肿的存在/不存在[20.].IPF是一种复杂的、异质性的疾病,具有不可预测的临床过程[2,21.- - - - - -23.].因此,可能对这些分析没有识别预测FVC改善的基线特征并不令人惊讶。FVC从基线到第48周的FVC的变化inpulsis®-ON在FVC改进和FVC在前面的Inpolsis®试验中均下降的患者之间相似。这与先前的研究表明,FVC的下降是未来FVC下降的差,包括从inpulsis®试验的数据分析,显示出在前24周内的FVC%Pred的变化并未预测FVC下降24周后[24.].然而,应该承认的是,研究表明,肺活量下降是肺活量下降的一个较差的预测指标,这可能与不频繁的测量和急性加重的发生相混淆。每天或每周测量FVC的研究提供了更准确的疾病行为图,并已证明IPF患者的FVC在12个月内呈很大程度的线性下降[25.,26.].
有一些证据表明,SGRQ总分对检测IPF患者的变化敏感,其FVC%PRED下降或改善[27.- - - - - -30.].在我们的研究中,病人的FVC改进/没有下降INPULSIS®有降低(提高)SGRQ总分(−1.9点在每个治疗组),而患者FVC拒绝了增加(恶化)SGRQ总分(nintedanib组的4.9点和5.2点在安慰剂组)。IPF患者SGRQ总评分的最小临床重要差异估计在4到10分之间[27.,30.].因此,FVC改善和FVC下降患者SGRQ评分变化的差异可能反映了两组患者健康相关生活质量变化的临床相关差异。对INPULSIS®试验数据的进一步分析表明,超过52周的FVC的稳定性/改善与患者报告的其他预后评分的改善相关,包括咳嗽和痰评估问卷的咳嗽领域和EQ-5D视觉模拟量表[31.].
在52周的INPULSIS®试验中,少数IPF患者显示FVC改善,这一观察挑战了IPF患者FVC只能下降的概念,尽管最终疾病会进展并导致所有患者死亡。值得注意的是,在之前INPULSIS®试验中FVC改善/未下降的亚组患者中,INPULSIS®-ON的FVC平均下降。用尼丹布治疗增加了患者FVC改善的可能性。nintedanib可能导致FVC改善的机制尚不清楚。Nintedanib已被证明可以减少ECM的分泌并上调降解ECM的基质金属蛋白酶[6,32.].因此,在纤维化肺的区域中,没有脱脱石,其中仍有ECM的营业额即.无论是沉积还是降解,我们可以假设nintedanib治疗导致过量ECM的净减少,从而改善肺功能。此外,最近发表的小鼠肺纤维化模型数据显示,短期尼丹布治疗不仅减少了肺纤维化和血管增生,而且从本质上使扭曲的微血管结构正常化[33.,提示肺泡结构的恢复可能有助于改善一些接受尼替尼治疗的患者的肺功能。需要进一步的研究来阐明IPF患者FVC改善的机制。
这些分析有一些局限性。作为后HOC分析,他们应该被视为探索性。并非所有患者在第52周都有FVC值。inpulsis®-on审判缺乏安慰剂比较器,并且受到完成inpulsis®审判的人口的偏见,因此有资格参加。
总之,在一个后HOC从Inpulsis®试验中分析汇总数据,用尼丁尼治疗导致IPF患者的比例更大,显示出于52周的安慰剂的增长率为FVC的改善/没有下降。没有发现基线特征,其预测FVC的改善。用尼丁南尼治疗的患者FVC改善的机制未知。
补充材料
致谢
朱莉·弗莱明和Wendy莫里斯·弗莱什曼希尔德·斯巴伯(Fleishmanhillard Fishburn)提供的书面支持,由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.Boehringer Ingelheim签订合同和资助,有机会审查医疗和科学准确性以及知识产权的稿件考虑。作者收到了与手稿的发展有关的直接赔偿。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:K.R.Flaherty报告Boehringer Ingelheim和Roche / Genentech的咨询授予和个人费用;临近临近的咨询,生物原,Aeolus,Pharmakea,纤维素和Sanofi-genzyme的个人费用;来自传入的补助金;提交的工作之外。
利益冲突:M. Kolb报告了加拿大肺纤维化基金会和加拿大健康研究所的拨款;肺纤维化基金会(Pulmonary Fibrosis Foundation)、罗氏加拿大公司(Roche Canada)和詹森公司(Janssen)为顾问委员会工作提供的拨款和个人费用;勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、阿斯利康(AstraZeneca)、Vertex、热那亚(Genoa)、吉利德(Gilead)、普密斯(promedes)和阿尔克梅斯(Alkermes)的顾问委员会工作的个人费用;并在罗氏、赛诺菲和勃林格殷格翰的行业赞助临床试验中担任现场首席研究员;提交的工作之外。
利益冲突:C. Vancheri报告了罗氏和勃林格殷格翰在提交作品之外的拨款和个人费用。
利益冲突:W. Tang是勃林格殷格翰制药公司的雇员。
利益冲突:C.S.Conoscenti是Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc。的雇员
利益冲突:L. Richeldi报告了InterMune顾问委员会工作的拨款和个人费用;Medimmune、罗氏和武田咨询委员会工作的个人费用;Biogen-Idec、赛诺菲-安万特和ImmuneWorks的个人咨询费;盐野木讲座的个人费用;勃林格殷格翰指导委员会工作的个人费用;以及Pliant Therapeutics的个人费用;提交的工作之外。
支持声明:inpulsis®和inpulsis®-on thine由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc。资助本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 已收到2017年12月13日。
- 接受2018年5月30日。
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