摘要
国际特发性肺纤维化(IPF)治疗指南对抗酸治疗提出了有条件的建议。由于一些观察性研究报道了抗酸治疗对IPF死亡率有效性的不同发现,我们回顾了所有研究,以评估不朽时间偏差是否解释了这些差异。
我们搜索了截至2017年7月的Embase和MEDLINE数据库,寻找评估抗酸治疗对IPF死亡率有效性的观察性研究。使用随机效应模型对抗酸治疗的死亡率风险比进行汇总,并根据不朽时间偏差进行分层。
我们确定了10项观察性研究。5项研究中有4项报告了抗酸治疗对死亡率的有益影响受到不朽时间偏差的影响(综合风险比0.46;95% CI 0.30-0.69),但尚不清楚第五例是否受到影响。5项避免了不朽时间偏差的研究均报道抗酸治疗对死亡率无影响(综合风险比0.99;95%可信区间0.81 - -1.22)。
抗酸治疗对IPF患者死亡率的明显有益作用来自受永久时间偏差影响的观察性研究。因此,IPF抗酸治疗的有效性仍不确定,需要使用更准确的观察性研究方法和随机试验进行重新评估。
摘要
不朽的时间偏差解释了抗酸药对特发性肺纤维化死亡率的明显有效性http://ow.ly/ajZl30jFTUf
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种罕见的、不可逆的纤维化肺疾病,病因不明。其特点是肺功能进行性下降,预后不良[1,2].诊断后的中位生存率估计为2-5 年头[3.,4].2011年至2015年,两种抗纤维化药物在美国、加拿大和欧洲被批准用于治疗轻至中度IPF患者:吡非尼酮和nintedanib [5- - - - - -7].这两种药物可以减缓肺功能的下降,但在充分有力的研究中,尚未显示它们可以降低全因死亡率[7].吡非尼酮和尼替丹现在是国际IPF治疗指南有条件推荐的[8].
另一种有条件推荐的IPF治疗方法是抗酸治疗,通常用于胃食管反流病(GORD),这是IPF患者常见的共病[9,10].然而,无论GORD是否存在,支持这一建议的证据通常很弱,对效果估计的置信度非常低[8,11- - - - - -14]因此,较新的国家指南(德国、瑞士和瑞典)建议仅将抗酸治疗作为IPF中GORD的治疗[15- - - - - -17].在2015年最新的治疗指南更新后,研究抗酸治疗有效性的观察性研究,包括质子泵抑制剂(PPIs),继续报告了相互矛盾的全因死亡率结果[18- - - - - -24].结果从使用抗酸治疗显著降低死亡率到无相关性。这些非常有益的发现具有显著的重要性,它们很可能是偏见的结果,特别是与时间有关的偏见,如不朽的时间偏见,这些偏见已被证明会影响各种治疗领域的药物效果观察性研究[25- - - - - -27].
不朽时间是指在随访期间,根据设计,研究结果不能发生的一段时间[28].当开始随访后确定个体的暴露/治疗状态时,通常会引入不朽时间。被归类为暴露的个体必须是活着的,并且在符合暴露定义之前没有任何事件发生。错误的分类或排除不朽的时间周期导致不朽的时间偏差。这种类型的偏倚经常被引入到药物效应的队列研究中,人为地降低了治疗组中事件发生的几率,从而得出结论,暴露于治疗是有保护作用的,即使没有治疗效果[27].
到目前为止,在IPF领域还没有不朽的时间偏差的描述。在方法学评估中,我们回顾了评价抗酸治疗与IPF死亡率之间关系的观察性研究,特别是确定那些受不朽时间偏差影响的研究。为了简短起见,我们的综述只关注死亡率作为感兴趣的结果,而不关注IPF的其他结果,如肺功能下降和生活质量。此外,我们还讨论了导致观察性药物有效性研究结果不一致的其他方法学问题[29].
方法
我们使用了一种搜索策略,基于针对研究人群、暴露程度和结果的概念组合(IPF、抗酸治疗和死亡率),确定了Embase和MEDLINE上的出版物和摘要(最早在线年至2017年7月)。我们使用了“特发性肺纤维化”、“抗酸疗法”、“GORD治疗”或“质子泵抑制剂”、“死亡率”和“生存”的关键词及其衍生词(在线补充材料1).标题和摘要筛选合格,并仔细审查合格研究的全文。此外,我们检查了收录的文章和以前的评论的参考文献。研究必须提供关于死亡率的信息。我们只纳入了有报告危险比(HRs)或其他估计的对照组的研究,如果没有报告危险比,这使我们能够近似HR及其相应的95%置信区间。通过评估有关研究设计、暴露定义和统计分析的可用信息,对每个纳入研究的方法部分深入审查了各种来源的偏差,包括时间相关偏差,特别是不朽时间偏差[28].然后使用随机效应模型汇集研究特定的HRs,并通过具有或不具有永久时间偏差的研究进行分层。
结果
总的来说,我们确定了2011年至2017年发表的10项相关研究(在线补充材料2):七项队列研究和三项回顾性观察研究,使用IPF其他治疗的随机对照试验(RCT)的汇总数据[13,14,18- - - - - -24,30.].在所有10项研究中,与抗酸治疗相关的全因死亡率合计HR为0.63 (95% CI 0.45-0.90)。
5项队列研究将抗酸治疗与IPF患者死亡率降低相关(表1) [13,18,22,24,30.].在这些队列研究中,有四项在他们的研究设计和分析中明显地引入了不朽的时间偏差,如后面的一个例子所述。相比之下,使用避免不朽时间偏差的方法的研究,如时间依赖数据分析,没有发现抗酸治疗的使用和死亡率之间的关联(表2) [14,19- - - - - -21,23].图1显示四项研究结果的森林图,清楚地显示了不朽的时间偏差(合并HR 0.46,95%CI 0.30–0.69),而五项研究避免了这种偏差(合并HR 0.99,95%CI 0.81–1.22),两个小时之间的差异具有统计显著性(p<0.01)。
不朽时间偏差的描述和例子
在评估IPF中PPIs的有效性时,受不朽时间偏差影响的一个研究实例是一个回顾性队列,该队列包含215名IPF患者,他们在首次临床访问时进入队列[18].排除标准包括12个月前随访失败和PPI治疗时间小于12个月,原因不是死亡或肺移植。患者被分为PPI使用者(PPI使用≥12个月,n=130)和非使用者(无PPI处方,n=85),随访至肺移植或死亡,其中77个PPI使用者和63个非使用者发生了肺移植或死亡。Cox比例风险模型用于估算原油和调整后的HRs。PPIs的使用与显著的保护作用(调整后的HR 0.58, 95% CI 0.39-0.87)和生存时间的增加(中位生存时间为3.4对2年)。
在本研究中,暴露的定义引入了不朽的时间偏差:IPF患者在随访中使用PPIs≥12个月则被归类为暴露。从开始随访到完成12个月的暴露定义的时间是永恒的(图2).事实上,虽然85名非使用者在入组后立即存在死亡风险,但130名PPI使用者必须在入组后生存≥12个月。这种不朽的寿命导致了PPI用户的生存优势,导致了PPI用户比非用户多活1.4年的错误结论。该研究的另一个局限性是排除了使用PPIs时间小于12个月的患者,这些患者应被纳入研究并视为未暴露。这些患者应有助于估计未暴露的IPF患者的死亡率所需的人次和事件。
为了说明不朽的时间偏差如何影响效应估计,我们使用了Ghebremariam等. [18].由于本文没有提供量化偏倚所需的数据,为了说明这一点,我们根据报道的中位生存期估算了危险率,得出使用ppi的总随访人数为377人年,未使用ppi的总随访人数为182人年。此外,我们假设所有130个PPI用户由于暴露定义的原因,至少有1年的不朽时间。这相当于130不朽人年,其中PPI使用者没有死亡风险,并应归类为未暴露人年。因此,35%的PPI使用者(377人年中的130人)的总随访时间是不朽的。基于平均存活时间和死亡的人数在每组的死亡率是每100人每年使用PPI和34.7 20.4每100人每年为停用,导致原油人力资源为0.59,这非常类似于原油0.60人力资源报告。占不朽的人次通过添加这不朽的人次人次在非用户产生了风险纠正原油1.55人力资源(表3),这可能被高估了,因为在使用PPIs不到12个月的未接触患者中,死亡人数是未知的。这个简单的图解说明了由于不朽时间而对处于危险中的人-时进行错误的分类是如何导致有益的效果估计的,并且应该分析的是人-时而不是病人。还有更复杂的方法来估计适当地解释时变暴露的调整HRs,如扩展Cox模型[31].
其他研究也有永恒的时间偏差
其他队列研究也通过使用暴露定义引入了不朽的时间偏差,该定义要求在进入队列后使用PPI的最短持续时间来定义暴露。斯坦福研究[30.纳入132例IPF患者。患者被分为PPI使用者(PPI使用≥12个月,n=87)和非PPI使用者(无PPI处方),随访至肺移植或死亡。PPI组的平均生存期为3.4年,而非使用PPI组的平均生存期为1.9年,这表明PPI可改善IPF患者的生存期(校正后HR为0.56,约95% CI为0.34-92)。
韩国的这项研究(n=786)通过使用不同的截止时间对PPIs暴露进行分类,引入了不朽的时间偏差。Cox比例风险模型用于评估PPIs是否与ipf相关死亡率相关。作者得出结论,使用PPIs治疗>4个月可能有保护作用(校正HR 0.51, 95% CI 0.21-1.22) [22].然而,根据定义,患者在第一个处方后的4个月是不朽的。相应的Kaplan-Meier曲线显示,暴露组在前4个月未发生任何事件。如果截止时间设置为2个月或3个月,则死亡率没有差异(2个月粗死亡率0.87,95% CI 0.54-1.41)。这表明了不朽时间偏差是如何由暴露类别引入的,基于延长PPI使用时间。
最后,中国队列研究[24]确定69名IPF患者,并比较34名抗酸治疗使用者(≥6. 月)至35个非用户(<6 抗酸疗法使用者的中位生存率为31 与23个月相比 非使用者的月数(调整后的人力资源0.23,95%置信区间0.12–0.44)再次,暴露定义引入了不朽时间偏差,要求使用抗酸治疗的最短持续时间。除了不朽时间偏差外,使用逐步回归的调整Cox模型导致了更具偏差的估计,因为该方法选择的变量可能不足以调整混杂因素[32].
无时间相关偏差的研究
五项关于抗酸治疗与死亡率相关性的观察性研究没有使用暴露定义或引入不朽时间偏差的分析(表2).其中包括两项队列研究和三项分析随机对照试验二级数据的研究。瑞典队列研究[19] (n=462)采用时间依赖暴露定义,允许患者从未暴露状态移动到暴露状态,从而避免永久时间偏差。根据配药处方评估每个季度的药物暴露情况,并评估开始长期氧疗的IPF患者的药物对死亡率的影响。在随访期间(中位生存6.7个月),329例(71%)IPF患者死亡。本研究发现抗酸治疗与死亡之间没有关联(HR 1.12, 95% CI 0.87-1.42)。
第二项来自德国的队列研究[20.(n=272, 2004-2012)仅在基线(首次临床来访)使用意向治疗方法评估使用PPIs一次。171例(63%)患者在随访期间死亡。在基线使用PPIs时,中位生存期(使用者为48个月)没有显示任何差异对42个月的非使用者,HR为0.88,95% CI为0.42-1.83)。
lee等. [14回顾性分析了242例IPF患者的数据,这些患者随机分为3个IPF其他治疗随机对照试验的安慰剂组。采用意向治疗方法,根据随机分组前基线随访时的使用情况,将患者分为抗酸治疗组(n=124)和非抗酸治疗组(n=118)。在每次随访中记录自我报告的抗酸治疗使用数据,但不包括在死亡率分析中。在30周时评估全因死亡率。经过混杂校正后,两组间的全因死亡率时间无显著差异(HR约为0.61,95% CI 0.33-1.14)。
另一个事后分析由K路透社等. [21].这项研究包括了624名IPF患者,这些患者来自三个评估吡非尼酮的随机对照试验的安慰剂组。作者通过有意治疗的方法评估了抗酸治疗对52周全因死亡率的影响。291例患者在基线时接受抗酸治疗。随后在试验期间记录了药物使用情况(25%的患者在基线后开始抗酸治疗),但在死亡率分析中没有实施。混杂校正后,基线时使用抗酸治疗并没有改善全因死亡率(HR 0.80, 95% CI 0.30-1.70)。作者对随机分配到吡非尼酮治疗组的患者进行了重复分析(n=623),再次没有发现抗酸治疗使用的全因死亡率之间的关联(HR 0.80, 95% CI 0.30-2.50) [23].
不可分类研究
2011年,第一个发表的关于抗酸治疗有效性的研究涉及了204例IPF患者的回顾性队列研究,队列输入为首次临床就诊日期,定义为诊断日期[13].患者随访至肺移植或死亡,其中97例(48%)患者死亡。治疗信息以“前瞻性”的方式收集,尽管作者指出暴露在抗酸治疗的使用者(n=96, 47%)和诊断时的非使用者。使用抗酸治疗者的中位生存时间为65.5个月,而未使用抗酸治疗者为29.9个月。在IPF诊断时,使用抗酸治疗与不使用抗酸治疗的调整HR为0.47 (95% CI 0.24-0.93),表明抗酸治疗具有高度的保护作用。然而,该文章也报道了两组之间的中位随访时间相似(~ 22个月)。队列中位随访时间(22个月)和中位生存时间(36个月)之间的差异是出乎意料的,并提出了一个问题,即在随访期间曾使用过抗酸治疗的患者被归类为暴露患者时,是否没有引入不朽时间(图3).根据现有的信息和报道数据的不一致,尚不清楚保护作用是否由于不朽的时间偏差,使本研究不确定。
讨论
2011年至2017年期间,有10项观察性研究评估了IPF患者抗酸治疗对死亡率的有效性。我们的综述没有评估其他结果,并排除了评估结果如肺功能下降的研究,但没有报告死亡率数据[33].五项研究,包括2011年发表的第一项研究,报告了抗酸疗法在IPF中的高度有益效果,显著降低死亡率,而其余的研究没有发现两者之间的关联。将所有纳入研究的效果估计合并,得出的HR为0.63 (95% CI 0.45-0.90)。然而,当我们根据不朽时间偏差的存在对分析进行分层时,我们发现整体合并HR的方向是由不朽时间偏差的研究驱动的。这突出表明,需要从这种汇集分析中识别和排除受不朽时间偏差影响的研究,以避免有偏差的结果。
我们发现,四项队列研究报告了与抗酸治疗相关的死亡率显著降低受到不朽时间偏差的影响。这种偏倚是由使用抗酸治疗所需的最小持续时间来确定暴露状态引起的。通过设计,暴露组必须在那个时期存活下来,因此,是不朽的,而未暴露组在进入队列后立即有死亡的风险。不朽偏倚队列研究导致了夸大的结果,全因死亡率显著降低了54% (95% CI 31-70%),这可能激发了一项试点随机对照试验的启动,目前在英国调查PPI奥美拉唑对IPF患者的有效性(www.clinicaltrials.gov标识符NCT02085018) [34].使用适当的研究设计和分析可以避免永久时间偏差[27].
5项研究,包括3项使用随机对照试验数据的回顾性分析,没有发现抗酸治疗使用与死亡率之间的任何关联。其中一项研究使用了时间依赖分析来避免不朽的时间偏差,而其他研究则从队列开始使用意向治疗方法。虽然这些研究没有永恒的时间偏差,但也有一些其他的局限性,包括由于研究的观察性质造成的残余混淆。首先,瑞典队列研究使用了适当的统计分析,只纳入了需要补充氧气的晚期IPF患者,因此不能推广到一般IPF人群。第二,参与随机对照试验的患者群体代表了一个同质的患者群体,这与异质性的“现实世界”IPF人群不同。第三,随机对照试验的目的不是调查死亡率作为主要结果。因此,诊断后估计的中位生存期为2-5年,1年的随机对照试验可能太短,无法观察到与使用抗酸治疗相关的任何死亡率差异。第四,意图治疗方法仅使用一次暴露测量,并假设患者坚持治疗直到随访结束。如果在随访期间记录抗酸治疗的信息,但没有进行分析,这将导致暴露错误分类。为了更好地了解治疗模式和效果,有必要在足够的随访期间以时间依赖性的方式额外评估抗酸治疗的使用[35,36].
结论
在四个队列研究中,不朽的时间偏差是明显的,提示抗酸治疗IPF在降低死亡率方面是非常有效的。由于不受这一偏差影响的研究没有发现抗酸治疗是有效的,因此必须重新分析四项受不朽时间偏差影响的研究的数据,使用适当的方法避免这一偏差。除了正在进行的随机试验,现在还需要新的观察性研究,使用适当的设计和分析方法来避免这种时间相关偏差,以评估IPF中PPIs在现实世界的临床实践中的有效性。在进行这些进一步的研究之前,抗酸疗法对生存的潜在有益作用的科学证据仍不确定。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不由编辑部编辑,上传时由作者提供。
EMBASE搜索策略(2017年7月3日)erj - 00376 - 2018 - _supp1
方法学回顾的研究选择流程图erj - 00376 - 2018 - _supp2
脚注
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作者贡献:T. Tran是主要作者。两位作者都对研究的设计和解释,以及手稿的写作做出了很大的贡献。两位作者都批准了手稿的最终版本。
利益冲突:未声明任何利益冲突。
支持声明:S. Suissa是詹姆斯麦吉尔主席奖的获得者。研究所没有参与研究设计、数据分析和解释,也没有参与手稿的编写。
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- 收到了2017年12月14日。
- 接受2018年4月22日。
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