文摘
相关Multimedication multimorbidity与哮喘常见于老年人。我们旨在全面描述药物使用的老年妇女和评估如何multimedication对哮喘患者预后的影响。
我们进行网络分析药物管理数据库可视化的流行药物类及其互联在17 458 Asthma-E3N老年女性的研究中,包括4328名女性患有哮喘。哮喘组共享类似的药物概要是由聚类方法依赖药物和研究与哮喘不良事件(不受控制的哮喘,攻击/发作和贫穷与哮喘有关的生活质量)。
基于网络的分析显示更多multimedication哮喘的女性比那些没有哮喘。哮喘的聚类方法确定三个multimedication概要:“几个multimorbidity-related药物”(43.5%)、“multimorbidity-related过敏药物为主”(32.8%)和“主要代谢multimorbidity-related药物”(23.7%)。与女性相比,属于“几个multimorbidity-related药物”形象,女性属于两个配置文件不受控制的哮喘和哮喘发作的风险增加/加重,并与哮喘有关的生活质量较低。
综合药物管理数据库的数据驱动的方法确定特定multimorbidity-related药物与哮喘预后差相关的配置文件。这些发现支持的重要性multimorbidity在哮喘的未满足的需求管理。
文摘
哮喘表型被multimorbidity药物与哮喘的预后有关http://ow.ly/Phfq30iR1Qh
介绍
Multimorbidity是老年人的主要问题(定义为≥64岁),导致multimedication [1,2]。哮喘是很常见的;老年哮喘患者的平均n = 8并发症与对年轻成人哮喘(n = 3.4并发症3,4]。最常见的与哮喘有关的multimorbidity包括过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、睡眠呼吸暂停综合症,降低气道疾病,特别是慢性阻塞性肺病(COPD), gastro-oesophageal反流病(GORD),肥胖、感染、内分泌障碍和心理障碍(5]。其他慢性病最近建议与哮喘有关,如糖尿病、代谢综合征和心血管疾病4,6]。Multimorbidity哮喘可能影响诊断,疾病控制/严重性、肺功能、健康相关的生活质量和哮喘药物反应,因此导致医疗费用(7]。
Multimorbidity药物治疗在哮喘和不好解决从来没有作为一个综合评估整合所有类型患者使用的药物(3]。新方法基于一种综合方法已经发展在过去的十年中破译疾病的复杂性和可能是特别相关的上下文中哮喘(8]。最近网络模型提出了两个肺部疾病,即。慢性阻塞性肺病和asthma-COPD重叠(ACO)映射multimorbidity相互关系(9,10]。我们所知,没有研究药物使用管理数据库寻找网络multimorbidity-related药物。此外,multimedication在多大程度上影响哮喘特征、预后和治疗管理是鲜为人知的6]。
哮喘在老年人中是一种表型的兴趣,尤其是在女性因为哮喘往往更普遍、更严重的女性比男性(11]。哮喘的研究需要考虑大endo-phenotypic异质性提高我们对疾病的理解(12]。聚类方法,能够占到多个方面的疾病,已经确定有临床意义哮喘表型(13]。然而,直到现在,这些方法都集中在个人和临床特点,并没有考虑药物提供的大量的信息管理数据库。我们假定一个pharmacoepidemiological研究使用聚类方法应用于药物管理数据库将提供一个新的哮喘multimorbidity洞察我们的理解。
我们旨在全面描述药物使用的老年妇女和没有哮喘,并评估如何multimedication对哮喘患者预后的影响。具体目标是:1)描述multimedication和比较药物治疗老年女性之间的相互关系和没有哮喘,2)全面识别特定multimorbidity-related药物配置文件在哮喘,和3)前瞻性评估这些概要文件和哮喘之间的关系特点和随后的哮喘不良事件。
方法
人口
17日分析进行了458名女性参与Asthma-E3N研究。短暂,Asthma-E3N研究是一个嵌套病例对照研究在E3N研究哮喘(练习曲Epidemiologique欧珀莱des妻子de la Mutuelle兴业银行de l 'Education国家(MGEN)),未来的研究集中于主要慢性病MGEN的女性成员,法国国家健康保险计划覆盖大部分教师(14,15]。E3N研究(自1990年以来连续11问卷发送)和Asthma-E3N研究(2011 - 2012)提供详细的一般特征和呼吸健康数据,分别辅以综合门诊药物数据库从2004年起。Ever-asthma定义至少一个积极回答问题“你曾经有哮喘吗?“推荐由美国胸科学会流行病学标准化项目,从1992年到2008年,至少有一次和证实Asthma-E3N问卷通过积极的答案或任何哮喘症状的报告(16]。
研究法国机构伦理委员会批准的协议和书面知情同意了所有的参与者。伦理批准授予使用MGEN数据库。
药物暴露估计
Non-hospital-delivered药物类被确定在2年之前Asthma-E3N问卷的详尽MGEN使用解剖化学治疗药物数据库(ATC)世界卫生组织推荐的代码,并分成类别(17]。药物暴露在每个类别定义三个类基于补偿的年平均数量:定期(n≥3)间歇(1 < n < 3)和未曝光。Multimorbidity-related定义任何药物除了那些哮喘。
哮喘的特征和在Asthma-E3N哮喘不良事件评估研究
目前哮喘定义自我报告的哮喘症状或哮喘治疗的使用在过去的12个月。晚发性哮喘被定义为一种疾病发病即。年龄40岁后的第一个哮喘)(18]。这个词算法应用于女性的自我报告的哮喘和慢性阻塞性肺病。哮喘治疗水平评估根据全球倡议哮喘指南,并列为不,低和高维持治疗(19]。
哮喘控制被验证评估哮喘控制测试(ACT)在前一个月(20.]。妇女被分为不可控(≤行动19)和控制哮喘(法案> 19)。哮喘是由积极的回答,“你有哮喘发作过去12个月?定义的“哮喘恶化的报告哮喘发作持续至少2天在前12个月。健康相关的生活质量评估总分的特定哮喘生活质量问卷(AQLQ) [21]。
进一步的细节,哮喘和哮喘不良事件的特征补充材料。
社会人口和临床变量
社会人口特征包括年龄、身体质量指数(BMI;四类:< 20、20 - 25、25 - 30和≥30公斤·m−2),教育水平(四类:不到高中毕业,高中2级大学,3/4级大学和水平≥5大学)和主动吸烟(三个类:never-smoker,烟民和当前吸烟者)。医学随访(频率、医学专业)和哮喘症状评分(定义为积极的和回答五个问题相关的哮喘症状,分为四类:0,1,2,≥3)在12个月前的评估Asthma-E3N问卷。父母的哮喘被归类为没有的历史与父亲或母亲。
统计分析
解决我们的第一个目标,我们应用网络分析所有药物类的女性,没有哮喘。我们生成的综合网络图使用Gephi版本0.9.1图形可视化和操纵软件(https://gephi.org(22]),药物类是由一个节点的直径成正比,其患病率和药物之间的连接类ϕ估计系数(即。皮尔逊相关系数的二进制变量)是由边缘节点之间(p≤0.01先前文献中使用)(23]。分析在相同数量的女性有和没有哮喘,以便直接比较两个网络。
为了解决我们的第二个目标,我们执行潜在类别分析(LCA),即。数据驱动的方法,来确定哮喘组的特点是具体multimorbidity-related药物概要。1)21的LCA开发药品类先天的与哮喘相关的multimorbidity和分为10类(补充材料),2)与哮喘药物的药物类网络图,和3)三个临床和环境因素,不能通过药物类(BMI≥30公斤·m−2对肥胖、睡眠呼吸暂停综合征和吸烟状况)。
解决我们的第三个目标,我们前瞻性评估每个LCA-derived药物配置文件和哮喘之间的关系结果的回归模型(原油和调整年龄和哮喘治疗),属于分配的后验概率加权的集群占集群成员(见的不确定性补充材料)。女性进行敏感性分析与当前哮喘和哮喘不应对我们的研究结果的鲁棒性。
多个参数进行处理缺失数据来自Asthma-E3N问卷(见补充材料)。分析使用SAS 9.4版(SAS研究所卡里、数控、美国)。
结果
人口
在17 458名女性中Asthma-E3N研究(平均70.0(61.3 - -87.5)岁(范围)),4328(24.8%)有ever-asthma,其中69.8% (n = 3023)当前哮喘(图1和表1)。ever-asthma略年轻女性(69.6±6.1与70.1±6.3岁;p < 0.0001),更多的肥胖(9.9%与6.3%;p < 0.0001),通常不会- /烟(96.1%与95.3%;p = 0.02)和有较高教育水平(要求等级≥3大学40.0%与36.0%;p < 0.0001)高于女性没有哮喘。大多数的女性使用至少一个nonasthma药物(94.4%和94.2%的女性有和没有哮喘,分别)。
Multimedication基于网络的分析
药物类的数量和类型相似的女性有和没有哮喘(177与171年,分别)(补充表E1)。然而,网络显示,药物类之间的链接的数量是高于哮喘,即不同类别的药物经常共同在哮喘的女性比那些没有哮喘(282与160统计上显著的链接和251与158年排除哮喘药物类)(图2)。女性没有哮喘(图2一个),主要的报销药品类(ATC代码定义的)其他止痛药和退烧药(68.5%)和抗炎和治疗风湿病的产品(60.6%)。相关性变化从0.10到0.47(中位数(四分位范围(差))ϕ= 0.18(0.14 - -0.23))在160年发现的药物类网络分析之间的联系。
女性与ever-asthma (图2 b),主要的报销药品类其他止痛药和退烧药(72.2%),抗炎和治疗风湿病的产品(63.6%)、全身用抗组胺药(52.7%),治疗消化性溃疡药物和GORD(51.5%)、病毒疫苗(50.2%),和肾上腺素能吸入剂(50.1%)。在282年显著链接发现药物类之间(中值(差)ϕ= 0.16(0.13 - -0.21)),31个相关链接与哮喘有关的药物类与其他药物类(中值(差)ϕ= 0.16(0.14 - -0.21)),包括糖皮质激素系统使用(ϕ= 0.29),抗感染药物(ϕ= 0.28),全身用抗组胺药(ϕ= 0.27),局部减充血剂(ϕ= 0.27),药物对消化性溃疡和GORD(ϕ= 0.18),止痛剂(ϕ= 0.14),抗焦虑药(ϕ= 0.14),肠道疾病(ϕ= 0.12),药物和抗炎治疗风湿病的产品(ϕ= 0.10)。药物类的数目和他们之间的联系是在女性比那些过去与当前哮喘哮喘(补充图E1)。
Multimorbidity-related药物治疗在哮喘概要文件
LCA模型应用于药物管理数据和个人特征识别三个multimorbidity-related药物配置文件(图3)。均值±sd属于分配的最大后验概率的集群高(0.84±0.17),表明在集群成员高度的肯定。
第一个概要,特点是一些药物,被贴上“几个multimorbidity-related药物”(n = 1885 (43.5%))。第二个概要,主要特点是药物过敏,鼻子疾病、呼吸道疾病、风湿病、炎症、疼痛、GORD,荷尔蒙失调和抗感染药物,被贴上“multimorbidity-related过敏药物为主”(n = 1419 (32.8%))。第三个概要,主要特点是肥胖、睡眠呼吸暂停综合症,呼吸道疾病和药物,GORD,风湿病/炎症,疼痛,肠道疾病,心理疾病,心血管疾病,糖尿病和dyslipidaemia贴上“主要代谢multimorbidity-related药物”(n = 1024 (23.7%)) (图3和补充图E2)。分析局限于不吸烟者(n = 2152)显示出类似的配置文件(分别为37.8%、36.8%和25.4%)。
方面的资料不同个人和哮喘的特征。与其他两个配置文件相比,属于“代谢multimorbidity-related药物为主”的女性形象都比较旧,有较低的受教育水平(表2)。女性属于“multimorbidity-related过敏药物为主”和“主要代谢multimorbidity-related药物”配置文件通常当前哮喘(表2)和哮喘维持治疗(或8.24,95%可信区间6.80 - -9.99和4.12,95%可信区间3.33 - -5.10,分别)比那些很少multimorbidity-related药物。他们也经常晚发性哮喘(或1.36,95%可信区间1.12 - -1.64和1.67,95%可信区间1.40 - -2.00,分别)和算法(或1.98,95%可信区间1.54 - -2.53和1.91,95%可信区间1.43 - -2.54,分别)。
Multimorbidity-related药物配置文件和随后的不良哮喘事件
相比之下,女性属于“几个multimorbidity-related药物”概要(参照组),女性属于两个配置文件经常不受控制的哮喘,哮喘,哮喘急性加重(表2和图4)和低AQLQ评分(β±sd5.94±0.03;p < 0.0001和5.86±0.03;p < 0.0001“multimorbidity-related过敏药物为主”和“主要代谢multimorbidity-related药物”资料,分别)。协会保持相似的模型调整的年龄或哮喘的治疗水平,当限制分析当前哮喘(女性补充表E2和E3)。不吸烟者之间的关联显示模式类似于整个人口中观察到,尽管一些协会不再显著由于样本容量下降(补充表E4)。
讨论
我们所知,这是第一个pharmacoepidemiological研究使用一种公正的方法依赖于药物的管理数据库描述与哮喘有关的multimorbidity。Nonasthma药物经常共同在哮喘的女性比那些没有哮喘,表明在哮喘multimorbidity更常见。我们确定了两个multimorbidity药物配置文件,一个主要的特点是主要过敏multimorbidity和其他主要代谢multimorbidity,前瞻性与后续哮喘不良事件有关。
这项研究涉及到人口的力量。首先,本研究关注老年人,人口特别感兴趣的multimorbidity因此multimedication。超过一半的人口年龄≥65岁患有multimorbidity (即。至少两个慢性病),导致五倍增加医疗支出而nonmultimorbid人24]。我们的发现依赖大量的老年妇女大众健康的关联性,因为在老年妇女哮喘发病率和严重程度高于在老年男性11]。然而,研究哮喘的老年男性需要解决我们的generalisability发现。的确,虽然没有明确的证据表明性别差异在multimorbidity在哮喘的速度25),multimorbidity药物资料的分布可能不同性别之间因为疾病认知上的差异,在激素,环境和职业因素,坚持药物治疗哮喘(男性和女性之间26]。第二,人口集中在女性ever-asthma涵盖了广泛的哮喘表型,因此可以解决在multimorbidity疾病活动和严重程度的作用。虽然哮喘定义通过重复回答标准化问卷广泛应用于流行病学研究(16,27误诊),在这个老年人口仍让人怀疑。然而,灵敏度分析局限于不吸烟者显示出了相似的关联模式,表明我们的发现潜在asthma-COPD误诊的鲁棒性。最后,提供的详细的个人和表型特征Asthma-E3N问卷提供了独特的机会估计确定的临床意义multimedication概要文件。
本研究进一步强度躺在使用一个全面和详尽的分发药物数据库允许multimedication网络分析在老年女性。已经在多个国家用于药物监测、管理数据库是一个独特的和强大的源数据来估计药物使用在现实生活在庞大的人口28]。我们的研究扩展的机会使用这种数据库通过展示他们的相关性识别个人的特点是他们的药物组配置文件。我们承认,药物管理数据库是代表药物的使用和评估药物暴露可能受到不依从,这是常见的慢性疾病(29日]。这个弱点是很难避免的,但在这个研究可能是最小化的女性比一般人更高的平均教育水平(29日]。进一步限制我们的方法依赖于假设药物代替医生的诊断;分发药物数据库可能不准确评估疾病在某些情况下。然而,在我们的研究中使用的ATC分类是一个标准化和验证分类根据药物的主要治疗表明,推荐和推广由世界卫生组织(17]。
我们这里提供pharmacoepidemiological破译方法的相关性哮喘的复杂性和异构性。大多数研究遭受一个简化的方法只考虑有限数量的疾病,因此错过了总体情况(9]。只有很少有研究考虑肺部疾病作为一个综合系统8- - - - - -10和没有使用pharmacoepidemiological方法30.]。multimedication基于网络分析提供了一个综合的方法来理解复杂的疾病,如哮喘。因此,我们添加一个新图层前面的网络通过提供一个全面的概述慢性疾病患者的治疗管理,我们称为“pharmacome”指的是“- ome”家庭。现在一个重要的挑战是建立不同层次的网络之间的关系即。基因组,蛋白质组,代谢组,现象学,pharmacome和exposome)。
我们的研究结果证实了multimedication在门诊在老年人中很常见,尤其是在那些哮喘(18]。我们发现哮喘药物之间的互联和最主要的药物类用于哮喘并发症。然而,我们没有发现所有预期的连接,尤其是心血管疾病的药物,可能因为他们的广泛的使用,而我们的人口社会经济地位高的老年妇女(31日]。有趣的是,我们的研究支持哮喘之间的关系和风湿病/炎症,这可能会有一些影响的管理这些病人通过考虑白三烯受体拮抗剂作为治疗药物(32]。
我们的无监督方法确定三个临床相关资料与哮喘的特点是multimedication老年妇女。在我们受过高等教育的人口,大部分老年妇女(43.5%)几乎没有multimorbidity-related药物,健康老龄化的特点是受很多因素包括人口结构、功能状态、健康风险,社会环境和资源(33]。大约四分之一的老年人口属于“multimorbidity-related过敏药物为主”。这个频率远低于在研究依赖于客观的测量过敏敏化作用在年轻人,大约三分之二的成年人与ever-asthma allergic-related表型(34]。这个概要文件与过敏multimorbid表型,在孩子明确指出,但仍缺乏研究。它的特点是高使用药物激素失调,支持荷尔蒙效应之间的关系和过敏性疾病(35]。最后概要文件与晚发性哮喘相关识别的女性比例高代谢multimorbidity-related药物。这个观察与最近的一项研究表明,在协议后哮喘发病年龄预测长期的心血管疾病的风险,尤其是妇女(36]。相关的两个配置文件的特点是multimedication更高层次的哮喘治疗,表明multimorbidity与疾病严重程度相关。
与文献一致表明多个并发症可能会妨碍哮喘控制(37),我们表明,两个集群的特点是multimedication后续哮喘不良事件的风险更高。哮喘恶化的风险最大,观察哮喘发作“multimorbidity-related过敏药物为主”形象;这一发现延伸到老年人之间的以前的观测显示儿童协会multimorbid表型过敏和哮喘严重程度(38]。不受控制的哮喘之间的关系和“主要代谢multimorbidity-related药物”形象,肥胖病人大多所属,支持增加文献肥胖对哮喘的因果作用[39]。这一发现也有助于增长文学代谢综合征和肺部疾病之间的联系,包括哮喘,尽管这种关联背后的机制仍有待阐明(39]。Multimorbidity可能会影响哮喘通过不同的机制,包括参与类似的病理生理途径,在疾病发展或调制哮喘表型,但这些机制都进行了广泛的描述(5,6]。在我们的研究中,multimorbidity之间的关联和随后的哮喘不良事件观察独立于疾病严重程度,表明非哮喘严重程度因素参与本协会。
我们的发现有相关的临床意义。首先,老年妇女中哮喘,我们发现了一个共同的子群的女性复杂multimorbidities(过敏或代谢),谁最有可能需要连续性的保健医生和定期磋商审查他们的慢性病及相关药物(25,40]。第二,我们表明,一半的患者属于主要药物代谢multimorbidity概要文件用于心理障碍。这部小说发现强调,这些multimorbid患者的哮喘管理应该考虑两个身心健康维度(25]。第三,我们的研究结果强调“当前放之四海而皆准的”治疗哮喘管理必须重新考虑对个性化医学整合multimorbidity维度(40]。从更广泛的角度来看,目前的管理方法考虑单一病种临床指南multimorbidity患者可能不适用,因为这些病人通常被排除在临床试验的指导方针的依赖(2]。更广泛的方法与准则,考虑集群的慢性疾病可能是一个一步(40]。这种方法尤其相关的人口老龄化。
总之,使用“pharmacome”作为一个综合疗法,我们表明,multimedication,经常遇到在老年人与哮喘、预测哮喘预后差。的因素,有助于哮喘的未满足的需求管理、multimorbidity尤其应该考虑。多方面的策略是哮喘患者所需multimorbidity成功恢复和维持控制的疾病,这将最终产生大量medicoeconomic影响。
补充材料
确认
作者要感谢玛丽•Fangon Maryvonne Niravong和李燕黄平君(INSERM、流行病学与人口健康研究中心(CESP),整个团队一代健康,瑟法国)的实现研究。感谢所有E3N参与者,本研究没有他们就不可能参与E3N的质量研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是由研究所的资助支持倒说是在桑特Publique (IReSP)和方向的联合支持兴业银行de la桑特(DGS),任务de la异国风味的异国风味的de la方向,des练习曲,统计学l”et des (Mire-DREES),法国国家'assurance病des travailleurs工资(CNAMTS)政权社会des独立(RSI)和法国国家图书馆solidarite倒l 'autonomie择机发射。此外,这项工作是由国家拨款支持anr - 10 -银- 0006从计划中的国家de la矫揉造作的des Investissements d的未来。这项研究使用的数据执行INSERM E3N队列和支持Mutuelle兴业银行de l 'Education国家(MGEN),古斯塔夫Roussy研究所(IGR),法国联赛对抗癌症(LNCC)和国家健康与医学研究院(INSERM)的建立和维护队列。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:美国Chanoine报告个人费用(董事会成员)从阿斯利康和非金融支持(旅游/住宿/会议费用)从勃林格殷格翰集团制药和默沙东公司Actelion股价在提交工作。即销报告差旅补助和演讲费诺和阿斯利康和收费培训课程从顶点,在提交工作。c .第一道收到葛兰素史克赠款和演讲费,阿斯利康,诺华和BIF,以及演讲者参加会议费用和费用从葛兰素史克、阿斯利康,诺华,BIF和梯瓦。j . Bousquet报告个人费用(科学顾问委员会)从Almirall,梅达,默克公司默沙东公司,诺华公司,赛诺菲-安万特,武田,Teva Uriach,以及个人费用(从Almirall演讲费),阿斯利康,基耶西,葛兰素史克,梅达,Menarini,默克公司默沙东公司,诺华公司,赛诺菲-安万特,武田,Teva, Uriach外提交的工作。p . Bedouch报告会议费用支出从Actelion股价制药、外提交的工作。r . Varraso报告倒说是en桑特研究所的资助Publique (IReSP),在进行这项研究的。诉Siroux报告个人费用(扬声器酬金)从Teva,阿斯利康和诺华公司在提交工作。
- 收到了2017年10月13日。
- 接受2018年3月1日。
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