摘要
嗜酸性炎症和气道重塑是哮喘的典型特征,但它们之间的关系尚不清楚。我们在一项以年轻人为基础的队列研究中评估了血液嗜酸性粒细胞与肺功能下降之间的关系。
我们使用线性混合模型分析了21岁、26岁、32岁和38岁时血液嗜酸性粒细胞与肺量之间的关系,校正了性别、吸烟、哮喘和18岁时肺量的关系。我们进一步分析了平均嗜酸性粒细胞计数与21岁至38岁肺活量变化之间的关系。
较高的嗜酸性粒细胞与较低的1秒用力呼气量(FEV)相关1)/强迫肺活量(FVC)比率和较低的FEV1%支气管扩张剂前和后肺功能测定的预测值(所有p值≤0.048)。虽然哮喘患者中嗜酸性粒细胞计数较高,但在无哮喘或喘息的患者中,嗜酸性粒细胞与肺活量测定的相关性相似。平均嗜酸性粒细胞计数>0.4×10的参与者9细胞·L−121 - 38岁之间的FEV下降更大1/FVC比率(差异1.8%,95% CI 0.7-2.9%;p = 0.001), FEV1值(差异3.4% pred, 95% CI 1.5-5.4% pred);P =0.001)。
血液嗜酸性粒细胞与气流阻塞和肺功能下降增强有关,与哮喘和吸烟无关。即使在没有症状的人群中,嗜酸性粒细胞增多也是气流阻塞的危险因素。
摘要
即使在没有哮喘或喘息的人群中,血液嗜酸性粒细胞也与肺功能下降有关http://ow.ly/AOEn30iXyIJ
介绍
嗜酸性气道炎症和气道重塑导致持续气流阻塞是哮喘的典型特征,但它们之间的联系尚不清楚[1].尽管组织嗜酸性粒细胞与气道壁的重塑有关,但这是否是一种因果关系尚未确定[2- - - - - -4].吸入糖皮质激素控制嗜酸性粒细胞性炎症可减少病情加重[5- - - - - -7],但尚未证实可防止固定气流阻塞的发展[1].
不确定的一个原因是,使用诱导痰测量嗜酸性气道炎症不适用于常规临床实践或大规模流行病学研究[7,8].外周血嗜酸性粒细胞计数已成为一种有前景且易于测量的嗜酸性气道炎症标志物[9- - - - - -12].高血嗜酸性粒细胞与哮喘控制不良和恶化风险相关[13- - - - - -15].此外,血液嗜酸性粒细胞计数预测慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者对吸入糖皮质激素的反应[16- - - - - -18,以及对抗白介素-5治疗哮喘的反应[19].血液嗜酸性粒细胞计数与1秒内较低的用力呼气量(FEV)有关1)的值[13,20.- - - - - -23,但并不是所有的研究都发现这一点[24].血液嗜酸性粒细胞不能预测FEV的增强下降1气喘成人[22,25,26,但FEV下降更大1在未接受吸入糖皮质激素治疗的血液嗜酸性粒细胞计数高的COPD患者中观察到[18].
我们在一个以人口为基础的年轻成年人出生队列中调查了血液嗜酸性粒细胞计数和肺功能之间的关系。我们假设嗜酸性炎症可能与哮喘患者的气流阻塞和肺功能下降有关。
方法
达尼丁多学科健康与发展研究是一项对1972/1973年在达尼丁唯一妇产医院出生的以人口为基础的个体的健康和行为的纵向调查(http://dunedinstudy.otago.ac.nz) [27,28].该队列是在大达尼丁地区的1037名儿童(符合出生条件的91%)3岁时进行评估时形成的。研究成员代表了新西兰南岛的所有社会经济地位,主要是新西兰/欧洲族裔。该研究有很高的随访率:95%的活体研究成员在38岁时参与了最近的评估。每次评估均获得书面知情同意。奥塔哥伦理委员会批准了这项研究。
儿童哮喘被定义为在9岁、11岁或13岁前一年父母报告的哮喘诊断,症状一致或服用了哮喘药物[28].成人哮喘被定义为在21岁、26岁、32岁或38岁时,在过去一年内症状或药物治疗一致的自我报告诊断。wheze包括前一年报告的所有wheze发作,仅不包括持续时间<1 h的一到两例发作[27].记录每个年龄的吸入皮质类固醇使用情况。当前吸烟定义为前一年每天吸烟≥1个月。累积烟草暴露以包年为单位进行量化(相当于20支烟·天)−1为期1年)[28].
在21岁、26岁、32岁和38岁时,在评估日结束时抽血。通过自动全血细胞计数获得嗜酸性粒细胞计数,并在21岁、26岁和32岁时报告至小数点后两位,但在38岁时报告至小数点后一位。嗜酸性粒细胞计数> 0.4×109细胞·L−1被认为是高的[15].
分别在18岁、21岁、26岁、32岁和38岁进行肺活量测定。在18、26、32和38岁时吸入沙丁胺醇后再次重复[28].每次评估时都测量身高。在21岁和32岁时对11种常见的空气过敏原进行皮肤点刺试验[29].如果参与者在任何一个年龄至少有一个阳性测试(与阴性对照组相比,直径≥2毫米),他们被认为有特应性敏化。
统计分析
我们比较了有和没有完全嗜酸性粒细胞数据的患者的性别、哮喘、特应性、吸烟和38岁时的肺功能。非参数(Spearman)相关性、类内相关性和持续性高(>0.4×109细胞·L−1)计数用于评估年龄间嗜酸性粒细胞计数的一致性。
嗜酸性粒细胞计数用自然对数转换成近似正态分布。为了允许对零值进行变换,变换前加0.1,几何平均值减去0.1。线性混合模型用于评估log-嗜酸性粒细胞计数的预测因子,该预测因子对年龄有固定效应,对参与者有随机效应,以适应重复测量。这些模型包括当前吸烟、儿童哮喘、成人哮喘、特应性过敏、吸入皮质类固醇使用和性别作为预测因素。
线性混合模型对年龄的固定效应和对参与者的随机效应也被用来评估log-嗜酸性粒细胞计数是否与气流阻塞有关。主要观察指标为支气管扩张剂前FEV1/强迫肺活量(FVC)比率从21岁到38岁。次要指标为FEV1%预测和FVC %预估和后支气管扩张剂肺活量测定[30.].分析调整了18岁、性别、儿童和成人哮喘、吸入皮质激素和吸烟包年的肺测量值。分析测试了嗜酸性粒细胞和哮喘诊断之间的相互作用。对有和没有成人哮喘的患者进行了额外的单独分析。身体质量指数(BMI)与低FEV有关1/该群组女性的肺活量比率[31,由于特应性致敏与较高的嗜酸性粒细胞计数相关,进一步的分析对这些因素进行了调整。此外,我们还测试了嗜酸性粒细胞和吸烟之间的相互作用。这些模型重复调整了儿童和成人的喘息而不是确诊的哮喘。肺活量测定数据近似正态分布,在分析前未进行转换。模型通过检验残差直方图和残差散点对拟合值。
进一步评估嗜酸性粒细胞计数是否与肺功能下降、FEV改变相关1/FVC和FEV1将21 - 38岁的% pred与这些年龄段的平均嗜酸性粒细胞计数绘制在一起。比较有无平均嗜酸性粒细胞计数>0.4×10组的肺功能变化9细胞·L−1使用t。
分析使用Stata 13 (StataCorp, College Station, TX, USA)。孕妇的肺活量测定和一个不可信的测量被排除在外。否则,分析使用所有可用的数据。双侧p值<0.05认为有统计学意义。
结果
参与者的特征显示在表1.那些至少错过一份血液样本的人患哮喘、特应性疾病和FEV的比例相似1/FVC,但更容易吸烟,FEV较低1值(在线补充表S1).各年龄段嗜酸性粒细胞计数的几何平均值见表2.
不同年龄间嗜酸性粒细胞计数不同(Wald p<0.001): 21岁时嗜酸性粒细胞计数高于年龄较大时(p均≤0.001),但在26岁、32岁和38岁之间差异无统计学意义(p均≥0.054)。21岁的人并没有更高的嗜酸性粒细胞,当这些嗜酸性粒细胞以白细胞总数的百分比来表达时。在691名在所有四项评估中均检测到嗜酸性粒细胞的参与者中,嗜酸性粒细胞计数的几何平均值(95% CI)为0.25 (0.23-0.27)×109细胞·L−1成人哮喘患者为0.17 (0.17 - 0.18)×109细胞·L−1(t-检验p<0.001)。每个年龄段的斯皮尔曼相关性表2.哮喘患者和非哮喘患者之间的相关性相似(在线补充表S2).在17年的随访中,个体嗜酸性粒细胞计数的类间相关系数为0.58 (p<0.001)。高嗜酸性粒细胞(> 0.4×109细胞·L−1),在269名成人哮喘参与者中的961项测量中有193项(20%),在701名非成人哮喘参与者中的2424项测量中有200项(8%)(χ 2 p<0.001)。在高嗜酸性粒细胞的患者中,52%的哮喘患者和42%的非哮喘患者在下一次测量时仍保持高计数。对于具有完整嗜酸性粒细胞数据的参与者,201名哮喘患者中有81名(40%),490名无哮喘患者中有96名(20%)至少有一个计数>0.4×109细胞·L−1(χ 2 p<0.001),但只有13(6%)哮喘患者和5(1%)非哮喘患者在每次评估中计数较高(χ 2 p<0.001)。35(17%)哮喘患者和30(6%)非哮喘患者嗜酸性粒细胞计数平均值>0.4×109细胞·L-1(χ 2 p<0.001)。
儿童和成人哮喘、特应性敏化、当前吸烟和吸入皮质类固醇使用与较高的嗜酸性粒细胞计数相关(表3).吸烟者的嗜酸性粒细胞在白细胞总数中的百分比并不高(在线补充表S3).
嗜酸性粒细胞计数与较低的支气管扩张剂前和后FEV相关1/FVC比率和FEV1值(表4).成人哮喘和任何肺活量测量的嗜酸性粒细胞计数之间没有相互作用(所有相互作用p≥0.359):单独分析时,嗜酸性粒细胞计数与低FEV相关1/FVC比率和FEV1值,尽管这些相关性在支气管扩张剂后FEV中没有统计学意义1.特应性敏化和BMI的调整与分析没有显著差异(未显示)。目前或累积吸烟与任何肺活量测量的嗜酸性粒细胞计数之间没有交互作用(所有交互作用p≥0.166)。
嗜酸性粒细胞计数与较低的支气管扩张剂前和后FEV相关1/FVC比率和FEV1在有和无喘息亚组中调整喘息和支气管扩张剂前值的分析值。Post-bronchodilator FEV1/FVC比率和FEV1尽管存在与低FEV相关的趋势(p=0.081),但这些值仅与哮喘患者的嗜酸性粒细胞显著相关1/无喘息者的肺活量比率(表5).
平均嗜酸性粒细胞计数和FEV变化散点图1/FVC比率和FEV1年龄在21到38岁之间的值显示在图1.有哮喘和无哮喘患者的拟合回归线系数相似(交互作用p值≥0.781)。较高的嗜酸性粒细胞与FEV的更大下降有关1/ FVC和FEV1在两组中,尽管与FEV有关1在哮喘患者中无统计学意义(p=0.052)。经吸烟包年调整后,各系数均有统计学意义(p-value≤0.033)。平均嗜酸性粒细胞计数>0.4×10的参与者9细胞·L−1FEV平均超额下降1.8%1/FVC (95% CI 0.7-2.9%, p=0.002)和FEV1与嗜酸性粒细胞计数较低的人群相比,21岁至38岁人群的pred为3.3% (95% CI 1.3-5.3% pred, p=0.001)。相比之下,那些吸烟≥10包年的人FEV平均下降2.4%1/FVC (95% CI 1.6-3.2%, p<0.001)和FEV13.5% pred (95% CI 2.0-4.9, p<0.001)。
讨论
在这个以人群为基础的青年队列中,血液嗜酸性粒细胞计数与低FEV相关1/FVC和较低的FEV1值。这些关联在支气管扩张剂前后的测量中都被发现,并且与儿童或成人哮喘诊断、累积吸烟暴露和成年初期测量的肺功能无关。此外,较高的嗜酸性粒细胞计数与较大的FEV下降有关1/FVC比率和FEV1值。FEV的下降1和FEV1在四项评估中,嗜酸性粒细胞计数高的人/FVC比率的下降幅度与同期吸烟=10包年的人的下降幅度相似。结果表明,血液嗜酸性粒细胞增多与气流阻塞有关,并提示它可能是肺功能下降的重要危险因素。
据我们所知,这是第一个在一般人群样本中探索血液嗜酸性粒细胞和肺功能之间纵向关联的研究。尽管哮喘患者的平均嗜酸性粒细胞计数较高,但血液嗜酸性粒细胞计数与肺功能恶化和FEV相似下降有关1和FEV1/FVC在有或无哮喘的参与者中,甚至在没有哮喘症状的参与者中。这表明嗜酸性炎症导致肺功能下降和气流阻塞,即使在没有诊断出气道疾病或相关症状的患者中也是如此。这与一些横断面研究的证据相一致,即高血嗜酸性粒细胞计数与低FEV相关1非哮喘患者的价值[20.,21,23],尽管在大型的国家健康和营养检查调查(NHANES) III研究中没有观察到这一点[24].以往关于嗜酸性粒细胞和肺功能的纵向研究结果并不一致[22,23,26,32].最大的研究发现,尽管血液嗜酸性粒细胞与低FEV有关1在成人哮喘患者的基线值中,它们不能预测12年内肺功能的下降[22),而事后一项吸入皮质类固醇试验的安慰剂组分析发现,血液嗜酸性粒细胞增多的COPD患者FEV下降更快1[18].研究人群特征的差异、界定高血嗜酸性粒细胞的界限和潜在的治疗反应可能解释了这些研究之间的一些不一致。
我们使用血液嗜酸性粒细胞作为气道嗜酸性炎症的标志。肺功能下降和气道嗜酸性粒细胞增多的直接指标的研究仅限于较小的哮喘队列,结果不一致。一项研究发现,血液和痰中嗜酸性粒细胞都不能预测FEV15年内难以治疗的哮喘发病率下降[25],而一项对固定气流梗阻的哮喘患者的研究发现,痰中嗜酸性粒细胞预测5年FEV1下降(33].另一项研究发现,经历过FEV快速下降的患者18年以上患者血液和痰中嗜酸性粒细胞增多[34].痰中嗜酸性粒细胞计数的变异,而不是持续高水平,被发现与FEV的更大下降有关16年以上的难治性哮喘患者[35].支气管活检研究发现,肺功能下降与炎症变化有关,包括CD4和cd8阳性细胞数量,但与嗜酸性粒细胞无关[34,36,37].这些不一致可能是由于研究的哮喘亚群的特征和潜在的治疗反应的差异,以及小样本量和直接测量气道炎症的困难。
由于这是一项观察性研究,我们不能证明嗜酸性炎症会导致气流阻塞,或者是否可以通过治疗加以预防。痰中嗜酸性粒细胞计数与哮喘加重有关,吸入糖皮质激素治疗可降低这一风险[5- - - - - -7,但发现在没有哮喘或喘息的参与者中,血液嗜酸性粒细胞与肺功能降低相关,这使得这种关联不太可能被高血嗜酸性粒细胞人群的复发性哮喘加重所解释。
我们的研究结果表明,长期的嗜酸性气道炎症可能加重肺功能下降,增加COPD的风险。这一点很重要,因为通过治疗可以预防。一个事后对欧洲阻塞性肺病吸入类固醇(ISOLDE)研究的分析发现,吸入氟替卡松似乎可以减少FEV的下降1慢性阻塞性肺病患者高血酸性粒细胞[18].我们需要来自前瞻性随机对照试验的信息,以确定吸入糖皮质激素治疗嗜酸性粒细胞性炎症是否会改善COPD或哮喘患者肺功能的长期预后[1,38].
目前已知的导致健康年轻人肺功能下降的因素很少:只有暴露在污染物(包括烟草烟雾)中才被发现在人群水平上持续导致气流阻塞。我们的研究结果表明,嗜酸性炎症可能是另一个因素,而且这种影响似乎与哮喘无关。这种炎症的驱动因素尚不清楚,但暴露在环境或职业过敏原中可能是造成这种炎症的原因。然而,特应性致敏并不是肺功能的独立预测因子,调整特应性致敏分析对结果没有实质区别。较高的BMI与较低的FEV有关1/该群组女性的FVC比率[31,但与嗜酸性粒细胞计数无关,调整BMI分析也没有改变男女的结果。
血液嗜酸性粒细胞与年龄之间存在中度相关性。这与以前的报告一致[10,22],并将观察时间延长至17年,并将观察范围扩大到有或无哮喘的年轻人。在我们预先设定的0.4×10切点周围有相当大的可变性9细胞·L−1.在其他研究中已经注意到围绕这个和其他切割点的可变性,这表明单一的测试不足以描述长期的嗜酸性粒细胞增多症[39].如预期的那样,特应性过敏和哮喘与较高的计数相关。与其他意见一致[32,我们发现吸烟者比不吸烟者有更高的绝对嗜酸性粒细胞计数,但这可以解释为更高的总白细胞计数。21岁的总白细胞和嗜酸性粒细胞计数高于年龄较大的年龄组,但嗜酸性粒细胞计数百分比相似。我们分析了推荐的绝对嗜酸性粒细胞计数[40,但是使用嗜酸性粒细胞百分比重复分析对结果没有实质性的区别。
这项研究有很多优势,包括在17年的四次随访中对嗜酸性粒细胞和肺活量的测量,随访率很高。我们调整了许多潜在的协变量或影响调节剂,包括儿童和成人哮喘、哮喘症状、吸烟暴露和18岁时的肺量测定。然而,也有一些限制。外周血嗜酸性粒细胞计数只是气道嗜酸性粒细胞增多的一种替代测量方法,尽管在这种大规模的流行病学研究中获得气道嗜酸性粒细胞的直接测量用目前的技术是不可行的。哮喘诊断是自我报告的,这可能会导致一些错误的分类。我们没有21岁时支气管扩张剂后肺功能的测量。遗漏一个或多个血液样本的参与者更有可能吸烟,FEV略低1值,但将分析限制在每个年龄都有嗜酸性粒细胞计数的人,对结果没有实质性的区别。嗜酸性粒细胞计数仅报告到小数点后一位(×109细胞·L−1),但将分析年龄限制在21-32岁对结果也没有什么影响。到目前为止,我们只跟踪队列到早期的中年人,我们不能推断老年人或临床诊断COPD的风险。
这对临床实践的影响还不清楚。我们需要知道血液嗜酸性粒细胞计数高的人群患慢性阻塞性肺病的长期风险,以及抗炎治疗是否会改变这一风险。血液嗜酸性粒细胞与无哮喘或哮喘患者的气流阻塞有关的发现提出了关于无症状嗜酸性粒细胞增多症的作用的问题:嗜酸性粒细胞是否能让我们识别无症状的慢性肺病高危个体并促进有针对性的预防策略?此外,我们需要更多地了解嗜酸性炎症的内在和环境驱动因素,以及这些因素是否能够在个体或群体水平上进行干预。
总而言之,我们发现在整个青年生活中,血液嗜酸性粒细胞计数是中等稳定的,高计数与气流阻塞有关。虽然在哮喘患者中嗜酸性粒细胞计数较高,但在无哮喘或哮喘症状的患者中,血液嗜酸性粒细胞计数与气流阻塞之间存在相关性。研究结果表明,即使在没有呼吸系统疾病的人群中,持续的血液嗜酸性粒细胞增多也是气流阻塞发展的独立危险因素。
补充材料
确认
我们非常感谢研究成员及其朋友和家人一直以来的支持。我们感谢获得测量结果的呼吸生理学家和采访者,以及Andrew Gray(新西兰达尼丁奥塔哥大学)提供的统计建议。我们还要感谢研究主任Richie Poulton(奥塔哥大学),研究创始人Phil A. Silva,以及Terrie Moffitt和Avshalom Caspi(杜克大学,Durham, NC, USA)的支持。西尔斯先生在麦克马斯特大学担任阿斯利康呼吸流行病学主席。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者贡献:R.J. Hancox根据mr . Sears和id . Pavord的输入发展了这个分析的假设。西尔斯和R.J.汉考克斯收集了这些数据。R.J.汉考克斯分析了数据并起草了手稿。所有作者都对手稿进行了严格的审查,并批准了其提交。
利益冲突:R.J. Hancox获得了Astra Zeneca的演讲和顾问委员会酬金,以及Menarini的演讲酬金,在提交的作品之外。
利益冲突:I.D. Pavord获得GSK的医疗写作支持;并获得阿斯利康、勃林格殷格翰、Aerocrine、Almirall、诺华和葛兰素史克的演讲嘉宾,以及出席Almirall、阿斯利康、勃林格殷格翰、Dey Pharma、GSK、MSD、先灵葆雅、诺华、Napp Pharmaceuticals和RespiVert顾问委员会的演讲嘉宾。并赞助阿斯利康(AstraZeneca)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、葛兰素史克(GSK)和纳普制药(Napp Pharmaceuticals)的国际科学会议。
利益冲突:西尔斯先生在提交的作品之外还获得了Astra Zeneca的演讲和顾问委员会酬金。
支助声明:达尼丁多学科健康和发展研究处由新西兰健康研究理事会资助。杜克大学(Durham, NC, USA)为38岁患者的呼吸数据收集提供了额外的资金。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2017年12月6日。
- 接受2018年3月11日。
- 版权©2018人队