抽象的
在这项回顾性研究中,在携带患者中不能证明Pirfenidone对肺功能下降的有益作用Tert / Terc.突变http:////wy/vypj30i5wsr.
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家族性肺纤维化(FPF)中最常见的突变涉及端粒酶复合物的基因,如叔,, TERC,RTEL1.,par要么DKC1[1].突变内部叔和, TERC在15-20%的FPF中发现,并与血液、肝脏和皮肤疾病有关。特发性肺纤维化(IPF)是最常见的多学科诊断叔和, TERC突变载体[1,2].携带患者的IPF治疗叔要么, TERC突变尚未定义。最近,Danazol是一种合成雄激素,被证明可以增加端粒长度,似乎稳定了强制生命的能力(FVC)和肺部一氧化碳的延伸能力(DLCO)在端粒酶复合突变载体中[3.].已显示皮脂酮减少FVC下降并改善IPF中的无进展生存率[4,5];然而,在端粒酶复合突变载体中尚未特别评估pirfenidone。这种多期面回顾性研究的目的是评估pirfenidone在患者携带者对患者的安全性和疗效叔/, TERC突变。
所有来自法国,雅典(希腊)和巴塞罗那(西班牙)的患者,患有肺纤维化和致病性突变叔和, TERC这些患者至少接受了一剂吡非尼酮。我们收集了临床状态数据、自我报告的依从性、不良事件和肺功能检测结果,包括最初诊断时、吡非尼酮启动时、每次随访至吡非尼酮停止或最后一次随访时。疾病进展被定义为急性加重[6或FVC的相对减少> 10%或相对减少DLCO> 15%与基线相比。为了评估Pirfenidone疗效,我们比较了FVC的速率和DLCO使用非线性混合效果模型进行治疗开始前后下降[7].随机截距和随机斜率随机系数模型被安装以评估主要参数的变化率(升升中的FVC,FVC为%预测和%DLCO在研究期间预测)。在这些模型中,在模型中引入了吡非苯酮处理和时间的相互作用,以评估治疗对变化率的影响。随机斜率基于肺功能测试评估的时间。研究进入的性别和年龄调整了效果估计。死亡和辍学被认为是缺失的数据。没有尝试赋予缺失数据。经验主义贝叶斯估计评估了主要参数的年化下降。R软件(3.0.2)(www.r-project.org)与“nlme”包一起使用。
我们确定了33名符合纳入标准的患者,其中包括前述12名患者[1].其中21人有间质性肺疾病(ILD)和/或肝硬化和/或血液病的家族病史。所有患者均有肺纤维化,其中IPF 31例(93.9%),类风湿性关节炎- ild 1例(3.0%),胸膜肺纤维弹性变性1例(3.0%)。血液异常13例(39.3%),肝脏异常10例(30.3%)。
所有患者3个月和6个月的随访数据(图1一个).24名患者是男性和平均值±SD.诊断年龄为59.8±6.0岁。31例患者携带叔突变,两名患者携带, TERC突变。在治疗开始时,平均值±SD.FVC为预测值的78.6±17.1%和平均值±SD.DLCO值为预测值的46.6±15.7%。中位生存时间为5.76岁(范围:0.25-8.42岁),中位的移植生存时间为3.0年(范围:0.25-7.00岁)。在随访期间平均值±SD.FVC下降314.5±107.6 mL /年。8名患者经历了急性加重,4名患者接受了肺移植,9名患者死亡,所有患者都死于呼吸衰竭,所有患者当时都被认为是进展。
诊断和治疗开始之间的中位时间为10.1个月(范围:0-66.5个月),治疗中位数为237天(范围:31-1461天)。3个月后,27例(81.8%)在33名患者中仍然接受过pirfenidone,其中26例全剂量(每日2403毫克)。在Pirfenidone启动后一年,26名患者中的15名(57.7%)已经停止治疗,其中七(26.9%)由于疾病进展,8(31%),因为耐受性不良或差图1一个).
28名患者(84.8%)经历了至少一次不良事件,包括胃食管反流(33.3%)、恶心(30.3%)、腹泻(30.3%)、体重减轻(24.2%)、厌食(24.2%)和光敏(12.1%)。7例患者出现不良事件导致终止治疗(胃肠道,n=2;转氨酶增加,n = 2;减肥,n = 1;toxidermia, n = 2)。我们在该队列中未观察到任何血液学并发症[8].
关于疗效,我们在分析中包含至少3个月的患者,即。27例(82%)患者。所有纳入疗效分析的患者在3个月和6个月时均有资料。在9个月和12个月时,2名和4名患者的数据缺失(即。共有六个患者12个月)。诊断和Pirefenidone启动之间的中位时间为9.1个月(范围:0.0-71.0个月)。可用于该组的疗效数据的中位数持续时间为10.0个月(范围:5.0-48.2个月)。
每年FVC的调整下降为161.8±31.2毫升(3.47±1.06%)之前,每年235.0±49.7毫升(预测值4.65±1.06%)(4.65±1.06%)(预测值)后(预测值)(图1 b).在开始治疗前后,年化FVC下降的最终值(p=0.15)或预测值的百分比(p=0.43)没有差异。调整后的衰落DLCO每年为每年7.52±1.65%,每年均为每年9.06±1.87%(P = 0.12)。在诊断时期的性别,吸烟状态,在诊断时期(数据未显示),在启动时没有趋势,在启动时没有趋势和进展(n = 19)之间的统计学差异(n = 14)和进化者(n = 19)。在非进口者中,直到Pirfenidone启动的中位数率为7.5个月(范围:0.0-55.0个月),而进步者则为10.0个月(范围:0.0-71.0个月)(P = 0.21)。
这是第一次评估肺功能下降的患者Tert / Terc.接受pirfenidone的突变。我们观察到既不是FVC下降也不是DLCOPirefenidone在肺纤维化患者中改善了衰落和a叔/, TERC突变。pirefenidone的安全性Tert / Terc.突变载体与零星IPF中观察到的突变载体相似[9].回顾性质和有限数量的患者包括这项研究的主要局限性妨碍了明确结论对这种人群中Pirfenidone的安全性和疗效进行了结论。我们可能会认为,更多的患者将使我们能够在进展者和非进戟者之间发起的Pirfenidone启动,使我们允许我们在铅期差异。该研究的另一个限制是自我报告的依从性。然而,不良事件与在前瞻性研究中观察到的那些和零星IPF的现实生活队列相似[10.].尽管有这些限制,但我们以前用于我们的类似方法是回顾性的作品,以证明pirfenidone疗效[9,11.].有趣的是,这种队列中Pirfenidone的FVC均值的平均速率比在近期临床试验中的治疗组中测量的患者中均衡的患者评估了pirfenidone的疗效[5]和最近由n测量的相似埃夫顿等.[12.]在一系列115例肺纤维化和端粒酶复合体突变患者中(平均值:300 mL /年)。这个系列证实了我们之前的报道叔和, TERC突变表现出无差的移植存活[1]并建议患者叔和, TERC突变与散发性IPF相比,FVC下降增加[10.].
总之,在本研究中不能证明Pirefenidone对肺功能下降的有益作用,突出了迫切需要验证携带患者Pirfenidone的疗效和安全性的前瞻性工作Tert / Terc.突变。
脚注
2018年3月15日在线发布;2018年4月3日再版,修订了作者的利益冲突披露。
作者捐款:A. JESTET,G. Thabut,B. Crestani和R. Borie构思和设计了这项研究;A. JESTET起草了稿件;A. Justet,G. Thabut,E. Manali,M.Malali,M.Molina Molina,C.Kannengiesser,J. Cadranel,V. Cottin,A.Gondouin,H.Nunes,E. Magois,C. Tromeur,G.Ventot,S.Papiris.,年代.Marchand-Adam.,一个.年代. Gamez, M. Reynaud-Gaubert, L. Wemeau and R. Borie collected the data; A. Justet, G. Thabut, B. Crestani and R. Borie analysed and interpreted the data; G. Thabut, E. Manali, M. Molina Molina, C. Kannengiesser, J. Cadranel, V. Cottin, A. Gondouin, H. Nunes, E. Magois, C. Tromeur, G. Prevot, S. Papiris, S. Marchand-Adam, A.S. Gamez, M. Reynaud-Gaubert, L. Wemeau, B. Crestani and R. Borie revised and approved the manuscript.
利益冲突:V. Cottin报告授予和个人费用,Boehringer Ingelheim,辉瑞和罗氏/长期,拜耳,Bieon,Idec,Gilead,MSD,Novartis和Sanofi的赠款以及GSK的个人费用在进行中研究。
利益冲突:A. Gondouin报告了勃林格(Boehringer)和罗氏(Roche)在提交工作之外的拨款和个人费用。
兴趣冲突:H. Nunes在提交的工作之外报告了两条正文,Roche,Boehringer Ingelheim和Sanofi的个人费用。
兴趣冲突:G.Vidot报告了在提交的工作之外的Actelion,Bayer,Boehringer Ingelheim和Roche的个人费用。
利益冲突:L. Wemeau在研究期间报告了Boehringer Ingelheim,Roche /二期,BMS和Jansen-Cilag的个人费用。
兴趣冲突:B. Crestani报告了Boehringer Ingelheim的赠款和个人费用,罗氏/二期,Sanofi,Apellis和Astrazeneca的个人费用,以及在研究中的Medimmune的赠款。
兴趣冲突:R. Borie报告了Boehringer Ingelheim,Roche和Savapharma的个人费用,外面在提交的工作之外。
支持声明:这项工作得到了Chancellerie desUniversités(腿Poix)的支持,并通过Roche获得了补助金。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 已收到2017年9月14日。
- 接受2018年1月4日。
- 版权所有©ers 2018