摘要
IPF患者肺动脉高压的无创检测需要前瞻性研究http://ow.ly/Yydw30hoGqk
肺动脉高压(Pulmonary hypertension, PH)定义为平均肺动脉压(PAP)大于或等于25 mmHg,是特发性肺纤维化(IPF)患者的常见并发症[1],特别是在疾病的晚期,或肺气肿相关时,如肺纤维化和肺气肿合并综合征[2]。诊断时,8%至15%的IPF患者可能已经有毛细血管前PH值[3.],这一比例在肺移植评估时上升至30%至50% [4- - - - - -7]。PH值的频率随着合并症如阻塞性睡眠呼吸暂停、血栓栓塞或心脏舒张功能障碍而进一步升高[8]。PH值的出现与呼吸短促的急剧恶化、更大的氧气需求、更严重的运动能力限制和更高的死亡率有关[4,8- - - - - -10]。IPF中的PH值(世界卫生组织肺动脉高压分类第3组[11])通常是轻度或中度的血流动力学严重程度,尽管2-10%的患者的平均PAP大于35-40 mmHg [3.- - - - - -5]。
考虑到IPF的持续性和进行性,尽管抗纤维化药物对病程有影响,PH值对发病率和生存率也有影响,但人们努力在IPF患者中尽早检测PH值,并在存在毛细血管前PH值时进行治疗,这并不令人惊讶。不幸的是,在间质性肺疾病的背景下,还没有有效的PH筛查工具。右心导管(RHC)是诊断确认PH的金标准,在一些研究中用于诊断IPF [3.],但它不适合作为常规筛查工具,因为它是侵入性的。如果考虑器官移植,如果怀疑肺动脉高压或慢性血栓栓塞性PH值,如果右心衰发作,超声心动图结果不确定,高度怀疑和潜在的治疗意义,目前建议在肺部疾病患者中使用RHC [12],以及在怀疑舒张期左心室功能不全的特定病例中[8],需要确定肺毛细血管楔压的评估。超声心动图是最广泛应用的非侵入性PH值评估方法;但在晚期呼吸系统疾病患者中准确率较低[7,13,14],多普勒三尖瓣收缩反流速度对右心室收缩压的估计可能过高或过低[13]。肺功能参数和新的超声心动图参数也被研究为IPF中PH值的无创预测指标;然而,它们的辨别力不足以单独使用[15,16]。合并多种右心功能障碍超声心动图征象可提高预测准确性。在其他潜在的工具中,胸部计算机断层扫描肺动脉直径与升主动脉直径比(PA/Ao)可能是有用的[14],并可预测随后的死亡率[17]。
由于单独研究的参数识别能力不足,一些研究小组提出了评分系统或参数组合来筛查IPF患者的PH值。Zismanet al。[6]已经创建了一个公式来估计平均PAP基于脉搏血氧测量(年代阿宝2)、预测的强迫肺活量百分比(FVC)和预测的扩散容量百分比(DLCO).方程mPAP=−11.9+0.272×年代阿宝2+ 0.0659×(100−年代阿宝2) + 3.06×(% / FVC %DLCO)预测IPF患者PH值的敏感性为71%,特异性为81% [6],在另一个队列中敏感性为95%,特异性为58% [16]。一个lkukhunet al。[14]发现超声心动图右心室功能较差、PA/Ao比值较高和ECG QRS轴向右偏移的组合独立预测毛细管前PH值,c指数为0.86(0.76-0.92)。然而,这些工具尚未在前瞻性队列中得到验证,可能不容易常规使用。
在本期的欧洲呼吸杂志Furukawaet al。[18]的研究人员重新审视了这一挑战,目的是为临床医生提供一个简单的评分系统来预测IPF中PAP升高。选择平均PAP≥21 mmHg的临界值,即在高于正常值但低于诊断PH标准的高压水平下,处于“临界PH”范围(平均PAP 21 - 24 mmHg)。基于对273例无治疗的IPF患者的回顾性单中心队列研究,他们在初始评估时接受了RHC,他们使用逻辑回归创建了一个预测RHC平均PAP升高的筛选工具。他们根据三个变量创建了一个简单的分数:DLCO<预测值的50%,PA/Ao比值≥0.9PaO2< 80毫米汞柱。PA/Ao比值≥0.9的评分者间变异良好,类内相关系数为0.706。3分(三项标准均存在)特异性为95.8%,阴性预测值为85.1%。
这种新型工具有助于更好地无创检测IPF中的PH值。不幸的是,该研究存在局限性,包括其回顾性设计,以及缺乏外部验证,尽管一些内部验证是使用自举方法进行评估的。对于临床医生来说,提议的评分是否真的比以前的评分更容易,这是有争议的[6,14]。更重要的是,该评分旨在预测平均PAP≥21 mmHg,而不是≥25 mmHg的阈值,后者根据国际指南定义PH值[12]。尽管该研究小组此前已证实,平均PAP≥21 mmHg可预测IPF患者的死亡率[3.],选择21毫米汞柱作为阈值是极具争议的,因为研究结果不太可能因此转化为管理决策。目前尚不清楚mPAP >21 mmHg的发现是否可以预测更严重的PH的未来发展,事实上,先发制人地使用PH疗法是否甚至可以预防这种情况。本队列中确诊PH的患者非常少,尤其是PH严重的患者,研究结果可能不适用于IPF较晚期和PH患病率较高的患者人群。由于手稿中没有提到进行RHC的指征,除了作为他们“初步评估”方案的一部分外,基于研究人群的研究结果的适用性可能有限。
虽然比分是相对的特异性好当所有三个参数,评分系统已非常低敏感性检测PH值,灵敏度从13.2%变化到32.1% 0到3分的,具有挑战性的有用的工具屏幕博士同样,阳性预测值不超过65.4%的得分3,表明在很大比例的情况下提升意味着RHC PAP不会确认。
然而,在IPF中检测PH值的主要限制是,到目前为止,在IPF中处理血管病变的方法具有欺骗性。事实上,已经进行了一些随机对照临床试验,分别针对IPF或IPF- ph患者的IPF进展或血流动力学或临床参数(表1).特别值得关注的是,与安慰剂相比,接受肺动脉高压批准药物的IPF-PH受试者没有发现血流动力学改善;这表明PH药物可能不能改善IPF的血管病变,这可以解释临床没有改善的原因。对于慢性肺部疾病导致PH的患者,指南建议对潜在肺部疾病进行最佳治疗,包括补充长期氧疗[12]。
尽管试验结果为阴性,但从显示部分IPF-PH患者血流动力学改善的登记中,人们看到了一线希望[19]以及服用西地那非后存活的可能性[20.],这表明我们可能还没有在正确的目标人群和正确的研究终点中使用正确的药物。重要的是,没有对伴有IPF或合并肺纤维化和肺气肿的严重PH患者亚组进行试验,其定义为平均PAP >为35 mmHg,或在存在低心排血量(心脏指数<2.5 L·min)的情况下≥25 mmHg−1,未被其他原因所解释)[12]。PH药物是否对IPF-PH患者亚组,特别是那些血管病变最严重且肺容量相对保存的患者有一定益处,仍有待探讨[21]。此外,迄今为止的试验已经测试了各种终点,可以想象,这些终点可能不合适。有趣的是,一些试验目前正在评估西地那非在IPF中作为现有抗纤维化药物之外的附加治疗的潜在用途,在可能PH(非侵入性评估)的患者中,使用吡非尼酮NCT02951429)或nintedanib (clinicaltrials.govNCT02802345).
综上所述,Furukawaet al。[18]为建立一个潜在的算法来检测并可能管理IPF中的PH值增加了一小步。评分为0的患者不太可能进行毛细血管前PH检查,因此无需进行RHC。在RHC中,得分为3的患者毛细血管前PH值被确诊的概率更高,但在缺乏治疗指征的情况下,特别是在没有被批准用于治疗肺动脉高压的药物被证明有效的情况下,这一结果的实际影响有限。的确,在mPAP >阈值21 mmHg时,PH值可能反映潜在的肺部疾病(包括共存肺气肿的影响),而不是独立的肺血管病变。仍需要前瞻性研究来确定IPF中检测PH的最佳方法,更重要的是,探索一组选定的IPF-PH患者是否可能受益于创新策略的PH管理。
脚注
利益冲突:V. Cottin曾收取演讲费,担任指导委员会成员、临床试验调查员,并在Actelion、拜耳、勃林格殷格翰、GSK、Intermune、MSD、诺华和罗氏的咨询委员会任职。L.C. Price接受了Actelion和GSK的教育资助。C. Valenzuela因在勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和罗氏(Roche)的顾问委员会任职和演讲而获得费用。
- 收到了2017年12月13日。
- 接受2017年12月14日。
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