摘要
RESPIRE试验为支气管扩张症提供了希望http://ow.ly/Vxqq30hSgjx
呼吸,可以定义为“在困难时期后恢复希望、勇气和力量”,适用于支气管扩张治疗。尽管其最近得到了复兴,包括发布了首个国际支气管扩张管理指南,但2017年欧洲呼吸学会指南中只有一项治疗建议得到了高质量证据的支持[188bet官网地址1].这及时地提醒人们,为患者提供基于证据的适当和有效的治疗方法,是一场真实而富有挑战性的战斗。在本期的欧洲呼吸杂志在美国,这场战斗的重大“打击”已经击中,似乎已经击中了预定的目标[2,3.].RESPIRE 1和2试验评估了每天两次32.5 mg环丙沙星干粉吸入(DPI)与安慰剂在两个独立的2×2手臂试验中。总的来说,这两项试验是有史以来在支气管扩张症方面进行的最大的临床试验项目。每项试验都在48周的时间内研究了14天和28天的药物断断续续。两项试验的不同之处在于:1)入选国家;2)数据的统计处理。RESPIRE 1主要在欧洲、北美、南美、澳大利亚和日本注册,而RESPIRE 2主要在亚洲和东欧注册。每组试验的纳入标准相同,要求感染最常见病原体之一的支气管扩张患者,且前一年有≥2次加重史。
RESPIRE 1评估了416例患者,发现在14天(而不是28天)开/关方案中,首次发作的时间有统计学意义上的延长,发作频率降低[2].然而,28天的通断臂确实表现出了改善的趋势。相比之下,RESPIRE 2纳入521例患者,但在两个终点均未显示出任何统计学上的显著改善,但数据似乎再次趋于受益[3.].这令人惊讶,主要有两个原因。首先,RESPIRE 2的招募主要集中在亚洲和东欧,这些地区被认为是疾病更严重的地区[4,5].其次,非常低的加重率(~ 0.6次·年)−1尽管有明确的尝试通过纳入前一年患有慢性细菌感染且≥2次急性加重的患者来丰富研究人群,但在RESPIRE 2中进行了记录。尽管如此,总体而言,该药物在测试人群中具有良好的耐受性,活性药物和安慰剂之间的不良事件频率差异极小,尽管由于安慰剂也是干粉,研究设计不允许对干粉在支气管扩张中的耐受性和副作用进行推断。耐药性是所有抗生素的一个问题,观察到环丙沙星的最低抑制浓度增加。
然而,在评估两项试验的结论时,真正的问题是“这种药物真的有效吗?”急性加重的频率是评估旨在减少急性加重的长期治疗的最有临床意义的终点[6].当对14天组和28天组的恶化结果频率进行荟萃分析时,这是一种合理的方法,因为研究表明它们之间的药物有效性差异很小,数据看起来很有希望,异质性适中(图1).
对于某些患者,特别是非常频繁或使人衰弱的加重,平均减少24%的加重可能具有临床意义。相反,对于经历非常罕见的病情加重的患者,例如一些特别参加RESPIRE 2的受试者,其获益可能没有临床意义。因此,对提出的问题的一个建议答案是肯定的,药物起作用,并且最有可能对选定的疾病控制不佳和非常频繁恶化的患者有益(如。> 3·事件-1).然而,试验之间不一致的结果使得效果的大小不确定。是什么导致了这种明显的不一致?为什么在不同的人群中会有如此不同的结果?有什么可以改进研究设计的方法吗?
对于支气管扩张症来说,重复试验的失败并不是一个新的挑战。一个独立的工作机构试验脂质体环丙沙星制剂在慢性糖尿病患者铜绿假单胞菌感染和每年≥2次加重仅部分报道,但与RESPIRE面临类似的挑战[7].已发表的摘要表明,环丙沙星脂质体在一项单一随机对照试验(ORBIT 4)中达到了其主要终点(到第一次恶化的时间)(HR 0.72, 95% CI 0.53-0.97;p = 0.03)。然而,重复ORBIT 3试验未能达到相同的主要终点(HR 0.99, 95%CI 0.71-1.38;p = 0.97)。对于更有临床意义的加重频率终点,ORBIT 4的相对危险度为0.63 (95% CI 0.48-0.82, p=0.0006), ORBIT 3的相对危险度为0.85 (95% CI 0.65-1.12, p=0.26)。合并结果显示,加重频率降低27%,RR 0.73 (95% CI 0.60-0.88, p=0.0011)。
RESPIRE试验也存在局限性,包括临床实践中的文化差异,这可能会影响患者的选择和随后的纳入,缺乏中心放射评估,疾病严重程度的特征不完整,RESPIRE 2中伴随慢性阻塞性肺疾病的发病率较高,安慰剂的规模较小与因为2:1的随机设计。2:1的随机化,虽然最大限度地增加了接触研究药物的患者数量,但确实使诸如RESPIRE这样的试验容易受到安慰剂组行为差异的影响,因为试验对象数量相对较少。由于临床支气管扩张的巨大异质性,从RESPIRE中吸取教训并在未来的试验中重新考虑传统的1:1试验方法可能是明智的。尽管如此,RESPIRE数据集在技术上适用于亚组分析,以识别应答者与无反应组,进一步限定药物在反应组中的反应程度。例如,某些患者特征可能预示对环丙沙星DPI有更好的反应,因此在选择合适的患者时是有用的。此外,RESPIRE 1和2的不同人群在环丙沙星DPI治疗中获益的趋势相似,但可能具有不同的工作机制,包括抗微生物、抗炎和/或免疫调节作用。
RESPIRE和其他支气管扩张临床治疗试验中出现的一个明显挑战是疾病的巨大种族、地理和内表型异质性[8- - - - - -11].这使得进行、分析和准确报告支气管扩张的试验具有挑战性。RESPIRE 2就是一个很好的例子。来自不同地理区域的患者表现不同,这对试验造成了毁灭性的后果。综上所述,RESPIRE试验虽然有希望,但提供了一个明确的警告,即我们需要更好的方法来对支气管扩张进行分层、分类和内显型。为了避免犯过去的错误,我们需要新的方法来确保我们在正确的时间确定正确的患者群体,并使用正确的治疗方法。12].这只有通过更明确的精准医学方法才能实现,而这反过来又依赖于对其病理和进展的更好的机制理解。例如,几个失败的支气管扩张临床试验,包括重组DNAase和吸入干粉甘露醇,这两种治疗囊性纤维化(CF)的有效疗法,都没有转化[13,14].这表明,虽然支气管扩张在解剖学上与CF相似,但病理生理差异存在,并可能扩展到不同的病因。然而,没有一种单一的治疗方法对所有患者都可能成功,作为治疗支气管扩张的方法。事实上,随着重叠综合征的出现,更有可能需要更广泛、更全面和补充的治疗方法[15- - - - - -18].
重要的是,虽然在支气管扩张症中已经建立了单一和相当一维的关系铜绿假单胞菌与加重和死亡率增加有关,更现实的观点是不同的因素在不同的患者中发挥不同程度的作用[7].这导致了结果和治疗反应的显著差异,甚至在按单一特征分类的组内,如存在铜绿假单胞菌[19].未来的支气管扩张临床试验必须更密切地考虑患者分层和选择,包括基于气道炎症和/或肺微生物组的特定成分的潜在划分[11,20.- - - - - -22].系统生物学和多组学方法,现在更广泛地使用,为支气管扩张提供了一个机会,一个将这些措施与现有的临床、免疫学、微生物学和放射学数据结合起来的机会,以实现更清晰的个体患者的内显型。这无疑将有助于未来临床试验的分层和对这种孤儿病的新疗法的实施。然而,最难解决的是观察到的地理和种族差异的范围,这是RESPIRE 2的一个明显特征。亚洲人、欧洲人、美洲人和土著居民都有不同程度、病因和严重程度的支气管扩张,鉴于RESPIRE 2的结果,这些特征不能再被忽视了[23- - - - - -26].迄今为止,大多数出版物都集中于来自西欧和美国的大型支气管扩张患者队列,显然,现在需要更多来自亚洲和东欧的数据,这是RESPIRE 2很好的教训。
美国食品和药物管理局抗菌药物咨询委员会的大多数成员最近投票反对将环丙沙星DPI用于两种治疗方案的非cf性支气管扩张的治疗,尽管他们对14天开/停治疗的建议似乎很接近,而且可能会出现两种情况[27].在撰写本文时,关于DPI环丙沙星是否将被美国或其他地方的监管机构批准的最终决定尚未宣布。
然而,支气管扩张界不应气馁;我们以前曾面临过类似的无数挑战,最近的试验清楚地表明,如果针对正确的患者群体,吸入抗生素是有益的。RESPIRE试验为支气管扩张提供了希望,但重要的是,它提醒我们,在完全实现为这种毁灭性疾病提供有效和安全的循证治疗的梦想之前,我们还有一段路要走。
披露的信息
补充材料
J.D.查尔默斯erj - 02444 - 2017 - _chalmers
脚注
这篇文章根据2018年2月发表的更正进行了修订欧洲呼吸杂志.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年11月25日。
- 接受2017年11月28日。
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